Ritmos circadianos
y metabolismo
De las cianobacterias a los humanos, la mayoría de
organismos tienen ritmos
fisiológicos con ciclos de
aproximadamente 24 horas. En los
mamíferos, virtualmente cada tejido o función fisiológica exhibe oscilaciones
diurnas. A nivel sistemático, estos patrones están temporalmente coordinados por redes neuronales y
químicas que a su vez son
mantenidas por diversos mecanismos en el
sistema nervioso central. Un aspecto central
de estos ritmos está es la
ritmicidad circadiana del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual
es entrenado por la luz. El otro ritmo dominante es el ciclo sueño/vigilia manejado por el sistema circadiano y la
homeostasis del sueño.
El NSQ es el marcapaso circadiano dominante. La luz
ambiental es detectada por células ganglionares especializadas que se proyectan
a las neuronas del NSQ a través del tracto retinohipotalámico, así como
también por rutas multisinápticas
indirectas. A su vez, la descarga del NSQ es mediada por variaciones
circadianas de sus neuronas o por la
liberación de péptidos, incluyendo a
arginina vasopresina (AVP), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido
liberador de gastrina (GRP), factor de crecimiento transformante-α (TGFα),
proquineticina 2 y citoquina similar a cardiotrofina. Estos factores solubles y
difusibles sincronizan y modulan la
actividad del sistema nervioso autónomo
y la liberación de hormonas del hipotálamo, lo cual a su vez ayuda a mantener las vigorosas oscilaciones de
proteínas circadianas en los tejidos periféricos.
La homeostasis sueño/vigilia ha sido más difícil de
estudiar. Sin embargo, el sueño es esencial para el mantenimiento de la salud
metabólica, pues facilita la remoción de productos de desecho y la restauración de metabolitos necesarios. Aunque el ciclo sueño/vigilia y las señales del
NSQ están estrechamente relacionados, el
sueño es altamente influenciado por un
homeostato del sueño similar a la oscilación de un reloj de arena. Por ejemplo,
un factor neural del sueño (“S”) aumenta durante la vigilia y disminuye durante
el sueño, regulando el tiempo, la cantidad y la intensidad del sueño. La
melatonina, una hormona derivada de la glándula pineal, juega un importante rol
en la sincronización del ciclo
sueño/vigilia y el reloj circadiano.
Las rutas por las cuales el sistema circadiano central y
el ciclo sueño/vigilia controlan la liberación de hormonas, las
oscilaciones de los relojes periféricos
y el metabolismo en otros tejidos aún
son activamente investigadas. Las señales neuronales y neurohumorales del NSQ
y las regiones del cerebro involucradas en la regulación del sueño
pueden afectar la actividad del hipotálamo e influir en la liberación
pulsátil de varias hormonas, las cuales
a su vez afectan la liberación
intermitente de hormonas hipofisarias.
Varias hormonas liberadas por la hipófisis son circadianas, con niveles
circulantes que oscilan durante el día. Por ejemplo, los niveles
plasmáticos de hormona estimulante de la
tiroides (TSH), prolactina y hormona del crecimiento son altos durante la noche
y normalmente tienen una oscilación de aproximadamente 24 horas. En sujetos no
diabéticos, la respuesta a una carga de
glucosa es muy diferente según el momento del día, independientemente de
la ruta de administración, resulta en niveles plasmáticos de glucosa más altos
en la noche que durante el día.
Los niveles postprandiales de insulina también oscilan durante un
período de 24 horas, incrementándose hacia la noche y disminuyendo en la
mañana. Más aún, la sensibilidad a la insulina
es circadiana, aunque no mediada por el hipotálamo.
El conocimiento de la influencia del reloj circadiano sobre
el metabolismo ha tenido un avance
significativo con el descubrimiento de
las proteínas reloj, las cuales actúan como relojes biológicos. Estas
proteínas, que son expresadas en casi todas las células eucariotas así como en
algunos organismos procariotes, permiten que cada célula individual tenga un
mecanismo autónomo y auto sostenido para funcionar en un ciclo de 24 horas.
Estos osciladores circadianos se caracterizan por: (i) períodos sostenidos y
persistentess bajo condiciones estables,
(ii) capacidad para entrenar estímulos externos, (iii) no ser afectados por grandes
variaciones de temperatura. Las oscilaciones circadianas son manejadas por circuitos de retroalimentación negativa
de activadores como CLOCK, BMAL1 (brain
and muscle ARNT-like 1) y receptor orfan relacionado con el receptor de ácido
retinoico (ROR), así como también por inhibidores como criptocromo (CRY), período (PER) y REV-ERB
(receptor nuclear1D1/2, NR1D1/2) que actúan como reguladores master. En
conjunto, estas proteínas producen una célula autónoma, con ritmo
transcripcional auto-sostenido de sus
propios niveles de proteínas y control de la expresión circadiana de muchos genes. Ellas son capaces de sincronizar temporalmente eventos externos
relevantes como la luz, la temperatura y la alimentación.
El metabolismo es
altamente circadiano, coordinado no sólo por
los ritmos circadianos autónomos de la célula sino también por ciclos
alimentación/ayuno, los cuales manejan conjuntamente los programas genómicos.
Los reguladores de la homeostasis de nutrientes como la proteína quinasa
activada por AMP (AMPK), la proteína ligadora del elemento de respuesta a AMPc
(CREB) y el homólogo 1 de v-AKT/oncogene viral
de timoma murino (AKT/PKB) son manejados por los ritmos diarios de alimentación/ayuno y están acoplados con proteínas circadianas. Por
ejemplo, la AMPK, sensible al ayuno, puede fosforilar al CRY y prepararlo para
su degradación, un mecanismo por el cual el ayuno influye sobre el reloj
circadiano. Por otra parte, la alimentación tiene un gran impacto en la
expresión rítmica de genes en el hígado. Por ejemplo, la activación del CREB
inducida por AMPc regula hacia
arriba la transcripción de Per,
conectando la oscilación circadiana transcripcional con receptores acoplados a
proteína G (GPCR) que usan AMPc como segundo mensajero. Más aún, la
termogénesis postprandial puede ser activada
por factores de shock térmico, los cuales modulan la transcripción de componentes reloj. Entonces, los ritmos la
alimentación y el ayuno tienen un
profundo impacto sobre la expresión rítmica
de genes hepáticos.
El rol del ritmo de alimentación diurno en el
metabolismo ha sido demostrado a través de la disrupción de la actividad circadiana normal por
alteración de factores externos como la luz y el tiempo de alimentación. Por ejemplo, cuando experimentalmente
las ratas nocturnas son sometidas regularmente a actividad durante el día desarrollan obesidad y otros disturbios metabólicos. Por otra
parte, la exposición a la luz en la fase
de oscuridad del ciclo luz/oscuridad incrementa el tiempo de consumo de alimentos en ratones salvajes.
Adicionalmente, la alteración del tiempo de alimentación, a través de limitar
el acceso a la comida a períodos cortos de tiempo, puede separar los efectos de
la luz en el NSQ de los ritmos alimentación/ayuno en los tejidos periféricos. Restringir la alimentación al tiempo diurno en animales nocturnos como
los ratones provoca ganancia de peso.
Estos hallazgos demuestran que, aún sin
manipulaciones genéticas de los ratones, se puede inducir obesidad y otros
disturbios metabólicos cuando el reloj circadiano y el ritmo alimentación/ayuno
están desincronizados. Hay evidencia que este fenómeno también existe en
humanos.
La asincronía circadiana y metabólica también ha sido estudiada a nivel poblacional
en trabajadores con cambios de horario. Las personas que trabajan fuera del
tiempo diurno típico están particularmente predispuestas a la obesidad y el síndrome metabólico. Posiblemente esto se debe a un desacoplamiento de los sistemas reloj y el eje
hipotálamo-hipófisis-adrenal. (HHA). Otros factores que afectan la oscilación cíclica normal de este eje HHA (estrés crónico o tratamiento
con dosis altas de glucocorticoides)
también pueden provocar síndrome metabólico, aunque no está claro si están
específicamente relacionados con la asincronía circadiana. Los estudios de laboratorio en humanos han
demostrado que la asincronía entre el tiempo alimentación/ayuno y el reloj
circadiano puede provocar obesidad y otros trastornos metabólicos. El trabajo
nocturno induce una reducción de
aproximadamente 12-16% en el gasto
energético diario. Los niveles de leptina y péptido YY, señales de saciedad,
también disminuyen. Los individuos sometidos a este régimen durante 10 días
presentaron glucosa postprandial elevada, insulina elevada e incremento de la
presión arterial.
Algunos estudios en humanos sugieren que restaurar el
ciclo alimentación/ayuno con el ritmo luz/oscuridad puede provocar una pérdida
de peso beneficiosa. Por ejemplo, en una cohorte de pacientes sometidos
a tratamiento de pérdida de peso,
las personas que consumían sus calorías
más tempranamente en el día perdieron más peso que los que comían más tarde. Otro estudio con mujeres obesas
que consumían una dieta isocalórica durante el desayuno o la cena,
demostró que las mujeres que consumían
un desayuno de alto contenido calórico tenían mejor nivel de glucosa en ayunas,
sensibilidad a la insulina y perfil lipídico que las mujeres que consumían la
cena rica en calorías. Múltiples
estudios demuestran que la alimentación restringida en tiempo (ART), donde la ingesta
de alimentos es restringida a la fase de tiempo activo, tiene
significativos beneficios metabólicos. La ART previene la obesidad y mejora la
homeostasis de la glucosa y los lípidos y tiene efectos beneficiosos sobre
órganos metabólicos como hígado, corazón y tejido adiposo marrón. Estos
efectos son acompañados con una oscilación sincrónica y más robusta entre los efectores circadianos y los
reguladores metabólicos que son
entrenados por el ciclo alimentación/ayuno.
El impacto de la ART
sobre la obesidad tiene implicaciones importantes en la relación del metabolismo con los ritmos circadianos.
El tiempo de la ingesta de alimentos tiene tanto impacto sobre la homeostasis
energética como el contenido nutricional de la dieta y las señales
intestinales. Los recientes avances del
efecto de la cirugía bariátrica sobre
hormonas intestinales como las incretinas o el impacto de la
obesidad sobre la composición y
función de la microbiota intestinal
han incrementado el interés en el rol de
las señales intestinales en el
metabolismo. Los péptidos orexigénicos o anorexigénicos del intestino tienen la capacidad para afectar la utilización de energía en otros órganos.
El NSQ puede
influir en la conducta de alimentación a
través de conexiones directas con los núcleos hipotalámicos que controlan el apetito. Sin embargo, si la
luz entrena al ciclo circadiano de las neuronas del NSQ, ¿cuál es el agente que
conduce los ciclos de alimentación en el
intestino? El intestino es el mediador entre la comida ingerida y todos los
demás órganos y tiene un elaborado mecanismo que transmite información
crucial acerca del tamaño y la
composición de la comida a través de
señales endocrinas, inflamatorias y neuronales. Es un órgano altamente
circadiano. Un agente que potencialmente pueda entrenar los ciclos de
alimentación en el intestino tiene que
ser una sustancia que oscile con la alimentación en la luz
intestinal o en el tejido intestinal, y que tenga un impacto sobre el metabolismo del huésped. Los
potenciales agentes identificados que
reúnen ese perfil incluyen nutrientes luminales, incretinas, ácidos biliares
y microbiota intestinal.
Los nutrientes luminales como ácidos grasos y almidones
pueden activar una compleja cascada de señalización en el eje intestino-cerebro que proporciona
retroalimentación a los centros de saciedad en el cerebro suprimiendo la alimentación
y el apetito y alterando la producción endógena de nutrientes específicos en otros órganos.
Esta señal puede ser conducida por los nutrientes solos o conjuntamente con la liberación de péptidos
por las células enteroendocrinas. Estas células contienen múltiples receptores
dependientes de nutrientes, muchos de
los cuales son GPCR que pueden disparar fluctuaciones en el calcio intracelular y por
consiguiente la secreción de péptidos como gastrina, péptido YY, incretinas, colecistoquinina, serotonina, neurotensina o
secretina. Estos péptidos pueden activar neuronas entéricas aferentes o
trabajar de manera endocrina. Estudios
recientes demuestran que las sustancias ingeridas oralmente pueden afectar la
función del reloj circadiano y la homeostasis de energía. Estos estudios no
sólo sugieren que la expresión de genes circadianos y el metabolismo del
huésped pueden ser afectados por los suplementos ingeridos, sino también que
otros compuestos de la dieta pueden
potencialmente influir en la ritmicidad del reloj circadiano.
Las incretinas como el GLP-1 pueden también servir como
el agente que entrena la conducta de alimentación. El GLP-1 es una hormona
intestinal que incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa y es
liberado durante la alimentación, específicamente cuando el alimento entra al
intestino delgado. En ratones, la liberación de GLP-1 es circadiana, con
mayores cantidades en la noche, y altamente entrenada por la conducta de
alimentación. El GLP-1 afecta la
saciedad en el sistema nervioso central y puede influir en la homeostasis
metabólica afectando la expresión hepática de genes. La activación del receptor
de GLP-1 en hepatocitos incrementa la producción de AMPc y la expresión de PPARα y acetil CoA oxidasa, involucrados en la
oxidación de ácidos grasos.
Los ácidos biliares son secretados en la luz intestinal
para facilitar la digestión de los lípidos. Ellos son ligandos endógenos del receptor farnesoide X (FXR) cuya
activación es la principal etapa
reguladora en el control del metabolismo del colesterol y los ácidos
biliares. Los niveles circulantes de ácidos biliares y la ruta FXR exhiben
conducta circadiana y son inducidos por la alimentación. El TGR5, otro receptor
de ácidos biliares, también juega un importante rol regulador en el metabolismo del huésped. La activación
del TGR5 puede provocar pérdida de peso. Esto es mediado por un incremento en
la actividad del receptor de hormona tiroidea en el tejido adiposo marrón, lo
cual incrementa el gasto energético.
La microbiota intestinal
es esencial para la normal expresión de genes en el intestino. En
ratones, la composición de la microbiota intestinal fluctúa cíclicamente.
Además de la dieta, la estructura dinámica de la microbiota intestinal responde
a muchos controles separados en el huésped incluyendo género, tiempo de
alimentación, disrupción conductual del reloj circadiano y mutaciones de genes reloj. Una microbiota
intestinal disfuncional puede afectar
adversamente al metabolismo del huésped
a través de la activación de
rutas inflamatorias, influyendo en la activación de GLP-1 o cambiando el perfil
de los ácidos biliares luminales.
En conclusión, el metabolismo es un proceso altamente
dinámico, controlado por tres redes sistémicas oscilantes: oscilaciones
neuronales centrales circadianas entrenadas por la luz, la homeostasis
sueño/vigilia y el ritmo alimentación/ayuno. Estas redes afectan procesos
celulares a través de proteínas circadianas, las cuales están debidamente
coordinadas con reguladores metabólicos
celulares. Estas redes oscilantes
conjuntamente con hormonas e impulsos neuronales sincronizan órganos
distantes y procesos celulares discordantes.
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