Efectos no clásicos  de la vitamina D

La vitamina D es sintetizada en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por irradiación ultravioleta. Aunque la vitamina D puede también ser obtenida en la dieta, pocos alimentos la contienen en cantidades apreciables. La forma hormonalmente activa de la vitamina D, la 1,25 dihidroxivitamina D₃ (1,25 (OH)₂D₃) o calcitriol, es producida por dos hidroxilaciones secuenciales: a) 25 hidroxilación en el hígado, la cual resulta en la formación de 25-hidroxivitamina D₃ (25(OH)D₃), la más abundante  forma circulante de la vitamina D; b) 1α hidroxilación de la 25(OH)D₃ en el túbulo proximal del riñón para dar lugar al calcitriol.

La enzima 24 hidroxilasa (24(OH)asa) limita la cantidad de calcitriol  acelerando su catabolismo en los tejidos blanco donde es convertido en  1,24,25(OH)₃D₃ que en última instancia resulta en la formación de ácido calcitroico y también a través de la producción de 24,25(OH)₂D₃ con lo cual disminuye los niveles de 25(OH)D₃, el sustrato de la 1α(OH)asa. La elevación de los niveles de hormona paratiroidea (PTH) que ocurre cuando hay hipocalcemia induce la síntesis de calcitriol en el riñón. El calcitriol a su vez actúa en las glándulas paratiroides para suprimir la producción de PTH. La 1α(OH)asa es regulada negativamente por el calcitriol mientras que  la 24(OH)asa es recíprocamente regulada (estimulada por el calcitriol e inhibida por la PTH y la hipocalcemia).

Las acciones del calcitriol son mediadas por un receptor nuclear (VDR). El calcitriol ocupa los heterodímeros de VDR con el receptor retinoide X y junto con proteínas correguladoras interactúa con los elementos de respuesta del calcitriol predominantemente, pero no exclusivamente, en la región promotora de los genes blanco y modula su transcripción.

La principal función del calcitriol en la homeostasis mineral es incrementar la absorción intestinal de calcio y fósforo. Sin embargo, cuando no es posible mantener la concentración normal de Ca²⁺ en el plasma, la PTH induce la síntesis de calcitriol y juntas, ambas hormonas, movilizan Ca²⁺ del hueso e incrementan la reabsorción de Ca²⁺ en el túbulo distal del riñón. A través de estos mecanismos, la vitamina D es vital para la homeostasis mineral.

Ahora bien, el VDR también se encuentra en tejido y células que no están involucrados en el mantenimiento  de la homeostasis del Ca²⁺ como el páncreas, la piel,  la placenta, el cerebro y las células T. Por otro lado, la evidencia reciente indica que la 1α(OH)asa también se encuentra en tejidos extrarrenales como la placenta y los macrófagos. Sin embargo, en los macrófagos, la 1α(OH)asa es regula de manera diferente a como ocurre en el riñón, no es suprimida por la elevación de calcitriol o de Ca²⁺.  En la placenta, la 1α(OH)asa es expresada en células del trofoblasto fetal y de la decidua materna. En respuesta al calcitriol, las células “killer” de la decidua materna disminuyen su síntesis  de citoquinas, lo que sugiere que el calcitriol puede actuar como un regulador autocrino/paracrino de la respuesta inmune en la interfase materno-fetal. Se ha propuesto que los efectos inmunosupresores del calcitriol permiten la invasión del trofoblasto sin que ocurra una respuesta inmune por parte de la madre, lo cual facilita la implantación del embrión.  Los estudios en keratinocitos indican que el calcitriol causa una marcada disminución  de su proliferación al tiempo que incrementa su diferenciación. Este hallazgo ha dado lugar al uso del calcitriol en la terapia  de la psoriasis. En el sistema cardiovascular, el calcitriol tiene un efecto protector al reprimir la biosíntesis de renina  por un mecanismo independiente  de calcio y fósforo. En el sistema inmune, el calcitriol inhibe la proliferación y activación de los linfocitos T con la consiguiente disminución de IL-2 e interferón γ. El calcitriol también inhibe la diferenciación y maduración de las células dendríticas, lo cual disminuye la secreción de IL-12 al tiempo que incrementa  la secreción de IL-10. La IL-17, involucrada en la patogenia de la inflamación autoinmune, es inhibida por el calcitriol. Los estudios con animales han demostrado que el calcitriol puede proteger contra diversas enfermedades autoinmunes experimentales como la encefalomielitis autoinmune (el modelo murino de la esclerosis múltiple), el lupus eritematoso sistémico y la tiroiditis autoinmune. Estudios recientes han sugerido que el calcitriol puede también modular la inmunidad innata. Finalmente, la evidencia en el laboratorio indica que el calcitriol potencia las acciones antitumorales  de los agentes anticancerosos tradicionales. Varios mecanismos celulares han sido propuestos para la actividad anti-cáncer del calcitriol.

Fuente: Christakos S y Deluca HF (2011) VitaminD: is there a role in extraskeletal health. Endocrinology 152: 2930-2936.