Rol de la HMGB1 en la obesidad

El tejido adiposo es un órgano activo y dinámico que juega un rol esencial en la regulación de la homeostasis del cuerpo. El descubrimiento de la leptina abrió un nuevo campo  de estudio sobre la biología del adipocito como fuente de moléculas secretadas. Estas moléculas son conocidas como adipoquinas y tienen conexiones intercelulares de corta y larga distancia que son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis sistémica y en algunos casos actúan como biomarcadores de diferentes enfermedades.  La naturaleza de estos mediadores de señal liberados por el tejido adiposo es ampliamente heterogénea, incluyendo proteínas, lípidos y metabolitos. La mayor parte de las adipoquinas son secretadas vía la  clásica ruta secretora del retículo endoplásmico (RE). Sin embargo, algunos mediadores de señal son secretados vía rutas no clásicas independientes de RE/Golgi. Una de las adipoquinas secretadas no convencionalmente es la proteína del grupo de alta movilidad box 1 (HMGB1).

   La HMGB1 fue identificada en 1973 como un miembro de la familia de proteínas del grupo de alta movilidad (HMG). Las funciones clásicas de la HMGB1 son modulación de la respuesta al estrés celular, jugando roles críticos como una chaperona ADN, promoción de la autofagia sostenida y protección de la muerte celular por apoptosis actuando intracelularmente o extracelularmente como molécula asociada al daño. En efecto, esta proteína expresada ubicuamente actúa como una alarmina (molécula endógena de señalización de daño tisular/celular) mediante la respuesta inmune adaptativa en diferentes tejidos vía secreción extracelular. Una vez secretada, la HMGB1 ejerce diferentes acciones a través de la unión a sus receptores. Hasta el presente ningún receptor específico para HMGB 1 ha sido descrito. La mayor parte de receptores para GMGB1 descritos son receptor quimioquina CXC (CXCR4), receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE), receptor similar a toll 2 (TLR2) y receptor similar a  toll 4 (TLR4).

   La HMGB1 está fisiológicamente localizada en compartimentos nucleares, carece de péptido señal secretor, pero puede tener varias modificaciones post-transcripcionales, incluyendo acetilación, fosforilación, glucosilación y oxidación que incrementan su acumulación citoplasmática y modulan su secreción extracelular. Estas modificaciones también pueden modular la actividad de la HMGB1. Esta descrito que la HMGB1 contiene residuos Lis reversiblemente acetilados que son críticos para la secreción activa de HMGB1 por las células mientras, por el contrario, la HMGB1 no acetilada es liberada pasivamente por las células.  Estas evidencias fueron descritas en células inmunes (monocitos y macrófagos). Recientemente, las evidencias de la acetilación de HMGB1 en otras células (células endoteliales) han sido descritas en respuesta a daño o infecciones.

   Un rol importante de la oxidación de HMGB1 sobre las funciones atribuidas a esta proteína ha sido demostrado recientemente. Dependiendo de su estado redox, la HMGB1 puede disparar diferentes efectos, la forma reducida o todo tiol-HMGB1 (frHMGB1) promueve efectos quimioatrayentes y la forma disulfuro-HMGB1 (dsHMGB1) ejerce efectos pro-inflamatorios. Por el contrario, la forma totalmente oxidada-HMGB1 no tiene efectos. El análisis del estado redox de la HMGB1 en diferentes tejidos en respuesta al daño agudo demuestra que los efectos tejido-específicos de esta alarmina dependen de la modulación redox. Específicamente, el estudio demuestra un incremento en la expresión de dsHMGB1 en bazo e hígado, mientras la expresión en músculo esquelético fue muy baja. Otro estudio reporta que la frHMGB1 induce la regeneración de tejido muscular y hepático vía CXCR4. Específicamente, la frHMGB1 incrementa el marcador de células satélites Pax7 y los factores miogénicos MyoD y miogenina, promotores de la regeneración muscular. Por otra parte, un estudio reciente reporta una reducción de células progenitoras de oligodendrocitos en presencia de dsHMGB1. Estos datos corroboran el efecto dual de esta alarmina dependiendo de la modulación redox.

   En tejido adiposo, la expresión de HMGB1 depende del estatus del tejido. En ratones con lipodistrofia, los cuales tienen tejido adiposo subcutáneo con insuficiente capacidad para almacenar grasa, la expresión de la proteína HMGB1 incrementa en el tejido adiposo visceral en comparación con ratones controles. Los estudios en humanos demuestran disminución de los niveles de expresión de HMGB1 en grasa subcutánea de sujetos obesos en comparación con individuos delgados, con reducción de la expresión de HMGB1 más evidente en sujetos obesos y resistentes a la insulina. Estos datos indican la importancia del estatus funcional del tejido adiposo en el control de la expresión de HMGB1.

   La localización intracelular de la HMGB1 en las células del tejido adiposo también depende del estatus celular. La HMGB1 nuclear es trasladada al citoplasma y liberada pasivamente por adipocitos necróticos de ratones y humanos obesos. Adicionalmente, la HMGB1 es liberada activamente por adipocitos expuestos a estímulos externos que inducen respuestas inmunes. Específicamente, los lipopolisacáridos (Lps) bacterianos activan la HMGB1 de adipocitos primarios de  pacientes delgados y obesos. El mediador pro-inflamatorio TNFα también incrementa la liberación activa de HMGB1. La insulina incrementa la transferencia del núcleo al citoplasma y la secreción de HMGB1 por adipocitos primarios de pacientes delgados y obesos. Dado que estos estímulos externos están presentes en la patología de la obesidad y la resistencia la insulina, la HMGB1 puede ser liberada activamente por adipocitos de individuos obesos y contribuir al estado de inflamación de bajo grado crónica que caracteriza al tejido adiposo obeso.

   La HMGB1 extracelular liberada por los adipocitos puede tener acciones locales y a distancia. Como mediador autocrino, la HMGB1 extracelular tiene efectos pro-inflamatorios en adipocitos humanos, incrementando la secreción de citoquinas pro-inflamatorias interleuquina-6 (IL-6) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), vía activación del receptor similar a toll 4 (TLR4). Un estudio longitudinal reciente en adultos jóvenes demuestra que la HMGB1 circulante está asociada positivamente con  IL-6 y TNF-α. Los efectos endocrinos de HMGB1 en otros tejidos pueden contribuir a mantener el estatus inflamatorio en el tejido adiposo. Existe una relación entre niveles plasmáticos  de HMGB1, secreción de insulina y diabetes tipo 2 (DT2). En suma: actuando localmente o a distancia, la HMGB1 podría promover un estado de inflamación crónica en el tejido adiposo que representa una característica de las complicaciones metabólicas  inducidas por la obesidad.

   Los resultados de estudios con preadipocitos humanos demuestran que la ghrelina reduce la expresión de HMGB1 y mejora la muerte celular inducida por TNF-α en hepatocitos. La adiponectina también reduce la liberación de HMGB1 y mejora la inflamación y la resistencia a la insulina en pacientes con obesidad.

   La inflamación metabólica o “meta-inflamación” juega un rol esencial en el desarrollo de complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad. Este efecto es mediado, en parte, por macrófagos localizados en el tejido adiposo. En la obesidad, la población de macrófagos podría ser 10 veces mayor que en condiciones de delgadez y adopta estados variables de activación. La alteración en la polarización de macrófagos contribuye a la resistencia a la insulina inducida por obesidad. Los macrófagos residentes de sujetos delgados exhiben fenotipo M2 o anti-inflamatorio, mientras en la obesidad hay un cambio en macrófagos M1 o pro-inflamatorios, promoviendo inflamación y atrayendo más macrófagos M1 para infiltrar el tejido adiposo. Estudios recientes demostraron un rol directo de la HMGB1 en la polarización de macrófagos en el tejido adiposo. Específicamente, la HMGB1 promueve la polarización de macrófagos en el fenotipo M1 incrementado la inducción de interferon tipo 1 vía reclutamiento de células dendríticas plasmacitoides circulante en el tejido adiposo. Más aún, la HMGB1 podría contribuir a la polarización  de macrófagos promoviendo la quimioatracción de nuevos macrófagos en respuesta al daño.

   Hay tres contribuyentes dominantes de la disfunción de tejido adiposo: inflamación, fibrosis y angiogénesis insuficiente. Con relación a la fibrosis en el tejido adiposo obeso, es bien conocido que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes. Estudios recientes demuestran la posible relevancia de la HMGB1 en el desarrollo de fibrosis en varios tejidos. En el corazón, la HMGB1 contribuye a la vasculopatía/fibrosis promoviendo la activación de la señal factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-β1)/Smad. En la fibrosis hepática, la HMGB1 incrementa la activación de células estrelladas y la expresión de la cadena alfa 1 de colágeno tipo 1 (COL1A1) y los niveles  de la proteína actina alfa 2 (ACTA2). La HMGB1 también estimula los fibroblastos pulmonares para producir matriz extracelular en la fibrosis pulmonar. El tratamiento con metformina reduce los efectos pro-fibrosis de la HMGB1 en fibroblastos y mejora la fibrosis. Estos datos apoyan la importancia de la HMGB1 en el desarrollo de fibrosis, sugiriendo la posibilidad de usar terapias anti-HMGB1 para mejorar este daño tisular.

   En conclusión, los adipocitos no solo representan el principal sitio de almacenamiento de energía en forma de triglicéridos, sino que también producen una variedad de moléculas para la comunicación intercelular a corta y larga distancia que coordinan respuestas sistémicas.   Una de estas adipoquinas es la HMGB1, una proteína nuclear que es desregulada en los adipocitos disfuncionales obesos. Aunque la función clásica de la HMGB1 está relacionada con inflamación e inmunidad, actuando como una alarmina, la evidencia reciente implica a la HMGB1 en la remodelación tisular y la fibrosis.

Fuente: Guzmán-Ruiz R et al (2021). The potential role of the adipokine HMGB1 in obesity and insulin resistance. Novel effects on adipose tissue biology. Molecular and Cellular Endocrinology 536: 111417.