Integración neuroendocrina en el núcleo paraventricular

El núcleo paraventricular (NPV), una estructura bilateral  del hipotálamo, está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis del cuerpo y juega un rol importante  en la generación  de respuestas neurohumorales.  Esta compleja función es activada por una rica interconectividad bidireccional  con múltiples centros cerebrales, incluyendo impulsos aferentes visceroceptivos, así como respuestas motoras autónomas, endocrinas y neuroendocrinas. El NPV es capaz de “sensar” continuamente -e integrar- información  relacionada  con el estatus  del ambiente interno del cuerpo.  Más aún,  en condiciones  que desvían las variables fisiológicas de sus respectivos “set points”, los impulsos visceroceptivos procedentes  principalmente del tallo cerebral provocan en el NPV patrones complejos de respuestas motoras neurosecretoras y autónomas, las cuales actúan sobre los tejidos periféricos para  restablecer la homeostasis del cuerpo.

Las características anatómicas y fisiológicas del NPV lo convierten en un centro ideal para estudiar el rol de los neuropéptidos  como moléculas de señalización en la comunicación entre las poblaciones neuronales  en el cerebro.  A pesar de ser un núcleo relativamente pequeño, en el NPV existen poblaciones de neuronas funcionalmente distintas, las cuales han sido clasificadas en dos grupos principales, magnocelulares y parvocelulares. Las neuronas magnocelulares emiten axones que terminan  en la hipófisis posterior en donde liberan  las neurohormonas oxitocina (OT)  y vasopresina (VP) en la circulación sistémica. Estas neuronas juegan roles críticos  en la homeostasis reproductiva, la regulación de la presión arterial y el balance de fluidos/ electrolitos. Las neuronas parvocelulares envían sus axones a la eminencia media en donde liberan hormonas hipofisiotrópicas que controlan la función de la hipófisis anterior y el eje hipotálamo-hipófisis. Estas hormonas incluyen a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la somatostatina.  Por otra parte, las neuronas parvocelulares  preautónomas   envían largas proyecciones descendentes a los centros simpáticos y parasimpáticos  en el tallo cerebral  y la médula espinal, incluyendo al núcleo del tracto solitario, la médula rostral ventrolateral, el núcleo motor dorsal   del vago  y neuronas simpáticas preganglionares en la columna celular intermediolateral  de la médula espinal. Estas neuronas modulan las descargas simpáticas y parasimpáticas  en una variedad de órganos, incluyendo al corazón, los vasos sanguíneos periféricos y los riñones e intervienen en la homeostasis cardiovascular y de fluidos/electrolitos, entre otras funciones. Además de estos blancos neurosecretores y autónomos, el NPV envía proyecciones a los centros superiores en el cerebro, incluyendo la amígdala central.

Otra característica significativa del NPV es que las distintas poblaciones  de neuronas actúan de manera concertada  en respuesta a los cambios fisiológicos que requieren de la generación  de respuestas homeostáticas multimodales. Un ejemplo de ello ocurre durante un cambio en el balance de fluidos/electrolitos. Un incremento en la osmolaridad plasmática o una pérdida de volumen sanguíneo provocan la activación  de las neuronas magnocelulares  neurosecretoras  y las neuronas presimpáticas del NPV,  lo cual resulta en la liberación sistémica de OT y VP y un incremento en la descarga simpática en los riñones.  Estas respuestas complementarias del NPV actúan concertadamente  a nivel de los riñones  para modular adecuadamente  la reabsorción/excreción de agua y Na⁺ y restaurar la homeostasis de fluidos y electrolitos. Más aún, los disturbios  de la homeostasis de fluidos también provocan la activación de neuronas CRH con la consiguiente activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, contribuyendo así  a una respuesta homeostática multimodal a este tipo de estresores fisiológicos.

Los estudios sobre las respuestas homeostáticas multimodales  coordinadas por el NPV demostraron claramente una compartamentalización  de las distintas poblaciones neuronales. Por ejemplo, las neuronas VP están concentradas en el subnúcleo  magnocelular lateral mientras  las neuronas OT  están localizadas predominantemente  en el subnúcleo  magnocelular medial.  Por el contrario, las neuronas  presimpáticas están distribuidas predominantemente en tres  subnúcleos del NPV: dorsal, parvocelular posterior y parvocelular ventromedial, mientras las neuronas CRH se localizan en el subnúcleo parvocelular medial.  Esta organización anatómica compartamentalizada  junto con (i) el hecho que las neuronas del NPV inervan  distintos blancos, (ii) la carencia de evidencia de axones colaterales en -o cerca del-  NPV y (iii) la evidencia que indica  que los impulsos aferentes en el NPV (por ejemplo, visceroceptivos catecolaminérgicos) son también  anatómicamente  segregados, apoyan una interacción  entre las poblaciones neuronales neurosecretoras y autónomas  en el NPV.  La íntima asociación anatómica  entre los diferentes sistemas neuropeptidérgicos  favorece la posibilidad de su activación coordinada. La evidencia reciente apoya la noción  que la liberación dendrítica  de neuropéptidos  ejerce el rol de una señal interpoblación  que participa en la coordinación de las poblaciones neuronales  funcionalmente distintas  del NPV así como en la generación de respuestas homeostáticas neurohumorales multimodales.  

Las dendritas son consideradas ensambles receptivos en las neuronas, en los cuales las señales de otras neuronas (potenciales sinápticos inhibidores y excitadores) son integradas pasivamente  y propagadas al soma y el cono axonal  para provocar y/o modular  la descarga  de la neurona.  Sin embargo, el descubrimiento de conductancias activas a través de la extensión de los procesos dendríticos así como la capacidad  de los potenciales de acción para propagarse  en dirección reversa (del soma a las dendritas) hacen de las dendritas compartimentos neuronales excitables que participan activamente  en el procesamiento de información en el sistema nervioso central. Adicionalmente, se ha demostrado que las dendritas  no solamente son componentes receptivos, sino que también  actúan como fuente de moléculas de señalización en el cerebro. El hallazgo de dopamina acumulada en –y depletada de- las dendritas en neuronas de la sustancia negra constituyó la primera evidencia  que las dendritas  pueden liberar neurotransmisores. El trabajo de varios grupos de investigadores ha demostrado  que los neuropéptidos OT y VP son liberados activamente  por las dendritas  de neuronas magnocelulares neurosecretoras. La liberación dendrítica de ambos neuropéptidos  ocurre de manera dependiente de actividad  e involucra  una exocitosis dependiente de Ca²⁺. Más aún, la liberación dendrítica puede ser controlada independientemente de la liberación por el terminal axonal. Por ejemplo, la activación del receptor melanocortina 4 por la hormona estimulante de melanocitos α provoca la liberación dendrítica pero no la axonal  de OT en las neuronas magnocelulares.  El patrón y el curso temporal  de liberación  de estas dos fuentes  pueden ser bastante diferentes, dependiendo del tipo de estímulo. Por ejemplo, durante una estimulación osmótica, OT y VP son liberadas por dendritas y axones. Sin embargo, la liberación dendrítica es más prolongada que la liberación axonal.  OT y VP liberadas dendríticamente actúan de manera autocrina para modular la eficacia de los impulsos sinápticos y el grado de la actividad de descarga de su respectiva fuente neuronal.  Estos efectos, a su vez, son críticos para optimizar su actividad durante condiciones fisiológicas como la lactancia y en respuesta a la estimulación osmótica.

A pesar de la segregación anatómica  de los somas de las neuronas de las distintas poblaciones del NPV,  los procesos dendríticos extienden los límites  de sus respectivos subcompartimentos. Las dendritas de las neuronas  magnocelulares neurosecretoras VP se extienden en las subdivisiones del NPV ricas en neuronas presimpáticas  y, en algunos casos, las extensiones llegan hasta el NPV contralateral. Esta  interrelación anatómica entre las dendritas de las neuronas VP y las neuronas  presimpáticas  sugiere la presencia  de señales dendro-dendríticas y/o dendrosomáticas  entre las dos poblaciones neuronales.  En este contexto, es de hacer notar que las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras  contienen múltiples sitios de almacenamiento de los neuropéptidos producidos  en estas  neuronas. Más aún, VP y OT tienen vida media relativamente larga y se encuentran en concentraciones extracelulares altas en el cerebro. Estos datos apoyan la noción que las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras pueden actuar como fuente  de las señales VP y OT en este microambiente dendro-dendritico/somático interpoblacional.  Sobre la base de estas observaciones se ha propuesto la hipótesis que la VP liberada por las neuronas magnocelulares neurosecretoras, además de actuar de manera autocrina, difunde en el espacio extracelular para modular la actividad de la población neuronal presimpática vecina. En otras palabras, los péptidos liberados por las dendritas  de las neuronas del NPV actúan  como señal interpoblacional.

Los astrocitos han sido  considerados  células no excitables que solamente proporcionan energía y soporte físico a las neuronas adyacentes. Sin embargo, actualmente son reconocidos  como jugadores activos claves  en el procesamiento  de información en el cerebro. Esto es particularmente cierto en el NPV, en donde la interacción neuro-glial bilateral juega roles críticos en la regulación de las funciones neurosecretora y autónoma. Sin embargo, en el contexto de la interacción neuronal VP-presimpática, los astrocitos no son intermediarios celulares críticos. Un estudio reciente demuestra que la comunicación intercelular persiste  en presencia de gliotoxina y que la mayoría de los astrocitos  no responden a la VP liberada dendríticamente.

Numerosos estudios apoyan el rol de las neuronas magnocelulares neurosecretoras y presimpáticas del NPV en la respuesta neurohumoral provocada por la estimulación osmótica central. Esta respuesta homeostática se caracteriza por la liberación sistémica de VP y el incremento concomitante  en la actividad nerviosa simpática en los riñones. Por ejemplo, la infusión intracarotídea de NaCl (0,3-2,1 osmol/l) provoca un incremento dependiente de dosis  de la actividad nerviosa simpática en los riñones y también estimula la liberación intranuclear  de VP. Ahora bien,  cuando se inyecta bilateralmente un antagonista del receptor  V1a en el NPV antes del estimulo osmótico, la respuesta renal simpático-excitadora  se inhibe aproximadamente 50%. Estos estudios in vivo indican que la liberación somatodendrítica  de VP en el NPV juega un rol crítico en el reclutamiento de neuronas simpático-excitadoras durante una alteración homeostática que requiera  de una  respuesta neurosecretora y simpática  concertada.  La activación de las neuronas magnocelulares neurosecretoras VP del NPV por un  estímulo osmótico provoca una descarga de potenciales de acción  que se propagan anterogradamente  para despolarizar los terminales axónicos  en la neurohipófisis, lo cual resulta en la liberación sistémica de VP. Adicionalmente, los potenciales de acción  se propagan hacia atrás  en los segmentos dendríticos provocando la liberación dendrítica intranuclear de VP. La VP difunde pasivamente en el espacio extracelular y su unión a los receptores V1a de las neuronas presimpáticas del NPV provoca la despolarización de la membrana con el consiguiente aumento de la  frecuencia de disparo que a su vez incrementa la descarga simpática  en los órganos periféricos (riñones, por ejemplo).

En conclusión, la comunicación entre poblaciones neuronales es un proceso fundamental en el cerebro para la generación  de conductas complejas. Ante  un estresor osmótico, el   NPV genera una respuesta homeostática multimodal que involucra componentes neuroendocrinos (liberación sistémica de VP) y autónomos  (descarga simpática en los riñones). La evidencia acumulada en los últimos años apoya la liberación dendrítica de VP y su difusión en el espacio extracelular como un eficiente  mecanismo de señalización que media la comunicación entre los sistemas neuroendocrino y autónomo  en el NPV. En una situación de cambio osmótico, esta comunicación opera tanto a nivel célula-célula, influyendo en la actividad neuronal individual,  como también a nivel poblacional, afectando la respuesta simpática excitadora.  Los estudios anatómicos demuestran una organización y segregación altamente compartamentalizada entre estas poblaciones neuronales funcionalmente diferentes. La comunicación entre las neuronas magnocelulares secretoras de VP y las neuronas presimpáticas que tiene lugar en el NPV  es funcionalmente relevante para la regulación homeostática.  Otras moléculas de señalización (OT, dinorfina, endocanabinoides, entre otras)  son liberadas de una manera dependiente de actividad por las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras  del NPV. Si estas moléculas también median la comunicación interpoblacional  en el NPV, aún no está determinado.

Fuente: Stern JE (2015). Neuroendocrine-autonomic integration in the paraventricular nucleus: novel roles for dendritically released neuropeptides.  Journal of Neuroendocrinology 27: 487-497.