El cilio primario como sensor extracelular en el hueso.

El hueso es un tejido sensitivo en constante remodelación y adaptación de su estructura.  La adaptación inducida por la carga mecánica es requerida para mantener un esqueleto saludable y es controlada, en última instancia, por las células óseas. Las células óseas responden a la estimulación mecánica (el flujo de fluidos, por ejemplo) con un incremento en la expresión de genes osteogénicos y la secreción de proteínas. Los osteocitos son las células más abundantes en el hueso y están idealmente posicionadas  para monitorear el ambiente mecánico del hueso y comunicar esta señal a las  células efectoras (osteoblastos y osteoclastos). Sin embargo, cómo estas células transducen este estímulo extracelular en una respuesta bioquímica intracelular es todavía pobremente entendido. En la mecanosensación de las células óseas se han propuesto e investigado numerosos potenciales sensores extracelulares: canales iónicos, integrinas y proteínas asociadas, conexinas y actina del citoesqueleto. Debido a la complejidad del ambiente mecánico  extracelular en el hueso, estos potenciales mecanosensores interactúan unos con otros, integrando las múltiples señales extracelulares en una coherente y única señal.

Trabajos recientes han revelado un nuevo y potencial mecanosensor, el cilio primario. Aunque la existencia del cilio primario en el hueso fue demostrada con microscopía electrónica hace 40 años, ha sido en lo últimos 10 años que ha adquirido importancia el concepto de que este organelo puede jugar un papel en la regulación de la homeostasis del hueso. Sobre la base del papel del cilio como sensor del flujo en el riñón y la importancia  del flujo de fluidos en la regulación del recambio óseo, se ha propuesto que el cilio primario puede actuar como un sensor del flujo de fluido intersticial en el osteocito.

En los osteocitos, el cilio primario es un organelo celular de 4 a 9 μm de longitud, unido a la membrana y que consiste en nueve dobletes de microtúbulos (axonema) que se extienden a partir  de los tripletes de microtúbulos del centriolo .arreglados circunferencialmente. El axonema del cilio está separado del citoplasma creando un microdominio para la localización y concentración de receptores, canales iónicos y proteínas efectoras. Extendiéndose en el medio extracelular, el cilio primario está idealmente posicionado para actuar como un organelo sensorial. En la actualidad se acepta ampliamente que el cilio primario juega  importantes roles coordinando varias rutas de señalización, y que  actúa como un sensor extracelular con capacidades quimiosensoriales y mecanosensoriales a través de receptores y canales iónicos localizados en el axonema. La localización extracelular del cilio no solo optimiza las funciones quimiosensoriales sino que también lo posiciona perfectamente  como sensor del ambiente mecánico extracelular local. Se ha demostrado que el cilio primario se fleja  con el flujo de fluido, esta deflexión resulta en un incremento de Ca²⁺  intracelular que es dependiente de la entrada de Ca²⁺ extracelular a través de los canales de Ca²⁺ del microdominio ciliar.

Los osteocitos coordinan la adaptación ósea inducida por carga a través de la  regulación de osteoblastos, osteoclastos y osteoprogenitores. Los osteocitos responden a la estimulación del flujo de fluido intersticial con un incremento en la expresión del gen de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), involucrada en la producción de PGE2,  y también con el incremento de la relación OPG/RANKL que regula la diferenciación de los osteoclastos. Adicionalmente, los osteocitos estimulados mecánicamente secretan factores solubles que actúan de manera paracrina para aumentar la expresión de genes osteogénicos en la stem cell mesenquimática. Este mecanismo paracrino desaparece con la remoción del cilio primario, lo que sugiere  que el organelo  es requerido por los osteocitos para sensar un estímulo mecánico externo como el flujo de fluido intersticial y generar la señal para las células efectoras que regulan la formación de hueso.  

El mecanismo molecular de la mecanotransducción mediada por cilio en los osteocitos involucra al AMPc y a la adenil ciclasa 6 (AC6). En los osteocitos, la estimulación del flujo de fluido intersticial  provoca la disminución  de los niveles de AMPc, una respuesta que es necesaria para que se produzca el incremento en la expresión de COX-2. El efector primario del AMPc es la proteína quinasa A (PKA) involucrada en varias rutas de regulación de la formación de hueso y que se localiza en la base del cilio primario. La PKA  activa la cascada de señalización ERK1/2-CREB, la cual es estimulada por el flujo en las células óseas. La PKA también inhibe la degradación del factor de transcripción β-catenina, mediada por GSK-3β, cuya translocación nuclear se ha demostrado que ocurre  con el flujo en la osteogénesis.  La AC6 es la única de las 9 isoformas de la adenil ciclasa presente en el microdominio ciliar del osteocito y es inhibida por el Ca²⁺. Si se bloquea la entrada de Ca²⁺ en la célula se previene la disminución de AMPc mediada por el flujo, lo cual indica que la entrada de Ca²⁺ en el microdominio ciliar del  es el disparador inicial   de la mecanorespuesta dependiente del cilio primario  en el osteocito.

En resumen, la deflexión del cilio primrio activa canales de Ca²⁺ (TRPV4) con la consiguiente inhibición de la actividad de la AC6 por parte del Ca²⁺, lo cual disminuye los niveles intracelulares  de AMPc, lo cual resulta en un incremento de la expresión de genes osteogénicos.

Fuente: Hoey DA et al (2012). The primary cilium as a novel extracellular sensor in bone.  Frontiers in Endocrinology 3: artículo 75.