La oxitocina y la ingesta de alimentos

Un balance endocrino dinámico facilita el acoplamiento  de los mecanismos que relacionan la regulación del apetito, el metabolismo y las respuestas célula/tejido  específicas, y uno de los reguladores hormonales claves es la oxitocina (OT). La OT afecta directamente los tejidos periféricos uniéndose a su receptor acoplado a proteína G localizado en, por ejemplo, la glándula mamaria, el ovario, el útero y el hueso. La relación de la OT con otras hormonas y reguladores metabólicos en los tejidos periféricos es esencial para la salud. La OT también promueve  la finalización de la ingesta de alimentos  asociada  con saciedad generalizada  y la contención de fenómenos adversos relacionados con el consumo de alimentos que ponen en riesgo la homeostasis. Esta acción es mediada por receptores de OT localizados en el cerebro. Adicionalmente, la OT afecta el funcionamiento del organismo regulando la ingesta de macronutrientes específicos.

Los estudios neuroanatómicos  han demostrado que la mayor parte de las neuronas OT está localizada en el hipotálamo y su núcleo paraventricular (NPV) es la principal fuente  de las fibras OT que inervan  al complejo dorsal del vago en el tallo cerebral. Además de las neuronas parvocelulares del NPV, la OT también es liberada  a través de proyecciones somatodendríticas de subpoblaciones magnocelulares  en el núcleo supraóptico (NSO) y el NPV. Las lesiones del NPV y la disrupción de la ruta NPV-cerebro anterior provocan incrementos en la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas. La liberación de OT y el incremento en la actividad de las neuronas OT coincide con la finalización de la ingesta de alimentos  asociada con saciedad en animales de laboratorio.  Muchos investigadores han confirmado que la OT causa reducción de la ingesta de alimentos  y han identificado al cerebro anterior (particularmente al complejo dorsal del vago) como el área  a través del cual  son ejecutados los mecanismos inhibitorios de la ingesta de alimentos disparados por la OT.

Varios neuropéptidos que inducen saciedad  y afectan el apetito actúan, al menos parcialmente, a través de rutas que contienen OT. Estos péptidos incluyen, entre otros, a la hormona estimuladora de melanocitos α (α-MSH) y al péptido glucagonoide 1 (GLP-1), componentes claves del circuito tallo cerebral-hipotálamo del apetito. Recientemente, el núcleo ventromedial del hipotálamo (NVM) ha sido identificado  como un sitio a través del cual la OT causa la temprana finalización de la ingesta de alimentos en ratas alimentadas libremente.  Es conveniente señalar  que la ingesta de una cantidad suficiente de energía  no parece ser el factor principal o necesario que induce la actividad neuronal OT que subyace a la finalización de la ingesta de alimentos.  En efecto, la actividad neuronal  y la liberación de OT que coinciden con la finalización  de la ingesta de alimentos ocurren conjuntamente con  cambios en los parámetros asociados con el consumo,  independientemente  de la carga de calorías. Estos parámetros incluyen la excesiva distensión gástrica y la elevada osmolalidad del plasma. La protección del medio interno  durante el consumo de alimentos parece ser la función neurorreguladora  clave de la OT en el sistema nervioso central, es decir,  su importancia para facilitar conductas, particularmente  con relación  a la reproducción y la vida social.  Por lo tanto, la función anorexigénica  de la OT debe ser vista desde un amplio punto de vista de  ajuste/balance de respuestas fisiológicas y conductuales.

En los últimos años, los resultados de diversos estudios sugieren la implicación  de la OT cerebral en otros aspectos del consumo de alimentos como la preferencia por macronutrientes y la recompensa por la ingesta de alimentos. Estos hallazgos resaltan el significado neuroanatómico y funcional del sistema OT fuera del clásico mecanismo saciedad/terminación de la ingesta y colocan a la OT como un neurorregulador de los complicados e intrincados procesos  de la escogencia de la dieta. En este contexto, sitios como el núcleo accumbens  y el área tegmental ventral, involucrados en procesos de recompensa, aparecen como blancos prominentes de la señal OT. Las proyecciones neuronales OT del NPV forman sinapsis somáticas y axodendríticas con neuronas mesolímbicas. Los datos de estudios en humanos y animales de laboratorio relacionan la activación/disponibilidad del receptor de OT con modificaciones  en la recompensa no relacionada con la ingesta de alimentos (recompensas naturales como conductas sociales y reproductivas a la administración de drogas de abuso). Por ejemplo, en ratas hembras, el  tratamiento con cocaína cambia la densidad de unión de receptores  de OT en el núcleo del lecho de la estría terminal, y en ratones hembras, las infusiones intracraniales de OT promueven el desarrollo  de una preferencia social condicionada.  Por otra parte, los estudios neuroquímicos han señalado una relación entre OT y dopamina en la modificación de las recompensas, por ejemplo, en ratones la administración central de OT reduce la liberación  de dopamina provocada por metanfetamina en cuerpo estriado y núcleo accumbens y concomitantemente promueve una disminución en la liberación de glutamato y un incremento en la presencia extracelular de GABA   en la corteza prefrontal medial.

Los procesos neuroendocrinos y conductuales que gobiernan la ingesta de alimentos y la adicción muestran una parcial sobreposición. Por ejemplo, en roedores la grelina, una hormona estimuladora del apetito, activa al circuito dopamina del área tegmental ventral  y promueve el consumo de alimentos sabrosos sobre dietas blandas, incrementa la ingesta de alcohol y facilita la preferencia inducida por la cocaína. En cambio, las inyecciones de leptina, una hormona anorexigénica, disminuyen la auto-administracion de drogas de abuso, mientras la restricción  de alimentos tiene un efecto opuesto. Por otra parte, la preferencia por el azúcar está asociada con una mayor respuesta al etanol, la auto-administración de cocaína y anfetamina en ratas. Por lo tanto, considerando la relación entre OT central y conductas adictivas, es plausible preguntarse si esta relación puede extenderse  a la recompensa de la ingesta de alimentos.  En este contexto, los estudios pioneros, realizados en ratones OT “knockout”,  demostraron que la lesión genética de  OT provoca un aumento sostenido  de la ingesta de soluciones sabrosas de sucrosa. La sacarina, un edulcorante no calórico no carbohidrato,  también fue sobre consumido por los ratones KO, lo cual está de acuerdo  con la noción de que la OT afecta la recompensa por ingesta de alimentos. Sin embargo, la propensión de los ratones OT KO a sobre consumir alimentos sabrosos no  se extiende a las grasas. Los hallazgos  del modelo OT KO están de acuerdo con los resultados  de experimentos  en animales de laboratorio sin modificaciones genéticas  en el sistema OT.  Más aún, la comparación  de la actividad de las neuronas OT del hipotálamo inducida por el consumo  de sucrosa o Intralipid en volúmenes equivalentes demostró un número mucho mayor  de células OT Fos positivas en el grupo sucrosa. Es conveniente señalar que aún en  el caso  de los ratones alimentos con grasa, la actividad de las neuronas OT es mayor al final que al comienzo  de una comida, lo cual refleja el rol de la OT central como mediador  de saciedad y el fenómeno de la elevada activación neuronal y la liberación de OT coincidiendo con la finalización de la comida. Por lo tanto, la composición de la dieta afecta la magnitud de la respuesta del sistema OT al final de la comida.

Un estudio reciente reporta una importante pieza de evidencia que relaciona a la OT con la recompensa por ingesta de alimentos. Este estudio demostró que la infusión de OT en el área tegmental ventral disminuye el consumo de sucrosa, efecto que fue abolido por el pretratamiento con L-368.899, un antagonista del receptor de OT. Esto es consistente con hallazgos previos que demuestran que cuando los animales tienen que escoger entre sucrosa y grasa, la administración sistémica de bloqueadores del receptor de OT provoca una desviación de la preferencia hacia el azúcar sin afectar el consumo total de energía. La investigación en humanos de los efectos de la OT sobre la recompensa por alimentación es aún incipiente. Los primeros datos apoyan la noción de una relación funcional entre la OT y la recompensa disparada por alimentos ricos en azúcar. Es conocido que en las mujeres embarazadas, los antojos por  comida disminuyen en la medida que incrementan gradualmente los niveles de OT durante la gestación. Por otra parte, en el curso del ciclo menstrual, la ingesta de alimentos (incluyendo azúcar) es baja durante la ovulación (altos niveles de OT) e incrementa durante la fase luteal (bajos niveles de OT).

Ahora bien, mientras la OT central suprime ciertos tipos  de recompensa  por alimentación (especialmente relacionadas con  el consumo de carbohidratos) y contribuye con la reducción de la ingesta y con un desvío transitorio  en la escogencia de la dieta, los ligandos del receptor de opiodes  (y posiblemente también otros neuromediadores  de la alimentación por placer) disminuyen la actividad de las neuronas OT al final de la comida promoviendo la continuación de la conducta  de ingerir alimento. En ratas, los agonistas del receptor de opiodes disminuyen la actividad de las neuronas OT  en respuesta a estímulos nocivos, mientras un antagonista, naloxona, potencia los efectos anorexigénicos de los agentes eméticos.  Por otra parte, la ingesta diaria  de dietas de alto contenido de sucrosa en ratas reduce  la expresión c-Fos en las neuronas OT después de una comida rica  -o pobre- en sucrosa comparado con ratas que reciben diariamente  comida con bajo contenido  de azúcar. Esto sugiere que el consumo regular de azúcar puede reducir la actividad de las neuronas OT al final de la comida en respuesta a cualquier alimento independientemente de su composición.  Entonces, el balance de las evidencias sugiere que mientras la OT endógena  reduce el consumo  de alimentos dulces, la ingesta habitual de tales alimentos –típicamente asociada  con aumento de la actividad en los circuitos recompensa- puede disminuir la respuesta  de las neuronas OT  a parámetros fisiológicos que podrían conducir a la finalización  de la ingesta de alimentos.

El envejecimiento está asociado con disturbios en la ingesta de alimentos (especialmente con una disminución en el consumo de energía) atribuidos a causas psicosociales y fisiopatológicas. Los datos generados  a través de estudios en humanos y modelos animales reflejan la disminución relacionada con la edad en la ingesta de alimentos y la desregulación del balance energético.  En humanos y roedores se ha demostrado que la preferencia por las grasas disminuye grandemente mientras se eleva el porcentaje de calorías derivadas de carbohidratos. Este cambio en las preferencias de macronutrientes  refleja que las necesidades metabólicas  cambiaron  y puede conducir a desbalance energético, cambios en la masa grasa y osteoporosis. Por lo tanto, es importante identificar en cual de los estados fisiológicos y fisiopatológicos asociados con desvíos en la preferencia dietética los cambios en la actividad del sistema OT sirven como factor causal. Sin embargo, los pocos estudios publicados sobre los cambios en el sistema OT durante el proceso de envejecimiento presentan evidencias conflictivas con respecto a la densidad de receptores de OT, número  y actividad funcional de neuronas OT. Por ejemplo, un estudio en ratas reporta aumento de la secreción de OT en el NPV pero no el NSO. Otro estudio también en ratas  señala una disminución relacionada con la edad de la concentración de OT en  septum e hipocampo y una disminución en la unión de la OT a su receptor en putamen, tubérculo olfatorio y NVM del hipotálamo. En monos Rhesus, los niveles de OT en el líquido cerebro-espinal  se correlacionan positivamente con la edad en las hembras adultas. Sin embargo, otros  estudios no encontraron correlación entre la edad y los cambios en el sistema OT y reportan similar densidad de fibras OT en ratas y similar número de  células OT en el NPV en humanos.

En conclusión, la OT central promueve la  finalización de  la ingesta de alimentos en respuesta  a la distensión gástrica excesiva, el aumento en la carga de sal y la presencia de toxinas.  Las rutas neurales hipotálamo-cerebro anterior facilitan estos aspectos  de la hipofagia inducida por la OT. Adicionalmente, descubrimientos recientes implican a la OT en modificaciones de la ingesta de alimentos a través de los circuitos recompensa. En este contexto, se ha encontrado que la OT afecta diferencialmente el consumo de macronutrientes individuales y, bajo ciertas circunstancias juega un rol de mediador de la saciedad específica  de carbohidratos (especialmente azúcar).  La evidencia acumula define a la OT como un componente clave  de los mecanismos  que reducen la alimentación por placer y las preferencias por determinados macronutrientes.  Por lo tanto, los cambios en la actividad del sistema OT que modifican la selección de alimentos por su contenido de macronutrientes pueden afectar la salud del organismo.

 

Fuente: Klockars A et al (2015). Central oxytocin and food intake: focus on macronutrient-driven reward. Frontiers in Endocrinology 6:65.