El rol endocrino de la osteocalcina del  esqueleto

La hipótesis que postula la regulación del remodelado óseo por el metabolismo energético deriva de las observaciones clínicas que señalan que la osteoporosis ocurre con  menor frecuencia  en sujetos obesos y con mayor frecuencia en pacientes con hipogonadismo. Estos hallazgos sugieren una conexión- y una regulación común- entre hueso, metabolismo energético y reproducción. El hueso, a través de la osteocalcina,  podría estar involucrado en la regulación del metabolismo de la glucosa y la reproducción, convirtiendo al esqueleto en un verdadero órgano endocrino.

La osteocalcina (OC) es  una proteína producida por los osteoblastos que es carboxilada  en tres residuos de ácido glutámico post-transcripcionalmente, de una manera dependiente de vitamina K, por la enzima γ-glutamil carboxilasa. El ácido γ-carboxiglutámico (Gla) resultante es un aminoácido que tiene la propiedad  de unirse al calcio libre y a las superficies minerales que contienen calcio. La proteína intracelular tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) también favorece la carboxilación de la OC en los osteoblastos. Los residuos Gla proporcionan a la OC alta afinidad por la matriz ósea Sin embargo, la OC completamente carboxilada se considera biológicamente inactiva. Por el contrario, las formas incompletamente carboxiladas de la OC (ucOC) muestran características hormonales tales como la liberación en un patrón circadiano y la síntesis como una pre-pro-molécula.  Ambas formas de la OC  se encuentran en la circulación sistémica. Estudios recientes señalan que el adipocito produce y secreta las dos formas de la OC y que los andrógenos incrementan la expresión de ambas formas de OC en el tejido adiposo.

La ucOC  tiene tres blancos conocidos: el páncreas, el tejido adiposo y las gónadas. Las funciones de ucOC  incluyen el incremento en la secreción de insulina en las células β del páncreas y el incremento en la sensibilidad a la insulina en músculo, hígado y tejido adiposo. En el tejido adiposo, la ucOC también incrementa la expresión  del gen que codifica a la adiponectina, la cual aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos. La adiponectina puede también inducir la proliferación  y diferenciación de los osteoblastos. La regulación del metabolismo óseo por el tejido adiposo es también una función de la leptina que actúa sobre los osteoblastos a través de dos rutas neurales diferentes. En primer lugar, la leptina inhibe la producción de serotonina en los núcleos del rafe del cerebro. La serotonina se une a receptores HTR2C de neuronas del hipotálamo ventromedial y reduce la actividad del sistema nervioso simpático. Entonces, la  leptina, a través de la disminución de la síntesis de serotonina, incrementa la señal del sistema nervioso simpático que ejerce sus funciones vía receptores adrenérgicos β2 expresados en los osteoblastos. La leptina, pues, activa dos cascadas distintas: una inhibe la proliferación de osteoblastos y  otra promueve la expresión de RANKL y, por tanto, la resorción ósea por los osteoclastos. . En segundo lugar, la leptina se une a neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo e induce un incremento en  la expresión del gen del transcripto regulado por cocaína y anfetamina  (CART). El CART disminuye la expresión de RANKL por los osteoblastos a través de un mecanismo desconocido y por tanto inhibe la resorción ósea. Se asume que el CART actúa más como un factor circulante que como  neuropéptido. En suma: a través del CART y del sistema nervioso simpático la leptina previene el incremento de masa ósea.

En las gónadas, la ucOC induce la producción de testosterona en las células de Leydig pero carece de influencia sobre la producción de estrógenos o testosterona en los ovarios. Esto se debe a que los ovarios, a diferencia de los testículos,  no expresan el receptor acoplado a proteína G (GPRC6A) de la ucOC.  Estos hallazgos resaltan la importancia del eje hueso-testículo especialmente durante el período de crecimiento rápido del esqueleto. Comenzando en una edad ósea de 11 años, los niveles de testosterona aumentan debido a las influencias hipotalámicas-hipofisiarias y la OC aumenta  debido al crecimiento óseo hasta alcanzar un pico a la edad ósea de 14 años. Se establece entonces una influencia reciproca: la OC estimula la producción de testosterona y la testosterona contribuye al crecimiento óseo.

La bioactividad de la OC es contralada por dos hormonas contrapuestas, leptina e insulina. La leptina, además de aumentar la resorción ósea, incrementa en los osteoblastos la expresión de la proteína PTP1B que como se señaló anteriormente favorece la carboxilación de la OC. Con el descubrimiento del asa de retroalimentación entre el páncreas y los osteoblastos,  la insulina se ha convertido en un regulador positivo de la bioactividad de la ucOC. El receptor de insulina  es una tirosina quinasa y es expresado por los osteoblastos. Este receptor puede ser un sustrato para la PTP1B, por lo que la cascada de señalización de la insulina podría ser interrumpida. Si esto no ocurre, la unión de la insulina a su receptor causa una disminución  en la expresión de OPG  y de la relación OPG/RANKL. Por tanto, la resorción ósea por los osteoclastos es aumentada y la matriz extracelular del hueso es acidificada. El cambio de pH favorece la liberación de OC a la laguna de resorción y su posterior descarboxilación. La ucOC es liberada a la circulación sistémica y ejerce sus efectos positivos sobre la sensibilidad de los tejidos a la insulina. El estatus de descarboxilación es en efecto determinado por los osteoclastos en cuanto que el medio ácido en la laguna de resorción  es el responsable de la descarboxilación de la OC.  Estos hallazgos apoyan el rol central de la señal de insulina en los osteoblastos y destacan a la resorción ósea como el enlace clave entre la remodelación ósea y el metabolismo energético.  

Fuente: Schwetz V et al (2012). The endocrine role of the skeleton: background and clinical evidence. European Journal of Endocrinology 166: 957-967.