La señal glutamato en el hueso

La carga mecánica juega un papel clave en la fisiología del hueso, permitiéndole  adaptarse funcionalmente  a su ambiente. Sin embargo, la caracterización de los eventos de señalización que relacionan la carga con la formación de hueso es incompleta. Estudios recientes involucran al glutamato en la mecanorespuesta. Los componentes funcionales  de cada etapa de la ruta de señalización del glutamato han sido identificados en el hueso, incluyendo receptores, transportadores y las proteínas necesarias para la exocitosis  mediada por calcio. Nervios glutamatérgicos han sido identificados en la vecindad  de las células óseas que expresan receptores de glutamato, pero su significado fisiológico es desconocido.

Los receptores de glutamato pueden ser clasificados en ionotrópicos (iGluR) y metabotrópicos (mGluR). Los iGluRs pueden ser clasificados atendiendo a la secuencia homóloga y la preferencia por el agonista en: DL-α-amino-3hidroxi-5-metilisoxazole-4-propionato (AMPA), kainato (KA), y N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales están asociados con canales iónicos permeables a cationes específicos. La expresión de los iGluRs es regulada por la carga mecánica.  Los mGluRs son receptores acoplados a proteína G y se clasifican en tres grupos funcionales de acuerdo a su sensibilidad a los agonistas endógenos y el mecanismo de señalización intracelular: grupo I (mGluR1 y mGluR5), grupo II (mGluR2 y mGluR3) y grupo III (MGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8).

Los transportadores de glutamato de alta afinidad (transportadores de aminoácidos excitadores,  EAATs) en las membranas pre y postsináptica terminan el evento de señalización removiendo el glutamato de la hendidura sináptica. Estos transportadores se clasifican en cinco subtipos (EAAT1/GLAST, EAAT2/GLT-1, EAAT3/EAAC1, EAAT4 y EAAT4). GLAST y GLT-1 son expresados en osteoblastos y osteocitos. En los osteoclastos, los EAATs predominantes son EAAT2 y 4. Los EAATs transportan glutamato en contra de su gradiente de concentración. Tres iones Na⁺ y un protón son co-transportados con glutamato y un ión K⁺ es contra-transportado permitiendo que un carga neta positiva se mueva dentro de la célula. La localización de los EAATs adyacente a los receptores de glutamato modula la disponibilidad de glutamato para la activación de receptores, influyendo los eventos de señalización intracelular.  Los EAATs son regulados por la concentración extracelular de glutamato, consistente con la noción que los EAATs pueden exhibir mecanismos similares  de regulación de la activación de los receptores de glutamato en las células óseas.

Los osteoblastos expresan los componentes funcionales  requeridos para la libración de glutamato incluyendo las moléculas involucradas en el empaquetamiento en vesículas, el desplazamiento y la fusión. Durante la diferenciación de los osteoblastos la concentración intracelular de glutamato es regulada a través de la acción de la glutamina sintetasa, la cual convierte glutamato en glutamina. La actividad de la glutamina sintetasa disminuye rápidamente durante la mineralización lo que  incrementa la concentración intracelular de glutamato. El estímulo inicial para la liberación de glutamato en los osteoblastos aún no está claro, se ha propuesto que la carga mecánica puede abrir canales de calcio sensibles al estiramiento en los osteocitos para liberar glutamato y activar receptores en los osteoblastos.

La señal glutamato puede modular la diferenciación y actividad de los osteoblastos.  Los osteoblastos liberan glutamato para activar receptores de glutamato de una manera autocrina y paracrina. La activación de iGluR produce la liberación de glutamato, regula la expresión  de osteocalcina, la actividad de la fosfatasa alcalina y la mineralización. La activación de mGluR inhibe la señal de receptores NMDA en los osteoblastos a través rutas activadas por la fosfolipasa C.

En los osteocitos, la apertura de canales de Ca²⁺ sensibles a voltaje y al estiramiento  en respuesta a la carga mecánica incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺ para inducir la liberación de glutamato que regula la diferenciación y actividad de los osteoblastos. Los osteoclastos también pueden ser regulados por el glutamato liberado. La activación de los NMDA estimula la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de los osteoclastos maduros. Los osteoclastos maduros por su parte liberan glutamato en conjunción con los productos de degradación ósea, el cual puede ejercer una autorregulación sobre los mGluRs, previniendo mayor liberación de glutamato.

Fuente: Brakspear KS y Mason DJ (2012). Glutamate signaling in bone. Frontiers in Endocrinology 3: artículo 97.