El efecto protector de la apelina en la isquemia/reperfusión

En los humanos el gen APJ (putative receptor protein related to the type angiotensin receptor) está localizado en el cromosoma 11q12 y codifica una proteína de 380 aminoácidos. El APJ es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. La secuencia de aminoácidos del  APJ  es 31% idéntica a la del receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), pero no une angiotensina II (AngII). Aislada en 1998  de extractos tisulares de estómago de bovino, la apelina ha sido identificada como  ligando endógeno de APJ. La apelina  es generada a partir de un precursor  (preproapelina) de 77 aminoácidos que contiene una región N-terminal hidrofóbica.  La apelina es clivada y produce una familia de fragmentos, incluyendo apelina-36, apelina-17, apelina-13 y apelina-12.  Cada uno de estos fragmentos contiene la región C-terminal de la preproapelina, pero la bioactividad reside en el fragmento terminal de 13 aminoácidos. Los péptidos  de 13-19 aminoácidos exhiben significativamente mayor actividad  que la apelina-36. La secuencia del péptido de 13 aminoácidos (apelina-13) es altamente conservada a través de las especies.

El sistema apelina/APJ está ampliamente distribuido en sistema nervioso central y tejidos periféricos, particularmente en cerebelo, hipotálamo, corazón, endotelio vascular, pulmón y riñón. En el sistema cardiovascular, la apelina y el APJ  están distribuidos en  músculo liso vascular, células endoteliales y cardiomiocitos. El sistema apelina/APJ  está involucrado en regular  numerosas funciones fisiológicas como homeostasis de fluidos y glucosa, conducta alimentaria, formación de vasos sanguíneos, proliferación celular e inmunidad. Por otra parte, algunas evidencias indican que  el rol primario de la señal apelina está en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la angiogénesis, la ateroesclerosis, la hipertensión y la enfermedad cardiaca coronaria. Sin embargo, las investigaciones recientes están orientadas al estudio del efecto del sistema apelina/APJ sobre la isquemia/reperfusión (I/R). La  I/R es un proceso fisiopatológico común en pacientes con enfermedades cardiacas y terapias como intervención coronaria percutánea, trasplante cardiaco, shock hipovolémico y trasplante de hígado. Los esfuerzos por reducir la I/R han sido limitados, porque los mecanismos subyacentes son poco claros. La evidencia previa sugiere que la I/R está relacionada con especies reactivas de oxigeno (ROS), sobrecarga de calcio, citoquinas y apoptosis celular.  

La apelina es reconocida como un importante regulador en la protección contra la I/R cardiaca. Apelina-13 y apelina-36 reducen el tamaño del infarto y producen acciones cardioprotectoras  directas contra la  I/R a través de la ruta RISK (reperfusión injury salvage kinase), los componentes PI3K/Akt y p44/42, y el poro mitocondrial de permeabilidad transicional (MPTP). En ratones, la apelina-13 no sólo incrementa la fosforilación de Akt (serina 473 y treonina 308) y p44/42 sino que también incrementa la actividad de Akt a los 5-10 minutos de  reperfusión. Por otra parte, una investigación reciente demuestra que el efecto protector de la apelina  sobre la I/R en corazón de rata incluye  estabilizar la membrana celular del miocardio, aclarar radicales libres derivados de oxigeno y regular la expresión  de las enzimas superóxido dismutasa (SOD), sintetasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) y quinasa regulada por señal extracelular ½ (ERK1/2). Adicionalmente, la apelina-13, a través de la activación del receptor APJ, mejora la función cardiaca después de I/R miocárdica suprimiendo la apoptosis celular y resistiendo los efectos  de la oxidación.  Los mecanismos mediadores de estos efectos protectores pueden ser a través de las rutas eNOS, PI3K/Akt y ERK1/2.  La apelina-13 también ejerce un rol protector contra la I/R cardiaca a través de la inhibición de la apoptosis  dependiente de estrés del retículo endoplásmico y las rutas  de señalización PI3K/Akt, ERK, MAPK y eNOS están involucradas  en este proceso.  Asimismo, la apelina-13 limita el tamaño del infarto y acelera la recuperación mecánica. La apelina-12 está involucrada en la regulación hacia arriba  de los sistemas de defensa antioxidante y la atenuación de la peroxidación de lípidos. Bajo condiciones de reperfusión cardiaca, la apelina-12 induce efectos  vasodilatadores y reduce el daño de la membrana de los miocitos cardiacos. La acción de la apelina-12 en la protección del miocardio contra el daño I/R involucra mecanismos dependientes de óxido nítrico.

La apelina es un  agente neuroprotector endógeno que activa múltiples mecanismos protectores para prevenir el daño cerebral inducido por la isquemia. La isquemia cerebral provoca un pobre aporte de oxígeno  o hipoxia cerebral que progresa hasta la muerte del tejido cerebral o al infarto cerebral. En este contexto, la apelina-13 tiene un efecto neuroprotector contra la excitotoxicidad mediada por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en  neuronas del hipocampo y contra la isquemia en neuronas corticales.  Estudios recientes demuestran que la administración intracerebroventricular (ICV) de apelina-13 protege las neuronas corticales de la rata después de la I/R a través de la inhibición de la apoptosis celular. La apelina-13 ICV reduce marcadamente la apoptosis celular y cambia significativamente la disfunción neurológica. La apelina-13 ejerce su efecto protector bloqueando la muerte celular programada. Adicionalmente, la apelina-13 protege al cerebro contra la I/R  activando las rutas de señalización PI3K/Akt y ERK1/2. La apelina-13 mejora el volumen del infarto y el edema cerebral, atenúa significativamente la apoptosis reduciendo células TUNEL positivas, regulando hacia abajo Bax, caspasa-3 y regulando hacia arriba  Bcl-2.

La apelina es expresada abundantemente por células estrelladas y el receptor APJ es sobreexpresado en el parénquima hepático de animales con cirrosis. Los pacientes con cirrosis hepática tienen aumentados los niveles circulantes de apelina. En un estudio con modelo de cirrosis hepática en ratas, el tratamiento con F13A (antagonista del receptor APJ) redujo la fibrosis hepática y la densidad de vasos sanguíneos al tiempo que mejoró el rendimiento cardiovascular, la función renal y la ascitis. Este estudio indica que la apelina hepática puede ser un novel blanco terapéutico en la enfermedad hepática. Un estudio reciente demuestra que los tratamientos con leptina y apelina-13 por tres días antes de la inducción  de I/R disminuye la peroxidación de lípidos, mejora la función hepática y reduce el daño tisular histológico, lo que sugiere que la leptina y la apelina-13 tienen efectos protectores similares contra la I/R hepática. El mecanismo que subyace a la función protectora de la apelina  contra la I/R hepática aún no está claro. 

La apelina ha sido involucrada en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en la insuficiencia renal crónica.  La I/R renal  es la principal causa  de insuficiencia  en riñones nativos y trasplantados. En los pacientes con enfermedad renal crónica, la apelina se correlaciona con E-selectina y moléculas de adhesión celular vascular (VCAM) en el endotelio vascular. Asimismo, en pacientes dializados, los niveles de apelina  son significativamente bajos. En el riñón de la rata, el receptor APJ se localiza en todos los segmentos de la nefrona, lo que sugiere que la apelina  tiene un efecto modulador en la función tubular. La apelina-13 ejerce protección funcional  contra la I/R, la cual se expresa a través de los valores de urea, creatinina y tasa de filtración glomerular. Adicionalmente, induce protección histopatológica que se demuestra a través  del grado de daño patológico. El incremento en los niveles de aspartato transaminasa (AST), γ-glutamil transpeptidasa (GGT), sodio y potasio de los pacientes  con I/R se reduce en los pacientes  que reciben apelina-13.

En conclusión, la apelina produce un efecto protector contra la I/R a través de varias rutas de señalización. En la I/R cardiaca, la apelina ejerce roles protectores  inhibiendo la apoptosis de células cardiacas y ofreciendo resistencia al estrés oxidativo. En este proceso están involucradas las rutas de señalización PI3K/Akt, ERK y  eNOS. Adicionalmente, la apelina protege contra la I/R cerebral primariamente a través de la activación  de las rutas PI3K/Akt y ERK1/2, así como la supresión  de la apoptosis de neuronas. El mecanismo protector de la apelina sobre la I/R hepática y renal aún no está claro.

Fuente: Yang Y et al (2015). The protective effect of apelin on ischemia/reperfusion injury. Peptides 63: 43-46.