Rutas endocrinas en
la patogenia del cáncer de mama
El cáncer de mama afecta a una de cada ocho mujeres en los países
occidentales. La enfermedad es heterogénea con más de 20 subtipos histopatológicos reconocidos. El grado y el
estadio del tumor son de relevancia clínica, así como la clasificación de acuerdo al estatus del receptor de estrógeno
α (ERα) y el receptor de progesterona (PR) determinado por inmunohistoquímica
(IHQ) y la sobreexpresión HER2. Hay cinco grandes tipos moleculares de cáncer de mama definidos por
el perfil de expresión de genes que en gran parte se corresponden con los subtipos IHQ, luminal
A, ER+ de bajo grado y bajo índice Ki67; luminal B, ER+ de alto grado y alto
índice proliferativo; HER2 que es HER2+ por IHQ y puede ser ER+ o ER-; y
los llamados “basal-similares”, los cuales son triple negativos porque no
expresan ninguno de los tres receptores y constituyen un grupo heterogéneo que contiene varios subtipos. Más de 2/3
de los cánceres de mama son luminales ER+ que difieren
en biología y curso clínico de los HER2+ y basal-similares.
El tamoxifeno, un modulador selectivo de ER introducido
hace unos 40 años, ha incrementado dramáticamente la supervivencia de pacientes con cáncer de mama ER+. La señal ER también puede ser inhibida directamente por antagonistas ER como el fulvestrant, o
indirectamente por inhibidores de la aromatasa. Aunque la mayor parte de los
tumores ER+ expresan ER en al menos 90% de las células, algunos cánceres tienen
menores porcentajes de células tumorales
ER+, pero son clasificados como ER+ si
al menos 1% de las células tumorales expresan ER.
Los estudios epidemiológicos revelan que el riesgo de
cáncer de mama aumenta con el número de ciclos menstruales que una mujer
experimenta en su vida. En este contexto, menarquia temprana, menopausia tardía
y ciclos menstruales cortos son factores a considerar. Recientemente se ha
demostrado que el riesgo relacionado con
los ciclos menstruales aplica a todos los tipos de cáncer de mama. Con relación
a los efectos del embarazo, el primer
embarazo a edad joven tiene un efecto
protector y los datos del Nurses Health Study indican que esto aplica más
específicamente a los canceres PR+. Este efecto protector depende de varios
factores: niveles bajos de hormona de crecimiento y prolactina después del
primer embarazo, cambios en número y biología
de las stem cell, cambios en el estatus funcional de p53 y diferencias en la respuesta
proliferativa. Por otra parte, el riesgo de cáncer de mama relacionado con la terapia de reemplazo
hormonal (HRT) aumenta cuando el componente estrogénico es combinado con progestina, mientras los estrógenos solos
pueden tener efectos protectores.
Asimismo, las mujeres que reciben anticonceptivos orales, los cuales en
su mayoría están compuestos de etinil
estradiol y una progestina, tienen 24% más de riesgo de desarrollar cáncer de mama, este
porcentaje disminuye cuando suspenden el consumo de los
anticonceptivos.
La mama es un órgano que se desarrolla primariamente
después del nacimiento, bajo el control de hormonas. El sistema ductal, rudimentario en el nacimiento,
comienza a extenderse durante la
pubertad y gana en complejidad durante la adultez con la estimulación hormonal
recurrente durante los ciclos
menstruales. En el embarazo, la complejidad ductal aumenta y se forman
estructuras de forma sacular, llamadas
alveolos, en el sistema ductal. Después
del nacimiento, el estadio cuasi embrionario hace de la mama una estructura muy
plástica y particularmente susceptible a la carcinogénesis.
La glándula mamaria de ratón tiene un árbol ductal simple embebido en un
estroma graso homogéneo y ha servido como modelo para estudiar in vivo el desarrollo de la
mama. Estos estudios han revelado que el epitelio mamario requiere de: (i) la
señal ERα intrínseca para la elongación
ductal puberal, (ii) PR, el cual es
esencial en el epitelio mamario para la
ramificación lateral y la alveologénesis y (iii) receptor de prolactina, el
cual es requerido para la alveologénesis y la secreción de leche. El epitelio
mamario responde diferencialmente al estimulo hormonal dependiendo de su estadio de desarrollo. Los experimentos de ablación y reemplazo
hormonal han demostrado que el 17β-estradiol
induce la proliferación celular en la
pubertad pero no en la glándula mamaria adulta. En ratones hembras adultas (más
de 8 semanas de edad), el pretratamiento con 17β-estradiol induce la expresión
de PR, mientras la subsiguiente estimulación con progesterona dispara la
proliferación celular. Entonces, la señal PR es el principal estimulo de la
proliferación celular en la hembra adulta.
La mama humana es
más compleja que la glándula mamaria de
ratón, comprende 15-25 ductos, cada uno de ellos da origen a un lóbulo que contiene múltiples unidades ductales
terminales y dos compartimentos estromales: intralobular e interlobular. Sin
embargo, en términos de regulación hormonal, ambas especies presentan
sustanciales similitudes. En la mayoría de los mamíferos, los ovarios primero secretan estrógenos en respuesta al
incremento en la secreción de gonadotropinas y la madurez sexual coincide con el establecimiento de picos cíclicos de secreción de
progesterona por los ovarios. Los niveles de progesterona aumentan después de la ovulación cuando el
cuerpo lúteo anticipa el embarazo y
continúan aumentando a lo largo de la gestación. En humanos y roedores, la
actividad proliferativa en el epitelio
mamario se observa durante la fase luteal, cuando los niveles de progesterona
son altos, lo que sugiere que en ambas especies el epitelio mamario es similarmente regulado, al menos con
respecto al control hormonal de la proliferación celular. Los modelos ex vivo
de la mama humana han demostrado que la progesterona dispara la proliferación
celular.
El epitelio mamario tiene dos capas: una capa
interna de células luminales que es
rodeada por una red de células mioepiteliales alargadas, las cuales están en
contacto con la membrana basal. Las células luminales tocan el lumen y frecuentemente se localizan en posición
opuesta a las células incluidas en el término “células basales” que incluye
células subluminales, mioepiteliales, progenitoras y stem cells. Entre 30% y 50% de las células luminales
expresan ER en la mama adulta. Como el gen PR
es un blanco de ER, ambos receptores son coexpresados en las mismas células, aunque la evidencia
reciente indica que el PR también es expresado independientemente, al menos en
la mama humana. Las células que expresan ER y PR son llamadas “células
sensoras” porque transmiten la señal sistémica
a las células locales a través de señales paracrinas. En el epitelio
mamario adulto, la mayor parte de la proliferación celular ocurre en el compartimento luminal.
Cuando ratones hembras adultas son sometidas a una
ablación hormonal y posteriormente son pretratadas con estrógenos, la
progesterona induce la proliferación celular en dos ondas. Durante las primeras 24 horas, proliferan las
células PR+ y posteriormente se observa la proliferación de células PR-. La
primera, una onda pequeña de proliferación, requiere de ciclina D1. El PR y la
ciclina D1 interactúan físicamente y se
encuentran en los complejos transcripcionales
que se unen al ADN. La segunda onda de proliferación celular, inducida
por un mecanismo paracrino, es más grande y depende del ligando del receptor activador de NFκB (RANKL). La progesterona incrementa
la expresión del ARNm de RANKL a través de un mecanismo posttranscripcional que
estabiliza al ARNm. El RANKL es una proteína detectada exclusivamente en
células luminales PR+ que dispara la proliferación celular en las células PR-
vecinas (mecanismo paracrino homotípico).
No está completamente dilucidado
si el RANKL actúa como mitogeno, o remueve una señal inhibidora del
crecimiento, o si actúa a través de asas
más complejas que involucran otros tipos de células, posiblemente células
inmunes que expresan PR.
Durante la fase luteal, las stem cells son activadas en
anticipación a la expansión del número de células del embarazo. Las stem cells
localizadas en la capa basal expresan
altos niveles de integrinas β1 y α6 y se expanden en respuesta a la
estimulación hormonal. La señal PR es
requerida para expandir el pool de stem cells
durante la pubertad y la vida adulta. Por otra parte, el Wnt4,
identificado como un importante mediador paracrino de la función de la
progesterona en el epitelio mamario, afecta la función de las stem cells. En el
ratón, el wnt4 es transcripto en el
quinto día postnatal, antes de la síntesis detectable de progesterona y la
expresión de PR en el epitelio mamario. La expresión perinatal de wnt4 es
biológicamente relevante e independiente de las señales ER y PR epiteliales. En
el epitelio mamario de las hembras adultas, el wnt4 es transcripto
exclusivamente en células PR+. Entonces, el wnt4, como el RANKL, es un factor paracrino sintetizado en células
PR+, pero como ocurre con el KANKL, no todas las células PR+ expresan wnt4.
El Wnt4 emerge como activador central de las stem cells
del epitelio mamario. Por una parte, puede actuar directamente sobre stem cells
bipotentes o localizadas en la capa basal. En este caso, el Wnt4 es ayudado por la proteína de membrana
R-spondin 1, la cual aumenta la señal canónica del Wnt4. Por otra parte, el Wnt4 puede actuar
directamente, posiblemente vía señal no canónica, y/o indirectamente, vía señales paracrinas, sobre las stem cells
luminales. Un potencial mediador paracrino es la hormona de crecimiento, la
cual puede ser sintetizada en el epitelio mamario y ha sido implicada en la
activación de stem cells inducida por progesterona en la mama humana.
Dos líneas de investigación sugieren que algunos de los hallazgos
reportados en modelos de roedores son de relevancia para humanos. Primero, un
modelo ex vivo de mama humana que
consiste en microestructuras aisladas de
muestras de mamoplastía que mantiene la respuesta a hormonas demuestra que la progesterona dispara la
proliferación celular en tejido mamario humano adulto y que induce la expresión
de RANKL y Wnt4. Segundo, el análisis global
de la expresión de genes en el epitelio mamario de 20 mujeres
premenopáusicas, no afectadas por cáncer de mama. Este estudio reveló 255
genes que son expresados
diferencialmente en las fases del ciclo menstrual, de los cuales 221 incrementan en la fase
luteal. Este estudio identificó tres factores paracrinos: RANKL, Wnt4 y
epiregulina. Estos hallazgos sugieren
que la señal PR y sus efectores activan procesos biológicos como la
proliferación celular y la activación de stem cells, efectos promotores de
tumor. Los mismos mecanismos pueden ser activados cuando se administran
progestinas exógenas en el contexto de HRT y anticonceptivos orales. Sin
embargo, la señal PR en si misma es dependiente de contexto y no toda señal PR
es promotora de tumor. Los embarazos tienen un efecto protector tempranamente
en la vida con una reducción de 50% en
el riesgo de cáncer de mama antes de los 20 años. El embarazo cursa con niveles
circulantes muy altos de progesterona
alcanzando valores de 180 ng/ml en el
tercer trimestre, comparado con los valores del ciclo menstrual: 8-33 ng/ml en
la fase luteal y 0,1-0,8 ng/ml en la fase folicular. Entonces, los efectos
biológicos de la progesterona pueden depender de la dosis, la duración del
estímulo, la presencia concomitante de altos niveles de 17β- estradiol y otras
hormonas, así como la edad de la mujer.
Una tercera hormona ovárica, testosterona, también
fluctúa durante el ciclo menstrual con un pico modesto 3 días antes del pico de
la LH. La testosterona es la única hormona
cuyos niveles sanguíneos se
correlacionan con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con ciclos menstruales
regulares. Si la actividad cíclica de esta hormona contribuye al riesgo asociado con los ciclos menstruales aún no
ha sido explorado. El rol de este
andrógeno en la tumorogénesis es
complejo y depende del estatus ER del tumor. Hay otras hormonas que tienen
distintas funciones en la mama. En este contexto, se han identificado 7
subtipos de células con receptores hormonales, todas ellas son luminales en la
mama humana: ER+, receptor de andrógeno (AR) +, receptor de vitamina D (VDR)+,
ER+AR+, ER+VDR+, AR+VDR+ y ER+AR+VDR+. Se han examinado los receptores de otras hormonas, incluyendo
hormonas tiroideas, hormona paratiroidea, oxitocina y somatostatina, pero no
muestran patrones de expresión bimodales.
Sobre la base de los hallazgos en humanos y roedores se
ha propuesto un modelo de efectos del ciclo menstrual sobre el cáncer de mama,
en el cual la activación repetida de la señal PR durante la fase luteal puede
ser promotora de tumor. Algunos de los efectos de la progesterona son
intrínsecos de la célula, pero muchas respuestas biológicas dependen de señales paracrinas que pueden ser
homotípicas, es decir sobre células luminales vecinas, o heterotípicas sobre
las células mioepiteliales y, posiblemente, las
células estromales. La inhibición farmacológica o genética de RANKL
retarda la tumorogénesis, aunque esta inhibición no es efectiva una vez que el tumor está
totalmente establecido, lo que sugiere que el eje PR/RANKL es específicamente
importante tempranamente en la patogenia de los carcinomas mamarios. La ruta
de señalización Wnt también puede promover la
tumorogénesis. En ratones, el wnt1, un
compuesto bastante similar al wnt4, ha sido identificado como oncogene. La
expresión ectópica de Wnt1 en el
epitelio mamario resulta en hiperplasia y finalmente en tumor. El Wnt1 induce
mataloproteasas de matriz para inactivar
ligandos que transactivan al receptor de
crecimiento epidermal.
Hay actualmente consenso que factores disruptores
endocrinos están implicados en la
carcinogénesis mamaria. Sin embargo, determinar el rol de estos compuestos en el cáncer de mama es
una tarea todavía incompleta. El cáncer de mama es multifactorial y es imposible atribuir casos específicos a la exposición a esta
clase de compuestos. No obstante, ha
recibido mucha atención el efecto de la exposición a bisfenol A (BPA), el cual
es detectado en más del 90% de la población. Se asume que la exposición
perinatal a BPA es critica durante el
desarrollo in útero más que durante el
período postnatal. En este sentido, la exposición perinatal a disruptores endocrinos que imitan a los estrógenos, como el BPA,
pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama porque incrementan la sensibilidad del epitelio mamario a la progesterona y por consiguiente amplifican su respuesta biológica en cada ciclo
menstrual. Un potencial mecanismo que subyace al incremento de la sensibilidad a la progesterona es un aumento en el número de células PR+, lo cual se refleja en una mayor inducción de RANKL y
Wnt4 en respuesta a la estimulación con
progesterona.
En conclusión, la exposición a hormonas reproductivas,
como ocurre en los ciclos menstruales, afecta el riesgo de cáncer de mama y
promueve el progreso de la enfermedad. Los estudios en humanos y roedores han
revelado que los estrógenos, la prolactina y la progesterona intervienen en
distintos estadios del desarrollo de la mama. Los esteroides ováricos fluctúan durante el ciclo menstrual y actúan
sobre un grupo de células epiteliales de la mama que transmiten y amplifican
señales sistémicas en estímulos paracrinos. La progesterona actúa como un
regulador mayor de la proliferación celular y la activación de stem cells en la mama adulta. El RANKL y
el Wnt4 sirven como mediadores paracrinos de la proliferación celular y la
activación de stem cell mediadas por la progesterona, respectivamente. Otros
factores como ciclina D1, epiregulina y calcitonina han sido implicados en la
respuesta biológica a la progesterona. La exposición perinatal a los disruptores
endocrinos, particularmente al bisfenol A, incrementa la sensibilidad a la
progesterona y por lo tanto aumenta la
incidencia de cáncer de mama.
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