Plasticidad del sistema melanocortina

El término plasticidad cerebral se refiere a la capacidad natural del cerebro  de modificar su estructura y función a través de la experiencia. Este atributo depende de la propiedad de las neuronas de ajustar la respuesta, el contenido molecular y las conexiones como resultado   de su actividad. A nivel de las sinapsis, la plasticidad incluye cambios funcionales que fortalecen o debilitan  las sinapsis existentes –cambiando la probabilidad  de liberación de neurotransmisor y la conductancia  y cantidad de receptores post-sinápticos-  así como cambios estructurales  que involucran  la formación y eliminación de sinapsis. El hipotálamo  es un área cerebral propensa a la plasticidad sináptica, la neurotransmisión  en los numerosos circuitos localizados en el hipotálamo varía en respuesta  a los cambios  en el cuerpo y en el ambiente.

Una de los más importantes rutas neuronales involucradas  en la regulación  de la ingesta de alimentos, y probablemente  la mejor caracterizada, es la formada por el sistema melanocortina.  Este circuito incluye (i) neuronas que expresan receptores melanocortina (MCR), especialmente los subtipos MC3R y MC4R, (ii) neuronas que expresan  agonistas MCR, como el péptido llamado hormona estimulante de melanocitos-α (MHSα), el cual deriva de la proteína precursora proopiomelanocortina (POMC), y (iii) neuronas que expresan antagonistas MCR, como el ligando de alta afinidad péptido relacionado con el agouti (AgRP).  MC3R y MC4R  están ampliamente distribuidos  en el cerebro, pero su mayor concentración  está en las áreas cerebrales que controlan el balance energético. El rol del MC3R en la homeostasis energética  aún no es muy claro, pero  se sabe que las neuronas MC3R contribuyen   a la adaptación conductual en el ayuno.  Por el contrario, el MC4R está claramente involucrado   en varios aspectos  del balance energético, incluyendo la conducta alimenticia, la termogénesis adaptativa y la homeostasis de la glucosa.  Las funciones anoréctica y  promotora de pérdida de peso del MC4R han sido bien documentadas con el uso de herramientas farmacológicas y genéticas. Más aún, las mutaciones en el gen MC4R representan la forma genética más frecuente de obesidad y están asociadas con hiperfagia.  

La mayoría de sitios que expresan MC4R en el cerebro  reciben inervación dual antagónica de fibras POMC estimuladoras y fibras AgRP inhibidoras. Las neuronas que expresan POMC y AgRP  se localizan principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, pero una pequeña cantidad  de neuronas POMC también se encuentra en el núcleo del tracto solitario (NTS)  en el tallo cerebral. Una característica especial de las neuronas  del núcleo arcuato es su posición en el cerebro con acceso  a factores sanguíneos  y cerebroespinales  que son liberados por microvasos permeables de la eminencia media. En este contexto, las neuronas POMC y AgRP del núcleo arcuato  pueden ser reguladas por hormonas circulantes (leptina, insulina, ghrelina, estrógenos, glucocorticoides, GLP-1 y péptido YY) y por nutrientes, lo cual hace al sistema melanocortina sensible  a los cambios  en el estatus energético  del cuerpo.  Por ejemplo, la leptina incrementa la actividad  de las neuronas POMC e inhibe la actividad de las neuronas AgRP, lo cual es consistente  con el efecto anorexigénico de esta hormona. 

Las particularidades intrínsecas del sistema melanocortina se basan en la neuroquímica, la anatomía y la sensibilidad  de sus componentes neuronales. Las neuronas POMC del núcleo arcuato –pero no las del NTS- co-expresan el péptido relacionado con cocaína y anfetamina (CART), otra molécula  anorexigénica.  Más aún, las neuronas POMC envían haces de fibras a estructuras del cerebro anterior (núcleo del lecho de la estría terminal), regiones laterales  (núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), hipotálamo lateral (HL), amígdala) o regiones caudales (periacueductal gris). Las neuronas AgRP co-expresan al orexigénico neuropeptido Y (NPY) y al neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que permite la inhibición directa de las neuronas POMC. Por el contrario, las neuronas POMC del núcleo arcuato exhiben diversos fenotipos  de  neurotransmisores: GABAérgico, glutamatérgico y colinérgico, pero el significado fisiológico de esta heterogeneidad no está claro. El modelo actual del sistema melanocortina comprende subcircuitos disociados  que están dedicados a regular parámetros específicos  del balance energético. Por ejemplo, las neuronas que expresan MC4R  en el NPV controlan el apetito, mientras en otras partes del cerebro controlan el gasto de energía. Por otra parte, las neuronas colinérgicas preganglionares que  expresan MC4R en el núcleo intermediolateral de la médula espinal torácica regulan el gasto de energía pero no la ingesta de alimentos.

Hasta hace poco tiempo se pensaba  que las neuronas AgRP promovían la ingesta de alimentos  a través de  dos vías: (i) la inhibición mediada por GABA y NPY de las neuronas POMC locales  y (ii) el antagonismo competitivo mediado por AgRP  sobre  neuronas distantes que expresan MCR.  Sin embargo, el uso de herramientas anatómicas, optogenéticas y farmacogenéticas ha permitido la identificación  de otros modos de acción  de las neuronas AgRP y POMC del núcleo arcuato en el control de la ingesta de alimentos. En efecto, la señal MCR  no siempre es necesaria para el efecto orexigénico de  las neuronas AgRP. Esto ha sido  ejemplificado en dos modelos diferentes. El primero  está basado en la ablación selectiva  de neuronas AgRP en ratones adultos. Este procedimiento reduce el tono GABAérgico de las neuronas AgRP sobre el núcleo parabraquial (NPB) del cerebro anterior, un área visceral y sensible al gusto, lo cual provoca el cese de la ingesta de alimentos  y la muerte por ayuno. En este circuito hipotálamo-cerebro anterior, la inervación AgRP del NPB mantiene la ingesta de alimentos en ratones de  manera independiente de melanocortina. El segundo modelo usa la activación química o mediada por la luz de las neuronas melanocortina en ratones. Estos  experimentos demuestran que la activación artificial aguda y selectiva  de las neuronas AgRP es suficiente para inducir rápidamente una alimentación voraz.  Por el contrario, la foto-activación de las neuronas POMC  reduce la ingesta de alimentos pero el efecto anorexigénico  mediado por POMC es bloqueado completamente por la mutación A´, lo que demuestra que las neuronas POMC requieren regular hacia abajo la señal melanocortina para reducir la ingesta de alimentos.  Estudios recientes indican que las neuronas AgRP controlan las distintas fases  de la ingesta de alimentos  a través de rutas de señalización y circuitos neuronales específicos. En este contexto, los neurotransmisores NPY y GABA de las neuronas AgRP están involucrados en la regulación de corto plazo  de la ingesta de alimentos, mientras el péptido AgRP -así como las neuronas POMC del núcleo arcuato- controlan la ingesta de alimentos  a través de su acción sobre el MC4R por un período prolongado. La evidencia acumulada sugiere  que las neuronas AgRP y POMC no solo controlan la ingesta de alimentos sino que también  motivan  conductas alimenticias como el deseo de comer, la preferencia por sabores  y conductas relacionadas con la recompensa.  Más aún, estas neuronas toman en cuenta el valor nutricional y la accesibilidad  de alimentos junto con el estado fisiológico interno para producir una modulación anticipada de la conducta alimenticia. En suma: el modelo actual demuestra que las neuronas AgRP comprometen un conjunto de circuitos paralelos y relevos cerebrales  para controlar diferentes aspectos  de la conducta alimenticia.

Las experiencias sensoriales  y los cambios en el medio interno modifican profundamente  la función de los circuitos neuronales especializados del cerebro adulto.  Esta capacidad de adaptarse a las condiciones cambiantes  reside en mecanismos moleculares y celulares coordinados, incluyendo cambios en la resistencia sináptica y la conectividad neuronal. Este fenómeno se puede observar en el hipotálamo maduro en situaciones de variaciones del estado fisiológico y en respuesta  a estímulos hormonales. Un ejemplo de lo anterior  es  la reorganización sináptica  del sistema oxitocinérgico durante la lactancia  o en respuesta a cambios en la homeostasis  del agua. En roedores también se puede observar  en la remodelación sináptica  en respuesta a los esteroides sexuales  durante el ciclo estral, esta plasticidad sináptica dependiente de hormona afecta a las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) involucradas en el control de la reproducción.  La conectividad del sistema melanocortina del hipotálamo también es afectada por variaciones en las hormonas circulantes. Las primeras investigaciones sobre esta propiedad del sistema melanocortina en animales vivos   se basaron en paradigmas depleción-repleción para controlar los niveles hormonales  en combinación con la inspección en profundidad de la organización sináptica  de las neuronas POMC y NPY del núcleo arcuato. En el primer reporte de estos trabajos, se comparó la situación en ratones ob/ob mutantes que carecían de leptina con respecto  a ratones ob/ob suplementados con leptina.  El análisis con microscopia electrónica  de cortes cerebrales conjuntamente con registros electrofisiológicos in vivo revelaron que la leptina induce  un cambio (incremento de sinapsis excitadoras)  en la composición  de los impulsos aferentes de las neuronas POMC del cerebro adulto. El efecto opuesto se observó en las neuronas NPY/AgRP.  Una estrategia similar se usó para poner en evidencia  las propiedades remodeladoras  del estradiol y la corticosterona, cuyos efectos sobre la conectividad del sistema melanocortina  adulto son consistentes con sus acciones fisiológicas. Estudios recientes han revelado que la inyección de ghrelina en ratones   también causa  remodelación sináptica en las neuronas POMC y NPY/AgRP.  Estas observaciones indican claramente la plasticidad  del sistema melanocortina adulto en respuesta a variaciones hormonales. 

El descubrimiento de la plasticidad del sistema melanocortina  cambió el conocimiento sobre cómo las hormonas  regulan al sistema melanocortina. Recientemente se ha demostrado que el re-arreglo sináptico en las neuronas POMC y NPY/AgRP  ocurre también  en respuesta a cambios  en el estado nutricional. Durante un estado de balance energético positivo, altos niveles circulantes de leptina  estimulan las neuronas POMC del núcleo arcuato, lo cual puede activar la señal anorexigénica MC4R  a través de la liberación de MHSα. En paralelo,  la leptina reduce la actividad tónica de AgRP a través de una ruta dependiente de receptor de opiode. La liberación de β-endorfina por las neuronas POMC estimuladas por la leptina  reduce el tono  glutamatérgico  aplicado sobre las neuronas AgRP. Por otra parte, en un estado de balance energético negativo, la privación  de alimento  induce la remodelación sináptica en las neuronas AgRP y POMC. El ayuno aumenta los niveles circulantes  de ghrelina. Esta hormona orexigénica promueve nuevas sinapsis glutamatérgicas excitadoras sobre  las neuronas AgRP. Este efecto es mediado por la señal AMPK en las neuronas glatamatérgicas presinápticas. Los recetores N-metil-D-aspartato (NMDA) y la espinogénesis en las neuronas AgRP también son requeridos para incrementar la actividad de las neuronas AgRP durante el ayuno. Adicionalmente, el tono inhibidor sobre las neuronas POMC aumenta cuando caen los niveles de leptina  durante el ayuno. La inhibición de las neuronas POMC inducida por al ayuno también puede  ser mediada por las neuronas AgRP GABAérgicas  activadas por ghrelina que inervan a las neuronas POMC. Estas observaciones indican que la plasticidad sináptica de las neuronas AgRP y POMC no es un respuesta específica  al ayuno  y sugieren que la remodelación sináptica es activada después  de una desviación, positiva o negativa, del “set point” metabólico.

Las células gliales contribuyen al control cerebral del balance energético. En efecto, los astrocitos están en la interfase entre vasos sanguíneos y neuronas. La expresión de sensores para señales metabólicas, incluyendo glucosa, ácidos grasos, insulina, leptina, IGF-1 y glucocorticoides, proporciona a los astrocitos la capacidad para integrar cambios en el microambiente que pueden ser comunicados a las neuronas. Sin embargo, el modo de acción de los astrocitos  para modular la actividad de los circuitos de la alimentación no es totalmente claro. Ellos actúan sobre las neuronas a través de una variedad de mecanismos. Estas células gliales  modulan la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica a través del aclaramiento de transmisores sinápticos y el manejo de compuestos de señalización, llamados gliotransmisores, como protones, lactato y adenosina. Por ejemplo, la osmolalidad sanguínea es regulada nutricionalmente por los astrocitos a través de la liberación de ATP dependiente  de ghrelina, el cual actúa sobre las neuronas vasopresina. Más aún, se ha demostrado que el control de la ingesta de alimentos por los astrocitos involucra la inhibición  de las neuronas AgRP a través de receptores A1 de adenosina. Los astrocitos también producen moléculas bioactivas como la apoproteína E (ApoE), el  transportador de lípidos más abundante en el cerebro, la cual actúa en el hipotálamo como un factor de saciedad que reduce la ingesta de alimentos.  Más aún, la morfología de los astrocitos que rodean a las neuronas POMC y AgRP del núcleo arcuato varía en el cerebro adulto de acuerdo con la historia nutricional, el estado metabólico y la señal leptina. Estos cambios morfológicos influyen significativamente  en los impulsos sinápticos que reciben las neuronas del sistema melanocortina, lo cual puede afectar la actividad total del sistema  y por consiguiente la conducta alimentaria.

El re-arreglo de los contactos pre-sinápticos  en las neuronas AgRP y POMC en respuesta a señales metabólicas  podría servir para ajustar la reactividad  del circuito melanocortina  y para el control  de la conducta alimentaria de acuerdo a la disponibilidad de energía. Este atributo podría evitar respuestas estereotipadas  y conductas de mala adaptación. Por ejemplo, en animales en ayuno, la remodelación sináptica  en las neuronas  AgRP y POMC puede contribuir a incrementar la sensibilidad para los alimentos y/o incrementar el umbral de las señales de saciedad  para incrementar el tamaño de la comida después de una deprivación de alimentos. La plasticidad sináptica  del sistema melanocortina  es considerada un proceso adaptativo  activado por variaciones  en las hormonas circulantes que puede ser visto  en circunstancias metabólicas extremas  como el ayuno de 24 horas. Por otra parte, el ayuno induce  la remodelación de la barrera de tanicitos y cambios en la permeabilidad de los capilares  en la eminencia media y en el núcleo arcuato, un proceso que modifica el intercambio sangre-cerebro y la difusión de moléculas  en el núcleo arcuato.

En conclusión, la plasticidad del sistema melanocortina está involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. El re-arreglo sináptico en las neuronas  AgRP y POMC ocurre naturalmente en animales adultos en respuesta a desviaciones positivas o negativas del estado estacionario metabólico.  Estas dos poblaciones neuronales son sensibles a moléculas circulantes y reciben muchos impulsos excitadores e inhibidores de varias áreas del cerebro. La composición y abundancia de los impulsos presinápticos en las neuronas AgRP y POMC varían  en el hipotálamo adulto en respuesta a cambios en el estado metabólico. Las hormonas afectan la sinaptología AgRP y POMC de una manera compatible con sus efectos sobre la regulación de la ingesta de alimentos y  del peso corporal.  Las células  gliales pueden ser determinantes para cambiar la configuración sináptica de las neuronas AgRP y POMC.

Fuente: Nuzzaci D et al (2015). Plasticity of the melanocortin system: determinants and possible consequences on food intake.  Frontiers in Endocrinology 6: 143.