Receptores GR y MR en el corazón

Los corticoesteroides (glucocorticoides (GC) y mineralocorticoides) son hormonas esteroides sintetizadas en la corteza adrenal. Los mineralocorticoides  (principalmente aldosterona) regulan el balance de electrolitos y agua.  Los GC (predominantemente cortisol en los humanos) influyen  en muchos procesos fisiológicos, incluyendo desarrollo, inmunidad, inflamación y la respuesta al estrés.  Los corticoesteroides ejercen la mayoría de sus acciones a través de dos miembros de la familia de receptores nucleares: el receptor glucocorticoide (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR). GR y MR muestran un alto grado de homología, particularmente  en el dominio de unión al ADN (DBD); ellos pueden unirse a la misma secuencia de ADN, pero los factores  transcripcionales y fisiológicos de activación son muy distintos. Con respecto a la unión de ligando, el GR es selectivo  para los GC, mientras el MR es un receptor  de alta afinidad por la aldosterona y los GC fisiológicos. En las células epiteliales que responden a los mineralocorticoides, la activación del MR por la aldosterona  es posible gracias a su colocalización con una enzima, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD) tipo 2, la cual a través de la inactivación  de los GC fisiológicos permite el acceso preferencial de la aldosterona al MR.  La 11β-HSD2 está ausente en los cardiomiocitos, aunque puede estar presente  en niveles bajos en los vasos sanguíneos. Por lo tanto, los MR cardiacos potencialmente son ocupados y activados por mineralocorticoides  o GC.

Los estudios clínicos han demostrado que el antagonismo MR reduce la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección disminuida. Sin embargo, el antagonismo MR no tiene beneficios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca  y fracción de eyección ventricular izquierda conservada. Los mecanismos que subyacen  a los beneficios del antagonismo MR  han sido explorados en humanos y modelos animales  de insuficiencia cardiaca. Los estudios en ratones transgénicos MR “knockout” han ayudado a dilucidar  el rol normal y fisiopatológico del MR en el corazón. En ratones, la disrupción de MR específica en los cardiomiocitos tienen un mínimo efecto sobre la función y el tamaño basal del corazón, pero mejora la cicatrización  del infarto y previene la remodelación cardiaca adversa y la disfunción contráctil  en la insuficiencia cardiaca isquémica.  También protege contra la dilatación y disfunción  del ventrículo izquierdo  en la sobre carga de presión que sigue a la constricción aórtica.  Sin embargo, estos ratones desarrollan fibrosis e hipertrofia cardiaca, lo que demuestra que en este modelo la activación de los MR de los cardiomiocitos  no es un prerrequisito para la fibrosis e hipertrofia cardiaca. Otro estudio ha demostrado  que el MR de los cardiomiocitos es esencial para la fibrosis cardiaca que ocurre cuando los niveles de mineralocorticoides son inapropiadamente altos  para el estatus de sal. Esto,  se atribuye en gran parte  a la necesidad por MR en los cardiomiocitos  para  el reclutamiento sostenido de células inflamatorias. Por el contrario,  los ratones con alteración en el MR de macrófagos son protegidos  contra la fibrosis  cardiaca tanto en este modelo experimental como en la fibrosis cardiaca inducida por angiotensina II (AngII). Esto sugiere que la activación MR en macrófagos causa el daño cardiaco que produce la fibrosis. La activación MR en macrófagos induce un fenotipo proinflamatorio (M1) activado clásicamente, mientras  los macrófagos MR knockout resultan en un fenotipo antiinflamatorio (M2) activado alternativamente. Entonces, en modelos animales de enfermedad cardiaca, el MR es proinflamatorio. La sobre expresión transgénica  de MR en cardiomiocitos  altera  la señal eléctrica, una elevación  de aproximadamente cinco veces los niveles de MR en los cardiomiocitos murinos  prolonga  el intervalo QT del electrocardiograma, causando arritmias ventriculares y alta mortalidad, lo cual es prevenible con antagonismo MR. En humanos, los niveles elevados de MR en el corazón están asociados con arritmias cardiacas. En resumen, el antagonismo MR en  cardiomiocitos y macrófagos puede ser beneficioso en la insuficiencia cardiaca, mientras la activación MR por cortisol, aldosterona o ambos, contribuye a la progresión de la enfermedad y la mortalidad.

El dramático aumento en los niveles de GC en la gestación tardía de los mamíferos es esencial para la transición  a la vida postnatal. Los GC son administrados a embarazadas con riesgo de parto prematuro para ayudar en la maduración  de los tejidos fetales y mejorar  la supervivencia neonatal. Por el contrario, la exposición prenatal prolongada a elevados niveles de GC  retarda el crecimiento fetal e incrementa  el riesgo de enfermedad cardiovascular en la adultez. El efecto perjudicial  de la excesiva exposición  fetal a los GC puede reflejar  la capacidad  de los GC de promover un cambio de acreción a diferenciación tisular. Entonces, la excesiva –y la restringida-  exposición perinatal a los GC  tiene un impacto  perjudicial sobre la salud cardiaca, aunque en diferentes estados  de vida. La evidencia experimental sugiere que el tratamiento  con GC en  embarazadas con riesgo de parto prematuro promueve la maduración de los cardiomiocitos en el nacimiento  pero en muy pocas células.  En ratas neonatales, la dexametasona, un potente activador sintético de GR pero pobre activador de MR,  reduce la proliferación de los cardiomiocitos, lo que implica que la acción de los GC  a través de GR promueve la transición neonatal de crecimiento hiperplásico a crecimiento hipertrófico  de los cardiomiocitos.  Esto explica, al menos parcialmente, como el tratamiento neonatal con GC limita la reserva de cardiomiocitos y promueve el crecimiento hipertrófico del corazón  en la adultez. Los estudios en animales  sugieren que la activación neonatal de los MR promueve la proliferación de cardiomiocitos (crecimiento hiperplásico)  al tiempo que limita el incremento en el tamaño de los cardiomiocitos (crecimiento hipertrófico). Esto resulta en un mayor número de cardiomiocitos pero más pequeños en la adultez. La activación neonatal de GR  puede reducir el crecimiento  proliferativo de cardiomiocitos  y promover el crecimiento hipertrófico. Esto resulta en un menor número de cardiomiocitos pero de mayor tamaño en la adultez.   El balance entre GR y MR puede ser crítico  para determinar los efectos fisiológicos  de  los GC sobre el crecimiento cardiaco en la vida temprana  y la salud cardiaca adulta, especialmente si consideramos que los MR de los cardiomiocitos  son ocupados predominantemente  por los GC endógenos, los cuales circulan  en concentraciones 100 veces mayores  que la aldosterona.

In vitro, el tratamiento con GC en niveles fisiológicamente relevantes  de cardiomiocitos fetales  mejora la contractilidad (sin afectar la frecuencia de contracciones espontáneas), promueve el aparecimiento  de miofibrillas maduras e incrementa la capacidad mitocondrial. También induce la expresión  de ARNm regulados por GC in vivo. Esto incluye genes  que regulan el metabolismo energético y genes que codifican proteínas manejadoras de calcio como los canales de rianodina (RYR),  la Ca²⁺-ATPasa  del retículo sarcoplásmico (SERCA2A), el intercambiador  sodio-calcio y el canal de calcio dependiente de voltaje. El tratamiento de cardiomiocitos fetales con GC  también incrementa la expresión de reguladores de la oxidación de ácidos grasos   como el receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPARα)  y lipin-1, los cuales son críticos para la generación de energía en las mitocondrias y la función cardiaca en neonatos. Tanto in vitro como in vivo, los GC inducen el gen Ppargc1a que codifica al PGC1α, mediador de algunos de los efectos de los GC en la maduración de cardiomiocitos fetales. El PGC1α incrementa la actividad mitocondrial y la producción de ROS en cardiomiocitos derivados  de stem cell de embriones humanos. Estos hallazgos  sugieren que en los cardiomiocitos fetales, la inducción de PGC1α subyace a los efectos antiproliferativos del tratamiento con GC   a través del incremento de la capacidad mitocondrial y la producción de ROS.

Estudios recientes en ratones con una alteración del GR especifica de cardiomiocitos y ratones con alteración del GR especifica de células de musculo liso y cardiomiocitos, han demostrado las consecuencias patológicas  de la reducción de la señal GR en el corazón adulto. Ambos modelos muestran hipertrofia cardiaca  en la adultez y regulación hacia arriba de la cadena pesada β de la miosina, un marcador  de remodelación cardiaca patológica.  Los ratones con ablación de GR restringida a los cardiomiocitos  son normales en la vida temprana pero desarrollan disfunción sistólica de ventrículo izquierdo a los tres meses de edad y mueren tempranamente por insuficiencia cardiaca congestiva, en ausencia de fibrosis cardiaca.  La expresión cardiaca de varios genes claves, incluyendo Ryr2, disminuye antes del inicio de los síntomas, lo que sugiere un rol causal  en el fenotipo. Por otra parte, varios genes asociados con la inflamación  son regulados hacia arriba en el corazón antes  del aparecimiento de los síntomas, lo cual sugiere que el GR normalmente   suprime la inflamación en el corazón. Esto contrasta con los efectos proinflamatorios de la activación  de MR en los cardiomiocitos, al menos bajo condiciones fisiológicas. La evidencia genética  en humanos también apoya una asociación entre  GR y enfermedades cardiacas. Un haplotipo  del gen GR  relacionado con resistencia a los GC esta asociado  con disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca en adultos y con presión sanguínea sistólica aumentada  y crecimiento cardiaco en niños.

La sobre expresión transgénica de GR restringida a cardiomiocitos adultos  causa bradicardia y bloqueo atrioventricular en ratones. En contraste con la sobre expresión de MR, la sobre expresión de GR no está asociada con  arritmias o muerte temprana, ni resulta en hipertrofia cardiaca o fibrosis. Mientras la sobre expresión de MR afecta principalmente la corriente de Ca²⁺ la sobre expresión de GR afecta principalmente  corrientes de Na⁺ y K⁺.

El balance GR-MR normal puede ser crítico  en la acción de los corticoesteroides en el corazón. En el corazón humano, los MR  son ocupados normalmente por el cortisol más que por la aldosterona. Por lo tanto, en los cardiomiocitos, los receptores MR y GR son ocupados predominantemente por los GC. La consecuencia de la acción de los GC en los cardiomiocitos dependerá  de varios factores. El MR es un receptor de mayor afinidad por los GC que el GR y son ocupados completamente  aun con los niveles  bajos del nadir diurno de cortisol, aunque las condiciones redox  de las células  son claves para determinar si la ocupación de MR por GC provoca la activación del receptor. Por el contrario, el GR sólo es ocupado completamente por ligando en el pico diurno de GC, o en situación de estrés. Adicionalmente, la densidad relativa de GR y MR  puede ser importante para determinar la consecuencia de la acción de los GC en los cardiomiocitos. El antagonismo MR puede ser beneficioso en la insuficiencia cardiaca a través de una alteración  del balance entre la actividad MR y GR a favor del GR, aún en el nadir natural del cortisol. La alteración del balance entre GR y MR, particularmente durante el estrés o cuando los niveles de aldosterona son elevados, afecta la densidad y actividad de los canales RYR generando eventualmente arritmias. Entonces, es el balance entre GR y MR, más que los niveles absolutos de cada uno, el factor crítico para la consecuencia de la acción de los GC en los cardiomiocitos. Algunos de los efectos de la activación de GR o MR en los cardiomiocitos pueden ser distintos, pero otros efectos pueden depender  de la densidad y/o activación  del otro receptor.

La enzima 11β-HSD2 no es expresada postnatalmente en los cardiomiocitos, solamente la 11β-HSD1, la cual regenera cortisol activo  a partir de la cortisona intrínsecamente inerte.  Esto potencialmente aporta ligando a los receptores GR o MR.

En conclusión,  los receptores GR y MR tienen una alta homología  en estructura y función, pero en los cardiomiocitos, los roles de GR y MR pueden ser opuestos. Ambos receptores son predominantemente ocupados por GC en los cardiomiocitos y pueden ser importantes en la trayectoria de crecimiento y maduración del corazón. Ambos regulan canales iónicos aunque claramente en formas diferentes. Las señales de los receptores MR y GR  impactan la liberación de calcio  inducida por calcio, pero a través de mecanismos diferentes  y con consecuencias potencialmente diferentes. Ambos alteran los procesos de reparación y remodelación cardiaca. El balance GR-MR normal puede ser crítico para las acciones de los corticoesteroides en el corazón. La ocupación de los MR por los GC  depende del contexto celular. Los niveles de GC en la circulación dependen de la actividad del eje HHA y también de la tasa de aclaramiento. Sin embargo, los niveles intracelulares de GC en los cardiomiocitos pueden ser incrementados por la 11β-HSD1. La importancia de la amplificación de GC mediada por 11β-HSD1 depende de los niveles de su sustrato, generados por la actividad de la 11β-HSD2 renal, la cual es mayor cuando el eje HHA es activado.

Fuente: Richardson RV et al (2016). Cardiac GR and MR: from development to pathology. Trends in Endocrinology and Metabolism 27: 35-43.