El rol de los ácidos grasos de cadena corta en la regulación del apetito

Algunos carbohidratos resisten la digestión en el tracto gastrointestinal superior y llegan intactos al colon en donde son sometidos a fermentación por las bacterias residentes. La microbiota intestinal humana está compuesta por 10¹³-10¹⁴ microorganismos.  Los principales productos de la fermentación de los carbohidratos no digeribles en el intestino son ácidos grasos de cadena corta (AGCC), calor y gases. El proceso de fermentación bacteriana del colon funciona como un sistema de producción de energía  para material no digerible y rescata la energía  que no puede ser absorbida en el intestino delgado  y que es usada por algunas especies como una de sus principales fuentes de energía. Los principales AGCC producidos por la fermentación bacteriana son acetato, propionato y butirato, los cuales están presentes en una relación molar 60:20:20 aproximadamente.  La tasa, relación y extensión de la producción de AGCC es una compleja interrelación  entre el tipo carbohidratos fermentables (CF), la diversidad y actividad  del microbioma y el tiempo de transito intestinal.  La suplementación de dietas ricas en grasas con CF en roedores ha demostrado proteger contra la ganancia de peso y  masa grasa. En humanos, se han reportado asociaciones entre el consumo de CF y mejoras en la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y los perfiles de lípidos sanguíneos. Sin embargo, estos beneficios  no se han observado en adultos jóvenes sanos. 

Los receptores acoplados a proteína G, GPR43 y GPR41, son activados por los AGCC. Estos receptores actualmente son conocidos como receptores de ácidos grasos  2 y 3 (FFA2 y FFA3), respectivamente. Acetato y propionato son los activadores más potentes del FFA2, mientras el FFA3 es activado en el siguiente orden de afinidad: propionato > butirato > acetato. FFA2 y FFA3  son expresados ampliamente en intestino delgado y colon. Adicionalmente,   FFA2 ha sido detectado en músculo esquelético, corazón, bazo, células del sistema inmune y tejido adiposo, mientras FFA3 ha sido detectado en tejido adiposo, células mononucleares, páncreas, bazo, médula ósea y nódulos linfáticos.

En modelos animales, los CF ejerce un efecto de saciedad en los centros del apetito del hipotálamo. Adicionalmente, tanto los CF como los AGCC  han sido asociados  con un incremento en las concentraciones circulantes de   péptido glucagonoide-1 (GLP-1) y péptido YY (PYY), hormonas intestinales con efecto anorexigénico. GLP-1 y PYY son liberados  en respuesta a la ingesta de alimentos  por las células L presentes a lo largo del tracto gastrointestinal pero  con mayor concentración  en el ileum distal y el colon.  La co-expresión de FFA2 y FFA3 en las células enteroendocrinas L sugiere que los AGCC  podrían ser los responsable de disparar la liberación  de estas hormonas intestinales. Esta teoría es apoyada por estudios en ratones “knock-out” FFA3 que demostraron alteraciones en la expresión de PYY y “knock-out” FFA2  con expresión reducida de GLP-1. Por otra parte, un estudio reciente reporta que la administración intraperitoneal de acetato en ratones induce actividad neuronal en el núcleo arcuato del hipotálamo, lo que sugiere que el acetato por sí mismo es una señal anorexigénica. 

Aunque hay evidencia que la adición de CF a la comida de animales con dieta rica en grasas resulta  en mejoras en  el peso corporal, los resultados de los estudios en humanos son inconsistentes.  Sin embargo,  se demostrado que el propionato estimula significativamente la liberación de PYY y GLP-1 en las células del colon. También se ha demostrado que el reemplazo  de grasa con  una dosis aguda  de inulina (24 g) en el desayuno resulta en una menor ingesta de energía y grasa a lo largo del día.  Otro estudio demuestra que consumir CF en la cena incrementa las concentraciones circulantes de PYY y disminuye las concentraciones de grelina, una hormona orexigénica,  en el desayuno. Aparentemente se necesitan dosis altas de PYY para inducir la supresión del apetito. Por otra parte, le llevaría  casi un año a la microbiota intestinal adaptarse al contenido fermentable extra  de la dieta. Sin embargo, los datos de un estudio reciente demuestran que el cambio  en la dieta  altera rápidamente la estructura de la comunidad microbiana y la expresión  de genes en el microbioma intestinal.

La importancia de los AGCC en el metabolismo energético ha sido resaltada en estudios recientes en los cuales ratones libres de gérmenes  reciben trasplantes de microbiota intestinal. Estas investigaciones  indican que la transferencia de la composición de la microbiota intestinal influye en la ganancia de peso corporal y en la adiposidad.  Por ejemplo, el trasplante de microbiota fecal  de gemelos discordantes en obesidad  a ratones libres de gérmenes resulta en un fenotipo similar en el ratón receptor. Los efectos metabólicos observados en estos estudios no se asociaron con ningún cambio significativo en la ingesta de energía, lo que sugiere que los efectos positivos observados en el balance energético pueden ser resultado de un cambio en la utilización y gasto de energía.

Aunque el consumo de CF y AGCC ha sido asociado con una reducción en la ingesta de energía, también hay evidencia que los AGCC pueden incrementar el gasto de energía. Está demostrado que los AGCC incrementan la tasa de consumo de oxigeno, aumentan la termogénesis adaptativa y la oxidación de grasas y aumentan la función mitocondrial en roedores.  También se demostró que la oxidación de los tres principales AGCC es significativamente mayor en los colonocitos  aislados de ratones  que habían consumido  una dieta rica en fibras durante 14 días. La evidencia de varios estudios  indica que los receptores FFA2 y FFA3 pueden tener un rol crítico en la homeostasis energética. En este contexto, los ratones FFA3 KO exhiben un reducido gasto de energía y el tratamiento con propionato incrementa la tasa de consumo de oxigeno en ratones normales, un resultado que no está presente en los ratones FFA3 KO.  Por otra parte, se ha demostrado que los AGCC estimulan directamente  la actividad del sistema nervioso simpático a través del FFA3 en el ganglio simpático, controlando de esta manera el gasto de energía. Adicionalmente, la evidencia reciente sugiere que el propionato se une al FFA3  en el sistema aferente periportal para inducir la gluconeogénesis intestinal a través de un circuito neural intestino-cerebro.  Asimismo, se ha reportado que los ratones FFA2 KO exhiben una reducción del gasto de energía  cuando son alimentados con dietas ricas en grasas. Por el contrario, los ratones con sobre expresión de FFA2 en el tejido adiposo exhiben incremento del gasto energético.  Sobre la base de estos resultados se ha propuesto  que la activación de FFA2 incrementa el gasto de energía y la capacidad para oxidar grasas  a través de la supresión  de la acumulación de grasa  y la señal insulina en el tejido adiposo.

Hay evidencia que los roedores alimentados con una dieta suplementada con CF o AGCC tienen  reducción de lípidos intrahepatocelulares, contenido hepático de triglicéridos y colesterol, síntesis hepática de colesterol y producción hepática de glucosa. Los AGCC son absorbidos de la luz intestinal en la vena porta y posteriormente entran en el flujo sanguíneo hepático. Como el butirato es el combustible preferido por los colonocitos, la mayor parte del butirato producido en el intestino es rápidamente utilizado en el epitelio. Por el contrario, la mayor parte del propionato y el acetato producidos en el intestino es absorbida en la vena porta. El butirato y el propionato  presentes en la vena porta son extraídos y metabolizados por el hígado y sólo una pequeña cantidad entra en la circulación venosa, mientras que la captación de acetato por el hígado no es significativa. Estos datos sugieren que los cambios hepáticos asociados con el consumo de CF y AGCC se deben principalmente al metabolismo del propionato en el hígado. Es conocido que el propionato  es un sustrato gluconeogénico  y que inhibe la utilización del acetato para la síntesis de lípidos y colesterol.  Varios estudios han reportado que el consumo de CF en humanos afecta las concentraciones circulantes de colesterol y triglicéridos, y reduce la lipogénesis hepática.  Adicionalmente, los AGCC pueden tener un beneficio indirecto en el metabolismo hepático a través  de la secreción de hormonas en el intestino.  En particular, el GLP-1 ha demostrado que modula fisiológicamente los mecanismos responsables de la acumulación de ácidos grasos libres en el hígado y reduce la esteatosis hepática.

El consumo de CF ha sido asociado  con mejoras en la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo,  la suplementación con propionato  induce una reducción  en la glucosa en ayunas en ratas. En humanos,  la evidencia es inconsistente  aunque  se ha demostrado que los AGCC no tienen efecto significativo sobre el metabolismo de la glucosa en hombres sanos. La gluconeogénesis intestinal promueve beneficios metabólicos y regula la homeostasis de glucosa y energía. El sensor de glucosa de la vena porta es activado por la gluconeogénesis intestinal y transmite señales al cerebro a través de nervios periféricos para iniciar estos efectos beneficiosos. El butirato activa directamente la expresión de genes de la gluconeogénesis intestinal y el propionato actúa como sustrato  gluconeogénico.  Adicionalmente, las ratas alimentadas con una dieta suplementada con AGCC o CF exhiben en comparación con el grupo control una ganancia de peso significativamente menor, adiposidad reducida y menor producción hepática de glucosa. Estos datos sugieren que la gluconeogénesis intestinal tiene un rol importante en los efectos beneficiosos  asociados  con el consumo de CF.

Los resultados de varios estudios indican que el consumo de CF protege contra el desarrollo de masa grasa y que los tres principales AGCC protegen contra la obesidad inducida por dieta. El tratamiento con propionato y acetato incrementa la expresión de leptina, una potente hormona anorexigénica, en los adipocitos de roedores. Adicionalmente, el propionato incrementa la concentración plasmática de leptina en ratones y estimula la expresión del ARNm de la leptina  en tejido adiposo humano. El incremento estimulado por AGCC en la expresión de leptina en los adipocitos es mediada por el FFA3 según algunos estudios y por el FFA2 según otros estudios. El FFA3 también puede tener un rol  en la captación de glucosa estimulada por insulina en los adipocitos. Por otra parte, se ha demostrado que la activación de FFA2 por AGCC suprime la señal insulina en los adipocitos, lo cual resulta en la inhibición  de la acumulación de grasa en el tejido adiposo y en la promoción  del metabolismo de glucosa y lípidos en otros tejidos. Los investigadores  sugieren que el FFA2 puede actuar como un sensor del exceso de energía en la dieta, controlando la utilización de energía  y manteniendo la homeostasis metabólica.  También se ha demostrado que los AGCC aumentan el grado de diferenciación de los adipocitos y que el propionato y el acetato  inhiben la lipólisis en el tejido adiposo con la consiguiente disminución de la concentración plasmática de ácidos grasos libres.  El propionato incrementa la expresión de FFA2 durante la diferenciación de los adipocitos, causa una regulación hacia arriba de PPAR-γ2 e incrementa la expresión  de los genes  de los receptores 1 y 2 de adiponectina.

Aunque los datos de estudios en animales sugieren que los AGCC y la actividad de sus receptores, FFA2 y FFA3, pueden tener un efecto inhibitorio contra la ganancia de peso, hay actualmente una carencia de evidencia para apoyar esta hipótesis en humanos. Dado que el acetato y el propionato son los más potentes activadores del FFA2 es plausible que estos AGCC sean los responsables de los cambios observados en los adipocitos después del consumo de CF o la administración de AGCC. Sin embargo, como el acetato circula en mayor concentración que el butirato y el propionato,  es el AGCC que más influye directamente en el tejido adiposo.

En conclusión, la evidencia acumulada sugiere que los AGCC tienen un rol beneficioso en la regulación del apetito y la homeostasis de energía. Los AGCC son producidos cuando los carbohidratos no digeribles, particularmente fibras de la dieta, son sometidos a fermentación en el colon por la microbiota intestinal.  Es evidente que el consumo de CF y la administración de AGCC resultan en beneficios para la salud, incluyendo mejoras en la composición corporal, la homeostasis de la glucosa, los perfiles sanguíneos de lípidos y una reducción del peso corporal y del riesgo de cáncer. Los AGCC tienen numerosos procesos metabólicos, los cuales son activados en paralelo y afectan la homeostasis de energía y la regulación del apetito. Más aún, la captación sitio-especifica de AGCC a través del eje intestino-hígado-tejido periférico sugiere selectividad en el efecto individual de los AGCC.

Fuente: Byrne CS et al (2015). The role of short chain fatty acids in appetite regulation and energy homeostasis.  International Journal of Obesity 39: 1331-1338.