Efectos cardiacos del FGF21

El término cardiomioquinas describe proteínas secretada por el corazón que tienen funciones autocrinas, paracrinas y/o endocrinas  cruciales para el mantenimiento  de la función cardiaca. En la actualidad, el número de cardiomioquinas  se encuentra entre 30 y 60 e incluye  factores de crecimiento, hormonas y citoquinas. Varias líneas de evidencia indican que el FGF21  puede actuar como una cardiomioquina. El FGF21 es un miembro de la familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF) que actúa como un regulador metabólico y juega un rol en el control de la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la cetogénesis. La expresión de FGF21 está bajo el control del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-α (PPARα) y el principal sitio de su producción y liberación en la sangre es el hígado.  Tejidos extra-hepáticos, como los tejidos adiposos, blanco y marrón, y el músculo esquelético también  expresan FGF21.  Las acciones endocrinas del FGF21 incluyen la promoción de la captación de glucosa por el tejido adiposo blanco a través de la inducción del transportador de glucosa GLUT1, la activación  de la termogénesis en el tejido adiposo marrón y la promoción de células similares a los adipocitos marrones  en el tejido adiposo blanco a través del proceso conocido como “marronización”. El FGF21 también tiene efectos autocrinos/paracrinos, como la inducción de la cetogénesis hepática.  La acción del FGF21 sobre las células blanco requiere receptores (FGFR), principalmente FGFR1 y FGFR4 en tejido adiposo  e hígado, respectivamente y β-kloto, una proteína transmembrana  que funciona como  cofactor  para la señal FGF21. Estudios recientes demuestran que el FGF21 juega un rol importante en la regulación de la función cardiaca.

Un estudio reciente proporciona el primer reporte  de los efectos cardioprotectores  del FGF21. Este reporte demostró  que en las células cardiacas existen cantidades significativas de FGF21, FGFR1 y β-kloto. Más aún, el tratamiento de cardiomiocitos en cultivo con FGF21 activó la ruta de señalización quinasa regulada por señal extracelular (ERK), considerada la principal ruta de señalización   responsable de las acciones intracelulares del FGF21. In vivo, los corazones de ratones FGF21-knockout exhiben un incremento de peso y desarrollan  signos de dilatación.  Estos ratones, en  respuesta a la infusión de isoproterenol, un modelo estándar usado para inducir hipertrofia cardiaca, incrementan en gran extensión el tamaño del corazón y el volumen de los cardiomiocitos.  Más aún, el tratamiento con FGF21 previene el desarrollo de hipertrofia cardiaca (al menos en modelos de ratones neonatos), aumenta la oxidación de ácidos grasos y previene la inducción de rutas pro-inflamatorias en el corazón, confirmando las propiedades anti-hipertróficas del FGF21.  

Una exploración  de los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos protectores del FGF21 reveló que el tratamiento con isoproterenol de ratones FGF21 knockout regula hacia arriba marcadores pro-inflamatorios en asociación con una disminución en los niveles de expresión de PPARγ-1α (PGC1α). El PGC1α es un coactivador involucrado en el control del metabolismo energético y el estrés oxidativo en varios tejidos, incluyendo al corazón.  Por otra parte, la expresión cardiaca de PGC1α es reprimida por estímulos hipertróficos y pro-inflamatorios. En este contexto, se ha demostrado que la acción inhibitoria  del FGF21 sobre la hipertrofia y la inflamación cardiacas  está asociada con  la inducción de PGC1.  Más aún, el FGF21 induce rápidamente la fosforilación  de la proteína ligadora de los elementos de  respuesta del AMPc (CREB) en los cardiomiocitos, como ocurre en otros tipos de células. Este efecto puede ser la explicación de  la observación que el FGF21  induce la expresión de PGC1α, un blanco de CREB y un reconocido represor  de la ruta pro-inflamatoria NF-κB. Entonces, la evidencia acumulada  indica que el FGF21 ejerce efectos protectores contra la hipertrófica cardiaca a través de un mecanismo que involucra al PGC1α.

Otros estudios han reportado  que el FGF21 también ejerce efectos cardioprotectores después de un infarto de miocardio, inhibiendo la apoptosis  de los cardiomiocitos,  atenuando la remodelación patológica del miocardio y reduciendo el tamaño del infarto. Más aún, el FGF21 modula al estrés oxidativo, el cual  juega un rol en la patogénesis  de la insuficiencia cardiaca. El FGF21 cardiaco también regula los genes involucrados en rutas antioxidantes  y, por consiguiente, previene la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) por las células cardiacas.  El FGF21 induce en los cardiomiocitos la expresión  de genes que codifican proteínas  involucradas  en rutas antioxidantes, especialmente proteína desacopladora 3 (UCP3) y superóxido dismutasa 2 (SOD2).   Más aún, la expresión de genes antioxidantes  en respuesta a señales  que estimulan rutas prooxidativas/proinflamatorias  en el corazón  es reducida en ratones FGF21 knockout.

El FGF21 es un regulador clave  del metabolismo en general y proporciona significativos beneficios  a la salud al tiempo que protege  contra desordenes metabólicos asociados  con la obesidad como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y dislipidemias. Sin embargo, los estudios en ratones y humanos demuestran que la obesidad está asociada con elevados niveles circulantes de FGF21, lo que sugiere alguna alteración en la señal FGF21. En este sentido, se ha propuesto que la obesidad es un estado de resistencia al FGF21. Este fenómeno, observado en modelos de roedores de obesidad  e individuos obesos,  ha sido atribuido a una reducción anormal de β-kloto en el tejido adiposo blanco. En ratas obesas, la expresión de β-kloto en el corazón en el corazón está reducida, indicando que el estado de  resistencia al FGF21 también ocurre en el corazón. Más aún, la deficiencia de FGF21 en ratones exacerba la cardiomiopatía diabética  incrementando la acumulación de lípidos en el corazón.  Un estudio reciente demuestra que el FGF21 previene la apoptosis  cardiaca  activando la ruta ERK-p38MAPK-AMPK. Estos datos apoya la idea  de FGF21 como un regulador clave  del metabolismo cardiaco y un potencial blanco terapéutico  para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética.

La isquemia miocárdica activa procesos  innatos de protección no solamente en el corazón sino también en órganos remotos. Varias investigaciones recientes han demostrado que el hígado responde a la isquemia miocárdica  incrementando la secreción de proteínas cardioprotectoras. Una de esas proteínas es el FGF21, el cual se encuentra aumentado en el hígado y el tejido adiposo después de un infarto de miocardio.  Estos estudios también reportan que el FGF21 secretado actúa sobre los cardiomiocitos para mitigar la lesión miocárdica aguda. Entonces, el FGF21 sistémico generado principalmente por el hígado contribuye a la protección del miocardio contra el daño isquémico.

El FGF21 es expresado y secretado por las células del corazón  en respuesta a diferentes  estímulos como hipertrofia cardiaca e infarto de miocardio. El FGF21 secretado por el corazón puede funcionar de  manera autocrina y, en algunos casos, de manera endocrina.  Un análisis de diferentes poblaciones celulares del corazón  demostró  que el FGF21  es producido principalmente por los  cardiomiocitos.  Modelos de roedores con hipertrofia e infarto de miocardio inducidos experimentalmente  también mostraron incrementos significativos  en la expresión de FGF21 en el corazón.  El corazón humano es también fuente de FGF21, incrementando su producción en pacientes que sufren insuficiencia cardiaca. Estos estudios indican que el FGF21 es una molécula cardioprotectora y que  su expresión   en el corazón es inducida en situaciones de estrés patológico (infarto, hipertrofia)  o fisiológico.

La ruta Sirt1-PPARα está involucrada en el control transcripcional de FGF21. Esta ruta transcripcional interviene en la regulación  de la expresión de FGF21 en el hígado en el contexto del control del metabolismo de carbohidratos y lípidos y también juega un rol importante en  el control de la expresión y liberación de FGF21 en las células cardiacas. Estudios in vitro con cardiomiocitos demostraron que la inhibición del PPARα altera la inducción de la expresión de FGF21 causada por la Sirt1, indicando que la Sirt1 actúa a través del PPARα. El estrés celular incluyendo el estrés  del retículo endoplásmico (RE) y la disfunción mitocondrial induce la expresión de FGF21 en el corazón. En este contexto, inductores de estrés del RE como los ácidos grasos saturados incrementan significativamente la expresión de FGF21 en células cardiacas. Por otra parte, deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial en humanos se correlacionan fuertemente  con niveles plasmáticos  aumentados de FGF21. El factor de transcripción  ATF4 esta involucrado en el control de la expresión cardiaca de FGF21 en respuesta a situaciones de disfunción mitocondrial o estrés RE,  Se desconoce si  la producción cardiaca de FGF21 en estos casos  resulta en alteraciones de los niveles sistémicos.

El hecho que el corazón  sea fuente –y blanco- de FGF21 eleva la posibilidad de una potencial asa autocrina  para el FGF21 en el miocardio.  Esta posibilidad fue explorada en un estudio que describe que el FGF21 liberado por los cardiomiocitos funciona como un factor antioxidante en el corazón, previniendo la acumulación de ROS. En esta asa autocrina, el FGF21 regula hacia abajo a la Sirt1, la cual es activada por señales disparada por el FGF21 liberado al espacio extracelular. Entonces, el FGF21 liberado por las células cardiacas es al mismo tiempo una respuesta cardiaca al estrés oxidativo y una señal para prevenir la acumulación de ROS. En modelos fisiológicos de hipertrofia cardiaca como el embarazo, aumentan los niveles circulantes de FGF21  así como los niveles de expresión  en el corazón. En esta hipertrofia  fisiológica, el FGF21 puede tener roles cardioprotectores  autocrinos y endocrinos. Por el contrario, en la hipertrofia patológica, los niveles circulantes  de FGF21 no cambian y los niveles de expresión aumentan sólo en el tejido cardiaco, indicando un rol predominantemente autocrino del FGF21 en el corazón. En un contexto de daño cardiaco, la secreción local de FGF21  puede servir como una ruta de señalización cardioprotectora,  endógena y autoreguladora. El FGF21 liberado por el corazón tiene el potencial para actuar a distancia  de una manera endocrina. Sin embargo, la contribución del corazón al pool sistémico de FGF21  es relativamente baja comparada  con la de otros tejidos como el hígado y ocurre predominantemente  en condiciones patológicas.

Varios estudios clínicos  han explorado el rol del FGF21  en las enfermedades cardiovasculares de humanos. Los niveles circulantes  de FGF21 son elevados  en sujetos con perfil lipídico adverso, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión. Niveles circulantes elevados de FGF21 también han sido reportados en sujetos con enfermedad coronaria o placas en la arteria carótida independientemente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos, lo que sugiere un potencial rol del FGF21 como biomarcador de ateroesclerosis. Más aún, los niveles plasmáticos  de FGF21  están asociados con un mayor riesgo  de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Adicionalmente, los niveles circulantes de FGF21 están elevados en pacientes con fibrilación auricular. Un estudio reciente reporta que los niveles circulantes de FGF21 aumentan marcadamente un día después del inicio del infarto de miocardio  y se mantienen altos durante 3-7 días. Por otra parte, se encontró que los niveles de FGF21  están estrechamente relacionados con los niveles  de péptido natriurético cerebral (BNP), un marcador   de enfermedades cardiacas. Los autores de este estudio concluyen que los altos niveles de FGF21  podrían estar relacionados con la incidencia de re-infarto hasta 30 días después del primer infarto.

En conclusión, varios tejidos del organismo son potenciales productores de FGF21 con el hígado como el principal contribuyente de los niveles circulantes de FGF21. El corazón es sensible a los efectos del FGF21  tanto sistémico como generado localmente. Después de un infarto de miocardio, el hígado y el tejido adiposo producen grandes cantidades de FGF21. La expresión de FGF21  en el corazón es inducida  en respuesta a daños cardíacos como hipertrofia e infarto de miocardio en roedores, y en  humanos con insuficiencia cardiaca.  La acción endocrina del FGF21 liberado por el hígado y posiblemente por el tejido adiposo conjuntamente con la acción autocrina del FGF21 originado en el corazón pueden proteger contra el daño cardiaco. En humanos, los niveles circulantes de FGF21  aumentan en la enfermedad cardiaca coronaria y la ateroesclerosis y están asociados  con un mayor riesgo  de eventos cardiovasculares  en pacientes con diabetes tipo 2. La extensión en la cual el corazón contribuye  a los niveles sistémicos  de FGF21 aún no ha sido  establecida completamente.

Fuente: Planavila A et al (2015). FGF21 and cardiac physiopathology. Frontiers in Endocrinology  6: 133.