Relevancia metabólica de los adipocitos dérmicos

La descripción del tejido adiposo blanco dérmico (dWAT)  ha cambiado  de una estructura homogénea con un tipo de célula uniforme a una estructura altamente heterogénea con propiedades mecánicas y eléctricas determinadas primariamente por su localización. El depósito  de dWAT en humanos  tiene una geometría  distinta a la de los otros  depósitos de grasa conocidos y presenta una correlación espacial  con la cicatrización hipertrófica. Los dWAT humanos se congregan alrededor  de las unidades pilosebáceas produciendo los “conos dérmicos”. Las unidades pilosebáceas contienen vainas pilosas, folículos pilosos, glándulas sebáceas y músculos pilorectores. Las características morfológicas de los conos dérmicos  dependen del área del cuerpo y la fase del ciclo del folículo piloso.   Cada cono dérmico tiene dos partes; una superior  colocada en la dermis y una parte inferior  (referida como una “bóveda grasa”) que atraviesa la dermis y penetra al tejido adiposo blanco subcutáneo (sWAT). Las unidades de dWAT constituyen estructuras verticales  que se conectan unas con otras  a través de la dermis interfolicular  y tienen un reservorio común de adipocitos en el sWAT. Esta geometría puede influir en las propiedades metabólicas y funcionales  del dWAT pues las unidades individuales pueden interactuar unas con otras, a través de señales paracrinas, produciendo grupos de células. Los adipocitos de estos depósitos de la dermis están involucrados en varios procesos fisiológicos y patológicos como el ciclo del folículo piloso, la curación de las heridas, la fibrosis cutánea, el envejecimiento de la piel, la regulación de la temperatura y la protección contra infecciones de la piel.

El análisis histológico de la piel humana  revela que los conos dérmicos  están presentes  solamente en aquellas áreas del cuerpo donde con mayor frecuencia se pueden producir cicatrices hipertróficas (mejilla, cuello, tórax, abdomen, espalda, glúteos, brazos, antebrazos, dorso de la mano, muslos, piernas, etc) y no se observan en áreas corporales menos proclives a la cicatrización (feto en primeras etapas de desarrollo, palma de la mano, frente, cuero cabelludo, etc). La existencia de estas correlaciones regionales entre  cicatrización y dWAT significa que la estructura y el contenido  del dWAT son diferentes  en las distintas áreas del cuerpo, lo cual a su vez se refleja en las rutas espacialmente variables involucradas en la curación de las heridas, el crecimiento del vello y la fibrosis subcutánea  en estas áreas.  

Si el dWAT está involucrado  en el proceso de curación de las heridas, se puede suponer  que los adipocitos dérmicos están de alguna manera conectados con la cicatrización. El aparecimiento de miofibroblastos  en el tejido dañado  está conectado con su diferenciación  del pool de fibroblastos existente o con la trans-diferenciación mesenquimal  de las células epiteliales. Esta diferenciación  es considerada un proceso irreversible. De acuerdo con este modelo, la única manera  de remover  los miofibroblastos  de baja motilidad del tejido para evitar la cicatrización  es su muerte por apoptosis. Por lo tanto, la apoptosis defectuosa  de los miofibroblastos parece ser la principal causa de la fibrosis y la cicatrización. Sin embargo, estudios recientes  sugieren que este modelo necesita ser revisado. Primero, los miofibroblastos no son células terminalmente diferenciadas y tienen un fenotipo con un alto grado de plasticidad (pueden re –o- desdiferenciarse en otros tipos de células). Segundo, si bien la regulación disfuncional  de la apoptosis de los miofibroblastos puede tener un rol importante, está lejos  de ser la única  razón para la cicatrización  de las heridas de la piel. Por ejemplo, en condiciones de excesiva cicatrización, como el desarrollo de queloides, los miofibroblastos desaparecen completamente después de la fase de granulación  y no están presentes en las cicatrices maduras.  Tercero, el tejido adiposo está directamente involucrado en la activación de fibroblastos en la herida. Cuarto, los miofibroblastos pueden emerger  a partir de progenitores intradérmicos derivados del tejido adiposo. Más aún, una nueva ruta, la transición adipocito-miofibroblasto (TAM), puede contribuir  significativamente a la fibrosis. Estos puntos colocan a los progenitores adipogénicos y a los adipocitos maduros con un importante rol en la curación y cicatrización de las heridas,  y sugieren un rol metabólico directo para estas células.

Como cualquier otro depósito de tejido adiposo, el dWAT contiene stem cells, preadipocitos y adipocitos maduros. La activación de precursores adipogénicos y de la adipogénesis permite a los adipocitos dérmicos poblar la piel herida conjuntamente con los fibroblastos. Los adipocitos inmaduros no sólo son necesario, sino también suficientes para el ciclo del folículo piloso. Las stem cells pueden diferenciarse en miofibroblastos  o en células similares a los fibroblastos usando factores de crecimiento presentes en el lecho de la herida. En este contexto, el factor de crecimiento transformante β (TGFβ)  puede estimular el fenotipo miofibroblástico, mientras el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) reduce esta conversión. Los miofibroblastos a su vez pueden rediferenciarse en células similares a fibroblastos, lo cual permite que estas células  desaparezcan  sin necesidad de apoptosis cuando finaliza el proceso de curación de la herida.

Un modelo bien caracterizado  de fibrosis dérmica involucra la administración  subcutánea de inyecciones diarias  de bleomicina por dos semanas. Esto provoca un incremento progresivo en el engrosamiento de la dermis y depósito de colágeno, lo cual termina en fibrosis dérmica asociada con una marcada atenuación  de la capa adiposa intradérmica. La pérdida de adipocitos intradérmicos  después del tratamiento con bleomicina no puede ser explicada solamente por apoptosis  intradérmica. Los autores proponen  que la fibrosis dérmica puede aparecer  a través de la transdiferenciación de los adipocitos dérmicos. Otro estudio reporta  que la molécula  similar a resistina α (RELMα/FIZZ1) puede causar  la supresión  de genes específicos de adipocitos, provocando la desdiferenciación al tiempo que induce la expresión de actina de músculo liso α (αSMA) y colágeno tipo I, lo cual refleja una transición a miofibroblastos. La transición adipocito-miofibroblasto puede ser de primaria importancia para la fibrogénesis cutánea. Esto tiene implicaciones adicionales en el contexto de la pérdida de tejido adiposo  que frecuentemente se correlaciona  con fibrosis en la lipodistrofia secundaria a paniculitis, enfermedades autoinmunes y caquexia por cáncer.

Hay factores adicionales que pueden ser críticos para el proceso local de fibrosis. Por ejemplo, el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF, también conocido como CCN2) puede inducir la diferenciación de células mesenquimales/estromales (MSC)  en fibroblastos en la médula ósea humana. Más aún, los niveles de expresión de CTFG se correlacionan  con la cantidad  de fibrosis peri-adipocito en WAT de individuos obesos.

Otro proceso fisiológicamente importante es la reestructuración de la almohadilla grasa de la glándula mamaria durante la lactancia, un proceso que se mantiene incompletamente entendido.  En la fase final del embarazo y en el postparto, muchos adipocitos desaparecen en los lóbulos que producen la leche y reaparecen durante  la involución de esas estructuras. Algunos estudios sugieren como posible mecanismo una transición de adipocitos a células epiteliales. Otra posibilidad es la apoptosis de los adipocitos. Una tercera posibilidad es la TAM. Tanto la transición adipo-epitelial  como la TAM tienen roles importantes en procesos que involucran al dWAT. Por ejemplo, los procesos de remodelación epitelial-mesenquimal están fuertemente involucrados  en el ciclo del folículo piloso, especialmente durante la fase de crecimiento activo en el extremo distal del folículo piloso. Esto se correlaciona con el desaparecimiento de adipocitos dérmicos durante la fase media y la masiva producción de estas células  durante la fase tardía  del ciclo, cuando el proceso de remodelación epitelial-mesenquimal es fuertemente suprimido. Por su parte, la TAM está involucrada en la formación de las llamadas “cintas de tejido conectivo”, las cuales son rastros fibrovasculares residuales  que representan la transición en la parte inferior del folículo piloso.

En el feto, el tejido adiposo se desarrolla progresivamente  de la semana 14 a la semana 24 de gestación, mientras los folículos pilosos aparecen  alrededor de la semana 10. Entonces, si la TAM está involucrada en la cicatrización  dérmica por curación de la herida, este proceso debe estar completamente ausente durante el primer trimestre de la gestación, lo que explicaría la carencia de formación de cicatriz durante el proceso de curación de la herida en ese tiempo.  Por otra parte, la mucosa oral, otra área que no forma cicatriz  en ningún estadio del desarrollo  o en el adulto no contiene ningún tejido adiposo intradérmico.  La mucosa oral contiene la lámina propia, una delgada capa de tejido conectivo situada debajo  del epitelio.  Por lo tanto, la falta de cicatrización   en la mucosa oral  también se correlaciona  con la ausencia   de adipocitos dérmicos en este tejido.   

El conocimiento actual sobre las propiedades metabólicas del dWAT deriva principalmente  de estudios en roedores, los cuales sugieren un importante rol del dWAT en la termorregulación que incluye la involución y expansión  de la capa de dWAT en respuesta a los cambios  en la temperatura ambiente. En comparación con el sWAT, el dWAT  puede responder a otros factores  y de diferentes maneras. Mientras el sWAT normalmente responde a la exposición al frío con la liberación de ácidos grasos  y la inducción de la “marronización”  del WAT, el dWAT reacciona  con una significativa expansión  de su grosor. Este efecto es reversible al menos en el rango  de temperaturas fisiológicas.  Más aún, este proceso alcanza  una respuesta máxima  y “saturación”, es decir, no progresa hacia una mayor expansión  con disminuciones mayores de la temperatura.  Otro efecto metabólico del dWAT está relacionado con el ácido hialurónico (AH), el cual es abundante en la dermis y proporciona una estructura de matriz extracelular que es diferente  a la del sWAT. Un posible rol del AH consiste en conferir al adipocito resistencia   al estímulo lipolítico. Estos ejemplos  sugieren que dWAT y sWAT no sólo tienen estructuras diferentes, sino también  reaccionan  diferentemente  a las manipulaciones extrínsecas.  

Con relación a los efectos hormonales en la piel, hay una marcada interacción de los adipocitos dérmicos con los andrógenos. Después de la gonadectomía, el dWAT incrementa su grosor en ratones machos y hembras, mientras que el tratamiento con dihidrotestosterona causa su reducción, lo cual podría estar relacionado con inhibición de la diferenciación  de adipocitos. La reducción de dWAT se correlaciona con inhibición del crecimiento del folículo piloso. Otra hormona relevante en este contexto es la hormona tiroidea, la cual induce la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP 1) en el WAT a través del receptor TR-β. La hormona tiroidea también es un regulador de la adipogénesis  y puede estar involucrada  en la proliferación  y diferenciación  de los preadipocitos. Surge, entonces, la pregunta  si algunos efectos conocidos de la hormona tiroidea sobre la piel, como el incremento del grosor dérmico,   están conectados con el dWAT. Por lo tanto, es posible que algunos efectos hormonales en la piel no sean mediados directamente por fibroblastos y keratinocitos, sino indirectamente  a través de la modulación de dWAT.

Recientes observaciones sugieren que los adipocitos dérmicos  están involucrados  en la protección  de la piel contra las infecciones. En ratones, la infección de la piel con Stafilococus aureus causa una significativa expansión del dWAT  e induce la producción de catelicidina (un péptido antimicrobiano) por los adipocitos dérmicos. Más aún, los ratones con alteraciones en la adipogénesis tienen una reacción inmune disminuida contra esta bacteria. Diversos estudios sugieren  que los péptidos antimicrobianos  están involucrados  en la patogénesis del acné. Dado que la catelicidina ejerce efectos proinflamatorios, la sobre expresión  de este péptido provoca inflamación local en la piel. Por el contrario, la pobre expresión  de catelicidina como resultado de una débil -o ausencia de– respuesta  del dWAT puede estar relacionada con la supresión de la respuesta inmune en la piel. Si los adipocitos dérmicos  de humanos producen péptidos antimicrobianos es algo que aún se mantiene en investigación.

En conclusión, el dWAT tiene importante participación  en procesos como respuesta inmune, curación y cicatrización de heridas, crecimiento del folículo piloso y termorregulación. Las contribuciones metabólicas del dWAT han sido atribuidas, al menos en parte, a sus propiedades de aislante térmico y a su respuesta a la exposición al frío. En este contexto, el dWAT emerge como un tejido involucrado en las reacciones hormonales en la piel y en el crecimiento del folículo piloso.

Fuente: Kruglikov IL y Scherer PE (2016). Dermal adipocytes: from irrelevance to metabolic targets? Trends in Endocrinology and  Metabolism 27: 1-10.