Regulación de la producción hepática de glucosa mediada por insulina

El hígado juega un rol central en el mantenimiento  de la homeostasis de la glucosa, ajustando la producción  de acuerdo al balance energético. El regulador principal de la producción hepática de glucosa (PHG) es la insulina. El hígado está expuesto a la sangre de la circulación porta que tiene concentraciones de insulina  aproximadamente tres veces mayores que  la sangre venosa. La PHG es controlada por las acciones directas de la insulina sobre los hepatocitos, cuando la insulina se une a su receptor suprime la PHG a través de la activación de la ruta de transducción de señal fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), la cual consiste en las siguientes proteínas: sustrato de receptor de insulina (IRS), PI3K, quinasa dependiente  de fosfoinositido 1 (PDK1) y Akt. Los ratones “knockout” de receptor de insulina en el hígado o con alteración de la ruta PI3K exhiben hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa con alteración de la supresión de la PHG dependiente  de insulina.  Sin embargo, la insulina controla la PHG no solamente por mecanismos directos vía receptores hepáticos de insulina, sino también por mecanismos indirectos mediados por la acción de la insulina sobre otros órganos. En una investigación de los cambios en la PHG después de la administración  intravenosa e intraportal de insulina, se demostró  que las diferencias  en el nivel de insulina en la sangre portal, es decir, la acción directa de la insulina sobre los hepatocitos, no necesariamente se correlacionan  con el efecto de la insulina sobre la supresión de la PHG.

La supresión indirecta  de la PHG por la insulina involucra la reducción  de la liberación por el tejido adiposo de glicerol y ácidos grasos libres, los cuales son sustratos y fuente de energía de la gluconeogénesis, y la disminución en la expresión de genes gluconeogénicos, incluyendo fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Sin embargo, la supresión de la expresión de enzimas gluconeogénicas en ratones con deficiencia de la señal insulina en el hígado no puede ser explicada  por el efecto de la insulina en el tejido adiposo. Por otra parte, la insulina reduce en las células α del páncreas la secreción  de glucagón, el cual induce la expresión de enzimas gluconeogénicas en el hígado. Un estudio que comparó los efectos de la hiperinsulinemia portal y periférica sobre la PHG bajo administración continua de glucagón, reveló que la PHG es suprimida por el efecto indirecto de la insulina, aún en presencia de glucagón. Estos hallazgos sugieren la posibilidad que  efectos de la insulina  distintos a los que lleva  a cabo en el tejido adiposo y las células α del páncreas, controlen la PHG. En efecto, un estudio reciente demostró  que la acción central de la insulina reduce  indirectamente la PHG en roedores.

La acción central de la insulina  juega roles importantes en la regulación del balance energético y el metabolismo de la glucosa. Los estudios en monos y ratas han revelado que la administración intracerebroventricular (icv) de insulina disminuye la ingesta de alimentos  y el peso corporal. Este efecto de la insulina es revertido por la administración icv de un inhibidor de la PI3K. Adicionalmente, ratones “knockout” en receptor de insulina en las neuronas cerebrales (ratones NIRKO) exhiben  aumentos significativos en la ingesta de alimentos, la masa de tejido adiposo y el peso corporal. Por otra parte, la administración de insulina directamente en el hipotálamo atenúa la PHG y disminuye los valores  de la glucosa sanguínea. La insulina actúa en el núcleo arcuato del hipotálamo que contiene neuronas AgRP (agouti-related peptide), las cuales secretan factores que promueven la ingesta de alimentos (NPY y AgRP), y neuronas POMC (proopiomelanocortina) que secretan factores que suprimen la ingesta de alimentos como la hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH). La administración icv de insulina  atenúa la expresión de NPY, mientras incrementa la expresión de POMC, el precursor de α-MSH. La insulina hiperpolariza e inactiva neuronas AgRP a través de la apertura de canales  de potasio sensibles a ATP (K_ATP) de una manera dependiente de PI3K. La administración icv de un inhibidor de la PI3K  atenúa los efectos mediados por la insulina sobre la glucemia y la PHG en ratas. Esto sugiere que la acción central de la insulina controla la PHG a través de un mecanismo dependiente de PI3K que afecta el metabolismo de glucosa en todo el organismo.

La acción de la insulina sobre las neuronas AgRP juega un rol importante en la supresión de la PHG mediada por la acción central de la insulina. La PHG está aumentada  en ratones KO de receptor de insulina en las neuronas AgRP y la restauración  del  receptor de insulina en esas neuronas recupera la PHG. Hasta el presente no se ha dilucidado completamente el rol de las neuronas POMC en la regulación de la PHG mediada por la acción central de la insulina.   Sin embargo, algunos estudios reportan que en condiciones de carencia de receptor de leptina, la acción de la insulina sobre las neuronas POMC  es importante para la supresión de la PHG. La hiperpolarización  de neuronas AgRP debida a la activación de canales K_ATP dependiente  de PI3K  es un mecanismo importante  de la supresión de la PHG mediada por la acción de la insulina en el hipotálamo.

La acción central de la insulina controla la PHG a través del nervio vago. Las fibras eferentes vagales comienzan en el núcleo motor dorsal  del vago (DMV) en la médula oblongata, descienden a lo largo  del esófago y se ramifican en el hígado justamente debajo del diafragma. Es bien conocido que el nervio vago  mantiene una constante actividad  similar  a marcapaso y un estudio electrofisiológico en ratas bajo anestesia con pentobarbital demostró que la actividad del nervio vago es aumentada por un incremento en la glucosa sanguínea  y disminuida por un incremento  en la concentración plasmática  de insulina. Sin embargo, la pregunta  de cómo la acción central de la insulina  controla la actividad del nervio vago  a través de las neuronas hipotalámicas  y suprime la PHG se mantiene sin respuesta. La PHG también es suprimida por la administración icv de α-MSH, agonista de receptores melanocortina, que causa hiperpolarización  de las neuronas del DMV. El diazoxide,  el cual activa canales K_ATP e induce hiperpolarización  de neuronas, también suprime la PHG cuando es administrado directamente en el DMV. Estos hallazgos sugieren que la supresión de la PHG podría ser inducida por la inactivación del nervio vago.

Las fibras eferentes del nervio vago hacen sinapsis con neuronas postganglionares  en los ganglios parasimpáticos de la región portal hepática y se distribuyen en el área periportal donde tiene lugar la gluconeogénesis  en los lóbulos hepáticos. Además de regular la PHG, el nervio vago está involucrado en el metabolismo hepático de la glucosa. En este contexto, la evidencia acumulada  incluye resistencia a la insulina  en ratas después de vagotomía, aumento de la actividad de la glucógeno sintetasa debido a estimulación vagal  en conejos e incremento  de la utilización de la glucosa en hígado de rata perfundido causada por estimulación vagal en presencia de insulina. No obstante, el mecanismo por el cual el nervio vago regula el metabolismo  de la glucosa en los hepatocitos es aún desconocido. Varios estudios reportan que la vagotomía induce resistencia a la insulina en ratas y que esta resistencia es atenuada por la administración intraportal de acetilcolina.  Sin embargo, aunque los hepatocitos expresan receptores muscarínicos M3, los ratones M3 KO o con sobre expresión  de M3 no tienen fenotipos  con alguna alteración metabólica clara, incluyendo  alteración  en la expresión  de las enzimas gluconeogénicas hepáticas. Esto demuestra  que el control de la PHG mediado por la acción central de la insulina no puede ser explicado por la acción directa de la acetilcolina liberada por el nervio vago en los hepatocitos.

Estudios recientes sugieren que la supresión de la PHG mediada por insulina administrada icv es causada por la atenuación  de la expresión  de las enzimas gluconeogénicas como la PEPCK y la G6Pasa. En este contexto, la proteína  transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) juega un rol  importante  como molécula efectora del control de la expresión de genes de las enzimas gluconeogénicas  mediada por la acción central de la insulina. La proteína STAT3 es un factor de transcripción  activado por ligando  y es bien  conocido que la familia de citoquinas  de la interleuquina 6 (IL-6) es su principal ligando. La sobre expresión de STAT3 en el hígado  reduce la expresión de genes PEPCK y G6Pasa y  disminuye los niveles sanguíneos de glucosa. El STAT3 activado se une directamente  a la región promotora para suprimir la expresión de los genes PEPCK y G6Pasa. Más aún, ratones con deficiencia  de STAT3 específicamente en el hígado desarrollan resistencia a la insulina debido al incremento en la expresión de enzimas gluconeogénicas y  de la PHG, lo cual sugiere un rol importante de la STAT3  en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. La STAT3 y la acción directa de la insulina sobre el hígado mediada por PI3K tienen un efecto aditivo en la supresión de la PHG.

La STAT3 es activada  en el hígado después de la administración icv de insulina  y diazoxide. Por otra parte, la activación de STAT3  en el hígado después de una prueba de tolerancia a la glucosa es atenuada  en ratones NIRKO. Estos hallazgos  demuestran que la acción central de la insulina  induce la activación de STAT3 en el hígado.  En este sentido, se ha propuesto  que la acción central de la insulina aumenta la secreción de IL-6 por las células de Kupffer, la cual actúa sobre los hepatocitos de una manera paracrina para activar a la STAT3. Los ratones con deficiencia de IL-6 desarrollan obesidad y resistencia a la insulina.

La importancia y los mecanismos de regulación de la gluconeogénesis hepática  mediados por la acción central de la insulina han sido dilucidados en estudios  en roedores. Sin embargo, se ha reportado en estudios con perros   que mientras la insulina icv activa a la STAT3 hepática y suprime los genes de enzimas gluconeogénicas, su PHG  no es reducida. Estos resultados indican que mientras el mecanismo mediado por la acción central  de la insulina  que controla la expresión  de las enzimas gluconeogénicas en el hígado es preservado a través de las especies, su importancia en el metabolismo  del organismo entero difiere grandemente entre las especies.

En humanos, es posible incrementar los valores de insulina en el líquido cerebroespinal  sin alterar sus valores en sangre periférica  a través de la administración intranasal de  40 UI  de insulina en individuos sanos. Este procedimiento  disminuye la PHG bajo condiciones de “clamp” pancreático, el cual mantiene un nivel plasmático estacionario  de insulina y glucagón por la administración de somatostatina. También, en condiciones de “clamp” pancreático humano, la PHG es suprimida por la administración oral de diazoxide (el cual pasa la barrera hematoencefálica e induce la supresión de la PHG en roedores).  Por otra parte, la administración intranasal de una dosis alta de insulina (160 UI) aumenta la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, los efectos sobre la PHG de la insulina intranasal y el diazoxide oral se observaron en individuos sanos y no necesariamente son reproducibles  en la diabetes mellitus tipo 2 acompañada por obesidad. En condiciones de obesidad y esteatosis  hepática, la activación de STAT3  es alterada  y esto podría contribuir  a disturbios de la supresión  de PHG mediada por la acción central de la insulina. En estas condiciones, en el hígado disminuye la acetilación de STAT3, necesaria para su activación, lo cual provoca alteraciones en su activación.

En conclusión, la insulina controla la PHG directa  e indirectamente a través  del receptor de insulina en los hepatocitos y la acción central de la hormona, respectivamente.  La insulina actúa en el núcleo arcuato del hipotálamo, activa canales K_ATP de una manera dependiente de PI3K e induce hiperpolarización  de las neuronas hipotalámicas. La acción central de la insulina activa la señal IL-6/STAT3 en el hígado  a través del nervio vago y las células de Kupffer.  La STAT3 activada suprime la expresión de  genes de enzimas gluconeogénicas y, por consiguiente, reduce la PHG. Nutrientes como glucosa, ácidos grasos y aminoácidos (prolina, leucina, histidina, etc) actúan en el hipotálamo conjuntamente  con la insulina, afectando la PHG. Por otra parte, el control de la PHG por la acción central de la insulina falla en la obesidad debido a disturbios  en la señal PI3K en el hipotálamo  o por inhibición de la señal STAT3 en el hígado. Aunque el mecanismo  de control de la expresión de genes de enzimas gluconeogénicas  por la acción central de la insulina  es conservado  a través de las especies, su importancia en el metabolismo  de la glucosa en humanos  no está completamente claro.

Fuente: Inoue H (2016). Central insulin-mediated regulation of hepatic glucose production.  Endocrine Journal 63: 1-7.