El control hipotalámico del balance energético

El control hipotalámico del balance energético

El balance energético es regulado por la ingesta calórica y el gasto de energía con el cerebro  como el principal organizador   de  los circuitos fisiológicos  implicados en la regulación del metabolismo energético, los cuales deben ser capaces de adaptarse rápidamente a los cambios en las condiciones ambientales.

En el diencéfalo ventral, el hipotálamo contiene poblaciones de células involucradas en las funciones homeostáticas, incluyendo la ingesta y el gasto de energía. En este sentido, el núcleo arcuato del hipotálamo es crítico para la regulación del balance energético. La activación de las neuronas proopiomelanortina (POMC) del núcleo arcuato dispara la liberación de  hormona estimulante  de melanocitos α (α-MSH) en el terminal axónico, la cual a su vez, activa  receptores de melanocortina tipo 4  (MC4R), suprimiendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía. Por el contrario, la promoción de la actividad de las neuronas AgRP (o NPY/AgRP), también del núcleo arcuato, permite la liberación de AgRP (proteína relacionada con el agouti), la cual antagoniza el efecto de la α-MSH sobre los MC4Rs. Pero el sistema NPY/AgRP no sólo antagoniza a las anorexinérgicas células POMC  en los sitios donde se localizan los MC4Rs sino que también inhibe directamente  el pericario de las neuronas POMC.  Esta inhibición involucra al NPY (neuropéptido Y) y al GABA (ácido gamma aminobutírico), un evento que ocurre  a través de la inervación sináptica de las células POMC por parte de los terminales AgRP (Figura 1). La interacción unidireccional entre las orexinérgicas neuronas AgRP y el pericario  de las neuronas POMC es importante porque produce la inhibición tónica de las células POMC siempre que las neuronas AgRP están activas. Esta descripción anatómica  puede ser la explicación más simple de porque los circuitos neurales de la alimentación promueven más la ingesta de alimentos que la saciedad. Sin embargo, si bien es cierto que desde una perspectiva evolucionista la tendencia hacia el balance energético positivo es una necesidad,  también es cierto que constituye  una contribución importante a la etiología de los desordenes metabólicos. 

Figura 1. Neuronas POMC y AgRP en el núcleo arcuato.

Los dos componentes críticos del sistema melanocortina, las neuronas AgRP y POMC, responden a hormonas periféricas de una manera aguda. Así, por ejemplo, la leptina y la insulina  aumentan la tasa de descarga de impulsos nerviosos de las células POMC a través de mecanismos pre y postsinápticos al tiempo que  disminuyen la de las células AgRP. Por el contrario, la grelina aumenta la tasa de disparo de las neuronas AgRP  a través de un mecanismo directo, mientras que disminuye la frecuencia de potenciales de acción de las neuronas POMC predominantemente por un mecanismo presináptico.

Las neuronas hipotalámicas, particularmente las del núcleo arcuato, modulan su actividad agudamente en respuesta a las fluctuaciones en los niveles de combustibles metabólicos como ácidos grasos y glucosa. Las células cerebrales han desarrollado mecanismos que monitorean  la disponibilidad de energía en el espacio extracelular.  Uno de estos mecanismos es el incremento en la actividad  de la  quinasa dependiente de AMP (AMPK) en respuesta  a una disminución en la relación AMP/ATP. La activación de la AMPK favorece la respuesta celular generada para incrementar los niveles de ATP, incluyendo el incremento en la síntesis y captación de ácidos grasos y glucosa. Los estudios recientes sugieren que las neuronas hipotalámicas poseen un  mecanismo sensor de nutrientes similar. El ayuno, por ejemplo,  incrementa la actividad de la AMPK en el hipotálamo. Las células hipotalámicas son sensibles a los niveles circulantes de ácidos grasos libres y su respuesta puede ser mediada por la AMPK. Los ácidos grasos libres difunden en las neuronas hipotalámicas, donde son esterificados y transferidos a las mitocondrias para su oxidación, un proceso que en última instancia resulta en incremento de la ingesta de alimentos a través de la activación de las neuronas AgRP.  La transferencia de los ácidos grasos esterificados a las mitocondrias es mediada por la actividad  de las aciltransferasas dependientes de carnitina  1 y 2.  La actividad de la AMPK en el hipotálamo también es modulada por  hormonas periféricas, la leptina y la grelina disminuyen  e incrementan la actividad de la AMPK, respectivamente. Similar a la grelina, la AgRP incrementa la actividad de la AMPK, mientras que los agonistas de la α-MSH la disminuyen. Por otra parte, la proteína mitocondrial desacopladora tipo 2 (UCP2) puede jugar un papel en la generación  de las respuestas celulares en el núcleo arcuato, las cuales, en última instancia, provocan un incremento en la actividad del sistema melanocortina. Se ha sugerido que la UCP2 modula la eficiencia de los procesos metabólicos en las células hipotalámicas incrementando la neurotransmisión y modulando la remodelación sináptica. Los ácidos grasos promueven la transcripción y actividad de la UCP2.  Por otro lado, varios estudios han demostrado que la glucosa  es el principal disparador de la descarga de potenciales de acción de las neuronas POMC. Esto es consistente con el papel de las células POMC como señales de saciedad, pues en condiciones de saciedad, los niveles circulantes de glucosa aumentan y las neuronas POMC incrementan su descarga. Por el contrario, durante el balance energético negativo, los niveles de glucosa disminuyen  y las neuronas AgRP incrementan su tasa de descarga.

El hipotálamo retiene varias formas de plasticidad sináptica a través de la vida y frecuentemente se observan sinapsis inmaduras en el hipotálamo adulto. Por  ejemplo, el sistema magnocelular muestra plasticidad durante cambios en la homeostasis del agua. En el caso de la regulación diaria del balance energético tal plasticidad no ha sido considerada importante. Sin embargo, observaciones recientes sugieren que la plasticidad es un componente en el control hipotalámico de la homeostasis energética. En este sentido, un mecanismo presináptico dependiente de la AMPK es considerado fundamental en la inducción de la adaptación de las neuronas AgRP  a la privación de alimentos  y a la grelina. Este mecanismo presináptico actúa  en sinergia con adaptaciones de células autónomas que ocurren en las neuronas AgRP y que les permite incrementar su tasa de disparo  de una manera sostenida en respuesta a la privación  de alimentos o a la grelina, en ausencia de impulsos sinápticos, lo cual es también un mecanismo dependiente de la AMPK. La presencia de la UCP2 es otro mecanismo celular relacionado  con la plasticidad sináptica  que ocurre en las neuronas  AgRP en respuesta a la grelina y/o privación de alimentos.  El balance energético positivo también provoca cambios  en la plasticidad sináptica  en el núcleo arcuato. Ratones alimentados con una dieta rica en grasas exhibieron cambios en la plasticidad neuronal específicamente en el núcleo arcuato y no en el núcleo paraventricular o en el hipotálamo lateral que también son importantes en la regulación del balance energético.

Finalmente, es interesante resaltar que la alimentación aguda o crónica con dietas ricas en grasas  provoca una astrogliosis reactiva, la cual podría tener algún papel en la remodelación sináptica que ocurre en el núcleo arcuato durante los diferentes estados metabólicos.  Desde un punto de vista evolucionista, los astrocitos son más jóvenes que las neuronas y su número incrementa en la medida que incrementa la complejidad cerebral. Esta relación lineal entre el número de astrocitos y la complejidad cerebral sugiere que estas células tienen un papel crítico en el mantenimiento de las funciones neuronales. La evidencia reciente indica que los astrocitos son importantes para el mantenimiento  del aporte energético  de las neuronas y que también juegan un papel en la regulación de la plasticidad sináptica en diferentes áreas del cerebro. En este contexto, se ha sugerido que los astrocitos hipotalámicos  ejercen un papel fundamental  en la modulación de la organización sináptica de las neuronas POMC y AgRP. En línea con esta hipótesis, los astrocitos hipotalámicos responden a la leptina con cambios en los niveles de los transportadores de glucosa  y glutamato. Estos cambios también se han observado en el hipotálamo de  animales con sobrenutrición neonatal, revelando que el estatus metabólico y las señales hormonales pueden afectar los astrocitos localizados en las áreas críticas para la regulación del balance energético. La modulación de la captación de glucosa en los  astrocitos provocará, en última instancia, cambios en la homeostasis energética en las neuronas adyacentes. Similarmente, los cambios en la captación de glutamato determinarán  los niveles de este neurotransmisor en la hendidura sináptica, actuando por lo tanto los astrocitos como reguladores críticos de la formación de sinapsis excitatorias.

Fuente: Dietrich MO y Horvath TL (2013).  Hypothalamic control of energy balance: insights into the role of synaptic plasticity. Trends in Neuroscience 36: 65-73.