Testosterona y masa muscular

La administración de testosterona induce la activación  de células miogénicas, provocando un incremento en el número  mionuclear  e hipertrofia muscular, sin cambios en la proporción de tipos de fibras. Múltiples estudios  en humanos y animales han encontrado que el incremento  en masa muscular inducido por la testosterona es al menos parcialmente  debido a hipertrofia de fibras musculares, demostrada por un incremento dosis-dependiente  en el número mionuclear y el área de corte transversal  de fibras tipo I y tipo II. Las proporciones relativas  de fibras tipo I, tipo II y mixtas, así como el número total  de fibras musculares permanecen sin cambios. La administración de testosterona también incrementa el número de células satélites  en modelos animales y hombres jóvenes y viejos. Las células satélites son el precursor quiescente  de los mioblastos, las células miogénicas que al proliferar  producen crecimiento  muscular y regeneración. La actividad  de las células satélites  puede ser medida por dos marcadores: antígeno nuclear  de  célula proliferante, un marcador inmunohistoquímico  de entrada en el ciclo celular, y miogenina, un factor  miogénico de regulación de la diferenciación terminal  de mioblastos en miotubos y miofibras.  El hallazgo de células satélites positivas con ambos marcadores  más el incremento en la expresión de “notch”, una molécula de señalización clave en la proliferación de células satélites, dan peso  a la hipótesis  que la testosterona  ejerce sus efectos anabólicos promoviendo la replicación y activación  de células satélites, lo cual resulta en un incremento en el número  y la actividad de estas células. Los cambios ultraestructurales en las células satélites  incluyen incrementos en  el área celular  y el  área mitocondrial, disminución de la relación núcleo-citoplasma y cambios estructurales como una mayor  cantidad de retículo endoplásmico y más vesículas pinocíticas. Es posible que la testosterona (y por tanto, la deprivación de andrógenos) también pueda  afectar  otros tipos de células  en el músculo esquelético, como fibroblastos, vasos sanguíneos y neuronas motoras. Los fibroblastos  han sido implicados  en la regulación de la activación de las células satélites y la regeneración muscular.

El término sarcopenia generalmente  describe la pérdida de masa muscular, fuerza muscular y la alteración funcional que ocurre con el envejecimiento. Sin embargo, la relación entre masa muscular y fuerza muscular  no es muy clara, algunos estudios demuestran que la disminución  de masa muscular explica  menos del 10% de la reducción en la fuerza muscular  en adultos mayores. Por otra parte, los músculos son regulados por neuronas motoras y es difícil  separar la patología muscular primaria de la patología del sistema nervioso central o periférico, principales contribuyentes de la pérdida de fuerza muscular.  Por lo tanto, la pérdida de masa muscular  y de fuerza muscular deben ser definidas separadamente,  con la sarcopenia referida a la específicamente a la pérdida de masa muscular, y el término “dinapenia” referido a la pérdida de fuerza muscular. Esto tiene implicaciones funcionales, la dinapenia está asociada con  la alteración de la función física más fuertemente que la sarcopenia. Adicionalmente, la obesidad a menudo está asociada con ambas condiciones y esta asociación puede ser descrita como obesidad sarcopénica (obesidad y pérdida de masa muscular)  u obesidad dinapénica (obesidad y pérdida  de fuerza muscular),  la cual tiene mayor impacto negativo sobre el estatus funcional.

La masa muscular  es el resultado de un balance dinámico  entre rutas de señalización  que regulan la síntesis  y la degradación de proteínas. Por lo tanto, es lógico pensar que la pérdida de masa muscular pueda resultar de la disminución de la síntesis de proteínas, del incremento de la degradación de proteínas o de una combinación de ambos.   Estas rutas de señalización son complejas y pobremente  entendidas, pero al parecer la testosterona es un modulador clave  de la comunicación entre ellas.  En general, se acepta que los andrógenos, el eje hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1 (GH/IGF1) y la folistatina (una proteína extracelular) activan rutas anabólicas. Por el contrario, la miostatina (un potente regulador negativo del desarrollo de la masa muscular y miembro  de la familia del factor de crecimiento transformante β) y las ligasas de ubiquitina regulan rutas  que resultan en la degradación de músculo esquelético.

El rol de la testosterona  en el músculo esquelético es variado y complejo, con muchos aspectos pobremente entendidos. Gran parte del conocimiento actual deriva  de la identificación de genes regulados por testosterona y su expresión diferencial. La evidencia acumulada sugiere que la testosterona ejerce su efecto anabólico en el músculo esquelético a través de: (1) la activación de células satélites, (2) la estimulación de la ruta Akt-mTOR mediada por el IGF1, (3) la inhibición de la actividad de la miostatina (parcialmente vía folistatina). 

En primer lugar, la testosterona puede incrementar la masa de células musculares a través de la activación  de células satélites vía receptor de andrógenos (AR). Los efectos exactos  de la testosterona sobre la proliferación y la diferenciación  de células satélites (y su forma activa, los mioblastos) no son completamente claros. Sin embargo, los datos de diversos estudios sugieren que los andrógenos incrementan el número de células satélites y están asociados con incrementos en la activación de células satélites. Esto es complicado porque muchos factores como óxido nítrico, folistatina, interleuquina 6 (IL-6) y la señal “notch” pueden contribuir  a la activación de células satélites.  Por otra parte, el incremento en el número de células satélites puede ser debido  a una combinación  de múltiples causas, como replicación aumentada, inhibición de la apoptosis e incremento de la diferenciación  de “stem cells” multipotentes en el linaje miogénico. El concepto de testosterona como modulador de la determinación del linaje miogénico ha sido demostrado experimentalmente. Estos experimentos han demostrado  que la activación de “stem cells” mesenquimales multipotentes por los andrógenos  promueve la diferenciación miogénica pero inhibe  la adipogenesis,  lo cual afecta tanto al linaje adiposo como al linaje muscular. En los estados  de deficiencia de andrógenos, puede ocurrir lo contrario, causando obesidad sarcopénica. La evidencia de modelos animales sugiere  que la activación de AR reprime la translación  de los genes responsables de la transición de  proliferación a diferenciación de mioblastos, manteniendo a los mioblastos en su estado proliferativo por más tiempo.  

En segundo lugar, la estimulación del eje GH/IGF1 inducida por los andrógenos provoca la activación de la ruta anabólica Akt-mTOR.  Los estudios que abordan el efecto de la administración de testosterona sobre los niveles de IGF1  y el impacto de éste  sobre la masa muscular no son completamente concordantes, pero hay consenso que el IGF1 es un importante mediador  de los efectos anabólicos de la testosterona, principalmente a través de la promoción de la proliferación y diferenciación  de mioblastos, así como influyendo en la activación y/o el número de células satélites.  El eje GH/IGF1 puede también  modular la expresión de miostatina, pero los datos  son  limitados.  Un potencial mecanismo para la pérdida de masa muscular en la terapia de privación de andrógenos  es que la disminución de los niveles de IGF1 puede reducir la actividad anabólica estimulada por Akt/mTOR.  En modelos animales, la deficiencia de andrógenos inducida por castración ha sido asociada con supresión de la actividad Akt/mTOR y niveles aumentados de FoxO (catabolic forkhead box), lo cual podría provocar disminución del crecimiento muscular. Otra interacción identificada  es la remoción por la testosterona  de la regulación hacia abajo  de la proteína quinasa activada por 5´AMP (AMPK), cuya activación provoca atrofia muscular. Por lo tanto, la alteración del balance entre AMPK y mTor  potencialmente resulta en pérdida muscular neta.

En tercer lugar, la testosterona puede ejercer su efecto anabólico a través de la represión de la expresión y/o actividad de la miostatina, lo cual inhibe la degradación muscular pues la miostatina actúa como represor del inicio de la translación.  Hay abundante evidencia  de la importancia de la miostatina como regulador negativo del crecimiento muscular. Los andrógenos reducen la expresión de miostatina, pero  si esto ocurre por inhibición directa o indirectamente a través de otro mediador es incierto y no todos los estudios son concluyentes. Varios estudios han demostrado que la miostatina disminuye  la activación de la ruta anabólica Akt/mTOR  vía factores de transcripción FoxO para inducir atrofia de músculo esquelético y es conocido la deprivación de andrógenos induce la expresión  de esos factores. La folistatina, una glucoproteína autocrina, ha sido implicada en la mediación de los efectos promiogénicos de la testosterona por inhibición  de la señal miostatina. El ejercicio  y la contracción muscular  pueden estimular la liberación de mioquinas, como la folistatina y la señal Akt.

La testosterona puede también actuar a través del incremento -o activación- de las rutas de señalización notch. Este un hallazgo reciente, y el compromiso exacto de la testosterona aún no está claro. La señal notch  es esencial para la proliferación de células satélites y la progresión miogénica, y puede ser parte  del mecanismo  de activación de las células satélites por la testosterona. Está demostrado que la expresión de notch incrementa después de la administración de testosterona, pero no está claro  si se trata  de un efecto directo  o si es el resultado  de  regulación parcial por otros elementos  de la cascada metabólica  del músculo esquelético.  Por otra parte,  varios estudios sugieren que factores no genómicos como la modulación  de la actividad quinasa y el incremento de la captación de calcio contribuyen al crecimiento muscular pero los mecanismos exactos  aún no han sido determinados. Como la testosterona es aromatizada a estradiol en los tejidos, es difícil determinar  la extensión en la cual  las acciones anabólicas de la testosterona son debidas a la actividad del  AR o  del receptor de estrógenos.

En conclusión, dado que el músculo esquelético es uno de los órganos que más responde a los andrógenos,  no es sorprendente  que las acciones de la testosterona sean complejas e involucren múltiples rutas celulares.

Fuente: Rooy C et al (2016). Targeting muscle signaling pathways to minimize adverse effects of androgen deprivation.  Endocrine-Related Cancer 23: R15-R26.