Acoplamiento entre osteoclasto y osteoblasto

La masa ósea es regulada por dos actividades claves: la remoción ósea (resorción) por los osteoclastos de linaje hematopoyético  y la formación de la matriz ósea por los osteoblastos de linaje mesenquimal. Durante la vida adulta,  estas actividades ocurren secuencialmente  en la misma superficie del hueso, un proceso  conocido como remodelado óseo. En el remodelado óseo, fragmentos de hueso son removidos por los osteoclastos y posteriormente son reemplazados por matriz ósea nueva  producida por los osteoblastos. Este proceso continuo de remodelación  permite la reparación  de imperfecciones mecánicas y la homeostasis del calcio. El grupo de células responsables del remodelado óseo es conocido como unidad multicelular básica (UMB). Para mantener la masa ósea en el mismo nivel durante la vida adulta, el hueso formado  en cada UMB debe reemplazar a la misma cantidad de hueso  removido por la resorción. Esta estimulación  de la actividad  de los osteoblastos en respuesta a la resorción ósea es llamada acoplamiento y es de mucho interés entender cómo  estos dos tipos diferentes de células, en la misma superficie del hueso pero en tiempos diferentes, pueden relacionarse en sus actividades.

Originalmente, los conceptos de UMB y acoplamiento  incluían solamente a osteoclastos y osteoblastos, pero en los años recientes el número de células  en la UMB se ha expandido con la  identificación de  otros contribuyentes del remodelado óseo como células T, macrófagos, osteocitos y poblaciones precursoras de osteoblastos y osteoclastos.  Asimismo, se han identificado más rutas de señalización  en la UMB. Todas estas señales convergen  en dos tipos de células: osteoclastos y osteoblastos, las únicas células capaces  de llevar a cabo la resorción ósea y la formación de hueso, respectivamente.  La UMB existe en diferentes formas en un mismo lugar por aproximadamente 6 meses en el hueso humano. Los primeros estudios de histología de hueso descalcificado identificaron que la resorción ósea en las UMB de hueso trabecular de cresta ilíaca de humano adulto tarda aproximadamente 3 semanas, la formación de hueso 3-4 meses y entre las dos actividades hay una “fase reversa” pobremente entendida  de aproximadamente 5 semanas.   Estos tiempos varían con el sitio, la salud ósea, el tratamiento y en algunas condiciones, incluyendo la osteoporosis, hay un incremento de la duración o aún paro de la fase reversa.

Hay cuatro clases principales de señales derivadas de osteoclasto que pueden promover la formación de hueso en la UMB: (1) señales derivadas de la matriz ósea liberadas durante la resorción ósea, (2) factores sintetizados y secretados por el osteoclasto maduro, (3) factores expresados en la membrana celular del osteoclasto, y (4) cambios topográficos efectuados por el osteoclasto en la superficie del hueso.

La matriz ósea contiene un depósito de factores de crecimiento incluyendo factor de crecimiento transformante β (TGFβ), proteína morfogenética de hueso 2 (BMP-2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF). Todos ellos son depositados por los osteoblastos durante  la producción de la matriz ósea y son liberados por la actividad osteoclástica en la superficie  del hueso, así como también vía activadores del plasminógeno y metaloproteinasas de la matriz. Estos factores, una vez liberados de la matriz ósea, se mantienen en el microambiente óseo por 5-8 semanas durante la fase reversa hasta  que puedan influir en la llegada de los osteoblastos maduros en la superficie del hueso. Su principal influencia podría ser estimular a los progenitores  de los osteoblastos, incluyendo su reclutamiento, migración y diferenciación.  

Los osteoclastos también secretan productos que promueven el reclutamiento y la diferenciación  de precursores de osteoblastos y por consiguiente promueven la formación de hueso en la UMB. Estos factores secretados por los osteoclastos incluyen  a la cardiolipina-1, la esfingosina-1-fosfato, el Wnt 10b, la BMP-6, la CTHRC1 y el factor del complemento 3a (C3a). Ninguno de estos factores de acoplamiento es producido exclusivamente por los osteoclastos, también   son producidos  por otros tipos de células  en la vecindad de la UMB. Tanto los osteoclastos activos como los inactivos  producen estos factores de acoplamiento. Este concepto es clínicamente  importante, pues los inhibidores anti-resortivos de la actividad de los osteoclastos, como los inhibidores de la catepsina K, pueden reducir la resorción ósea sin bloquear la formación de hueso, favoreciendo un potencial efecto anabólico en el hueso.  Tomando en cuenta el tiempo que hay entre la resorción ósea y la formación de hueso,  no se puede esperar que estos factores de acoplamiento  existan en una forma estable en la UMB durante la fase reversa. Estos factores no sólo estimulan al osteoblasto diferenciado  sino que, en el caso de la cardiolipina-1 y la esfingosina-1-fosfato, también estimulan al precursor del linaje osteoblasto.

Los osteoclastos interactúan directamente   con los osteoblastos maduros para promover su actividad   a través de proteínas reguladoras  de la membrana celular. Los factores de  acoplamiento propuestos para actuar de una manera dependiente de contacto celular son la efrina B2 y la semaforina D. Ahora bien, estos mecanismos dependientes de contacto celular  son problemáticos en la UMB porque los osteoclastos y los osteoblastos  raras veces entran en contacto  directo durante el remodelado óseo. Si tales mecanismos ocurren es posible que se lleven a cabo entre los precursores de osteoclastos y osteoblastos en el espacio de la médula ósea  o entre células de linaje osteoclasto y osteoblasto en la “bóveda de remodelación”, una estructura anatómica situada arriba de la UMB.

Los factores de acoplamiento influyen más sobre los precursores de los osteoblastos   que sobre los osteoblastos maduros. Los experimentos en ratones indican que el TGF-β liberado durante la resorción ósea induce la migración de los precursores de osteoblastos hacia los sitios resortivos, haciéndolos disponibles para las señales  (por ejemplo, el IGF-I derivado de la matriz ósea) que promueven su diferenciación en la UMB. La diferenciación de los osteoblastos podría estar determinada por eventos que se originan en células cercanas a la superficie de remodelado, incluyendo macrófagos, células T o células  de los vasos sanguíneos.  Los factores de acoplamiento  derivados de osteoclastos son liberados por estas poblaciones celulares. Por ejemplo, TGF-β, semaforina D, Wnt10b y BMP-2 son liberados por macrófagos y células T, mientras esfingosina-1-fosfato y PDGF son liberados por células endoteliales.  Los precursores de osteoblastos, sin ayuda de células accesorias, detectan el tamaño  y la forma de  los huecos  formados por los osteoclastos y forman la matriz ósea en estos sitios.  Los precursores de osteoblastos también responden a los cambios en la topografía de la superficie, sin importar que el cambio sea mucho más grande que la célula, como ocurre con la actividad osteoclástica o mucho más pequeño que la célula. La nanotopografía alterada induce la formación de filopodios en los osteoblastos seguido por cambios en el citoesqueleto  involucrados en la adhesión y diferenciación celular. Hay dos escenarios posibles en la formación de la matriz ósea por los osteoblastos: que  verdaderamente detecten un cambio en las dimensiones  físicas del hueso  o  que detecten un cambio en la composición de la superficie. Sin embargo,  es muy raro que  el espacio resorbido proporcione toda la información requerida para que los osteoblastos inicien y completen el relleno del espacio sin las señales procedentes de otros tipos de células. Si esto fuera cierto, el remodelado sería siempre balanceado y la masa ósea sería constante aún en presencia  de alteraciones en las señales intercelulares.

Otras  células que puede responder a los factores de acoplamiento son las llamadas células reversas que residen en la superficie del hueso entre las fases de resorción ósea y la formación de hueso.  Estas células pueden proporcionar una conexión física  temporal entre los osteoclastos y los osteoblastos. Las células reversas responden a los factores de acoplamiento derivados de los osteoclastos y pasan las señales necesarias a los precursores de osteoblastos que se movilizan  en la superficie del hueso.  Sin embargo, hay algunas interrogantes sobre esta posibilidad, pues las células reversas carecen de características de identidad específicas que puedan ser abordadas por medios genéticos o farmacológicos.

La bóveda de remodelación es otro posible blanco de los factores de acoplamiento. Esta estructura anatómica está formada por células de linaje osteoblasto que se colocan en la superficie del hueso cuando la resorción ósea inicia el ciclo de remodelado óseo.  Varios estudios sugieren que la bóveda de remodelación es requerida para completar la fase reversa, pues las biopsias  de pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides exhiben bóvedas incompletas en los sitios de fase reversa. La bóveda también podría  proporcionar un local controlado en el cual células de linaje osteoblasto, osteoclastos y  otras células puedan intercambiar factores e influir en los precursores proporcionados por los vasos sanguíneos  asociados. Otros estudios sugieren que la bóveda de remodelación puede servir  como  vía para conservar  concentraciones suficientemente altas  de factores de acoplamiento que permitan el reclutamiento de “stem cell”  mesenquimales y estimular la formación de hueso.  

¿Tienen los osteocitos algún rol en la transmisión de señales de osteoclasto a osteoblasto en la UMB? Los osteocitos son células del linaje osteoblasto  atrapadas en la matriz ósea  durante la formación de hueso. Ellos forman una extensa red interconectada  en el sistema canalicular lleno de liquido  y  pueden “sensar” –y responder a- estímulos mecánicos y señales paracrinas y endocrinas.  Los osteocitos están presentes en la UMB durante el remodelado óseo y por lo tanto pueden proporcionan un sistema para transferir  información de osteoclastos   a osteoblastos en la superficie del hueso. Pocos factores de acoplamiento derivados de osteoclastos  influyen directamente en los osteocitos, la CT-1 por ejemplo,  reduce la expresión de esclerostina. La CT-1 liberada por los osteoclastos puede entrar a la red lacunar-canalicular y actuar sobre los osteocitos en el sitio resortivo. Cuando los osteoblastos maduros  llegan a la superficie del hueso, la supresión de la expresión de esclerostina en el área local podría permitir que ocurra la formación de hueso en esta área. Sin embargo, los factores que estimulan a los osteocitos para promover la formación de hueso no se limitan a la CT-1. Los disturbios mecánicos causadas por la resorción  también pueden  activar osteocitos y estimularlos para proporcionar señales que promuevan la formación de hueso en la misma superficie. Los osteocitos podrían sensar no solamente el incremento en la tensión  que resulta del debilitamiento del hueso a medida que la resorción progresa, sino que también podrían detectar cuando la tensión  va disminuyendo a medida que el hueso es recuperado por los osteoblastos. La esclerostina puede mediar este proceso, pues disminuye significativamente  por efecto de la carga mecánica y aumenta cuando la carga desaparece.  Los osteocitos, en respuesta a las señales  de los osteoclastos, directamente o  a través de otras células  de la UMB, pueden proporcionar el control final  que asegura la formación de suficiente hueso  por los osteoblastos.

En conclusión, las señales de acoplamiento derivadas de osteoclastos pueden actuar en el tiempo que transcurre entre la resorción ósea y la formación de hueso. En primer lugar, los factores derivados de osteoclastos (liberados por la matriz ósea, secretados por los osteoclastos o expresados en la membrana celular) inician la diferenciación de los precursores de osteoblastos, con el nivel de actividad osteoblástica y el número de células diferenciadas  determinados por otros factores liberados por diversos tipos de células  en la UMB. En segundo lugar, los factores derivados de osteoclastos pueden actuar directamente  sobre células  que a su vez  podrían transmitir  señales a los precursores de osteoblastos y osteoblastos maduros. Estas células podrían ser células reversas en la superficie del hueso, células del linaje osteoblasto en la bóveda de remodelación y osteocitos. Finalmente, los cambios físicos provocados por la actividad osteoclástica, incluyendo al hueco resortivo y la tensión mecánica detectada por la red de  osteocitos, podrían proporcionar las señales requeridas por los osteoblastos maduros para iniciar y completar el nivel correcto de producción de matriz ósea en la superficie del hueso. 

Fuente: Sims NA y Martin TJ (2015). Coupling signals between the osteoclast and osteoblast: how are messages transmitted between these temporary visitors to the bone surface?  Frontiers in Endocrinology 6:41.