Acciones de la insulina en tejidos vasculares

Desde su descubrimiento en 1921, se ha reportado que la insulina ejerce acciones en casi todos los tipos de células y tejidos. Esto no es sorprendente porque la insulina puede afectar las rutas de señalización celular que regulan el metabolismo, la supervivencia celular y la replicación celular. Sin embargo, los efectos de la insulina varían dependiendo de los tipos de células, incluyendo células vasculares. El sistema vascular incluye arterias, venas, capilares y vénulas y a menudo también el miocardio. Su misión primaria es distribuir nutrientes, hormonas, citoquinas y otras moléculas de señalización entre varios tejidos y remover sus productos. Igualmente importante es la capacidad del sistema vascular para producir muchos de estos metabolitos de señalización, hormonas y citoquinas con acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, las cuales son importantes para muchos procesos fisiológicos. Pocos años después de su descubrimiento, Eliott Joslin notó que la insulina tiene importantes acciones indirectas sobre el sistema vascular a través de la regulación de lípidos y el desarrollo de dureza en las arterias.

   El sistema vascular está compuesto por células endoteliales (CE), células de músculo liso contráctil vascular (CMLV) y pericitos capilares. Las CE están en íntimas interacciones con células plasmáticas y circulantes, regulando el tráfico celular, la homeostasis y la permeabilidad a nivel capilar. Las CE forman varios tipos de capilares y tienen funciones únicas en diferentes tejidos. Los capilares continuos son aquellos en los cuales las CE están unidas por proteínas de unión con diferentes niveles de barrera de difusión y ocurre en muchos órganos como músculo esquelético, corazón, tejido adiposo, pulmón, piel, sistema nervioso central y retina. Los capilares fenestrados son aquellos en los cuales existentes aberturas en o entre las CE como en  glomérulos renales, islotes pancreáticos, intestino y capilares sinusoidales en hígado, bazo y médula ósea que exhiben aberturas entre las CE. Las CMLV son críticas para el mantenimiento de la presión y el flujo sanguíneos. Sin embargo, hay muchas interacciones entre las células vasculares y las células del estroma, incluyendo células adiposas, las cuales pueden causar células progenitoras en el cuerpo. La insulina posee receptores (IR) en todas las células vasculares diferenciadas y sus células progenitoras.

   Las células vasculares tienen IR compuestos por una cadena α que se une a insulina y una cadena β que contiene tirosina quinasa comparable al IR de otros tejidos. La señal IR en células vasculares ocurre principalmente vía los sustratos IR (IRS) 1/2  y las cascadas fosfoinositido (PI)-3 quinasa/Akt (IRS1/2/PI3K/Akt) y Src/proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), similar a otros tejidos. Sin embargo, los procesos y acciones de IR en células vasculares son inusuales y diferentes de otros tejidos. Cuando el IR fue estudiado por primera vez en CE, se encontró que la mayor parte de la insulina internalizada no fue degradada después de varias horas a 37^oC lo cual es muy diferente en hepatocitos, adipocitos y aún en CMLV. Esta carencia de la insulina internalizada para ser degradada en CE permitió el descubrimiento que el transporte mediado por receptor de la insulina ocurre de la superficie apical a la superficie luminal de la CE, llamado transcitosis mediada por receptor, la cual ocurre con otras hormonas o factores de crecimiento como factor de crecimiento epidermal (EGF) y transferrina. Sin embargo, el proceso de transporte de insulina a través del endotelio aún no está completamente definido, aparentemente difiere dependiendo de los tipos de capilares en los diversos órganos. Por ejemplo, en ciertas regiones del cerebro y la retina donde las uniones estrechas están presentes en capilares continuos, el transporte mediado por IR es importante. Por el contrario, los capilares fenestrados en varias glándulas endocrinas y capilares sinusoidales en hígado y bazo proporcionan muy pocas barreras a la insulina. Por otra parte, varios estudios encontraron que el transporte de insulina a través del músculo esquelético intersticial es saturable. Sin embargo, otros estudio demuestra que el transporte de insulina a través de la barrera hemato-encefálica puede no ser mediado por IR.  Mientras el significado fisiológico del rol del IR en el transporte de insulina en CE en los capilares continuos aún no está claro aunque parece ser importante en tejidos como cerebro y retina que tienen limitada permeabilidad capilar debido a una barrera endotelial con uniones estrechas. En contraste con las CE, la insulina internalizada es degrada en  CMLV y no se observa transporte direccional de insulina intacta.

   Funcionalmente, las acciones de la insulina en CE y CMLV se relacionan principalmente con el metabolismo y son vascular-específicas. En el metabolismo de la glucosa, la insulina no tiene acciones significativas sobre la captación de glucosa pues el GLUT1 es el transportador de glucosa predominante en células vasculares con la excepción de las células del miocardio. Sin embargo, la insulina puede afectar el metabolismo de glucosa y ácidos grasos vía glucolítica y flujos mitocondriales que indirectamente pueden alterar muchas funciones celulares. Entonces, la combinación de hiperinsulinemia, hiperglucemia e hiperlipidemia en la diabetes puede ejercer acciones profundas sobre las células vasculares y provocar diferentes complicaciones vasculares. Por ejemplo, la hiperinsulinemia asociada con resistencia a la insulina puede causar complicaciones macrovasculares. La hiperglucemia puede causar disfunción endotelial directamente y acelerar complicaciones vasculares, especialmente cuando está combinada con otros factores de riesgo como hiperlipidemia o resistencia a la insulina. La presencia de resistencia a la insulina y la carencia de autoinmunidad en las células β pancreáticas en la diabetes tipo 2 (DT2) son factores importantes a considerar cuando se evalúa el riesgo de varias complicaciones relacionadas con la diabetes. La presencia de autoinmunidad, en particular, está asociada con insuficiencia cardiaca en las personas con diabetes tipo 1 (DT1). Las acciones de la insulina en las células vasculares están integradas con las acciones del factor de crecimiento similar a insulina (IGF1) debido a la similitud de los receptores IGF1 (IGF1R) con los IR en estructura y actividad metabólica y promotora de crecimiento.

   La asociación entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido reportada en estudios observacionales con poblaciones pre- y no diabéticas y se ha encontrado que es independiente de otros factores de riesgo de ECV tradicionales. Algunos estudios clínicos demuestran que la proinsulina y algunos productos de la síntesis de insulina pueden contribuir al riesgo de ECV. En el extremo opuesto del espectro, los estados con  deficiencia de insulina como DT1 también son factores de riesgo de ECV. Esto se debe no solo a la deficiencia de insulina y la hiperglucemia, sino también a otras anormalidades metabólicas como hiperlipidemia, oxidación patológica, glicación e inflamación. Varios estudios en animales han caracterizado el efecto directo de la insulina sobre la pared arterial y la severidad de la ateroesclerosis. La hiperinsulinemia inducida endógenamente en ausencia de resistencia sistémica a la insulina no altera el desarrollo de la ateroesclerosis. Los estudios sugieren que ni la hiperinsulinemia endógena ni la exógena por si solas tienen un efecto directo para acelerar el desarrollo de ateroesclerosis. Entonces, la pérdida de las acciones directas de la insulina sobre las CE está relacionada con disfunción endotelial y puede causar ECV en la resistencia a la insulina y la diabetes.

   El endotelio puede regular el transporte de insulina en órganos periféricos que poseen conexiones vasculares continuas como el sistema nervioso central (SNC), tejido adiposo y músculo esquelético en contraste con los órganos  con capilares fenestrados como hígado, glomérulos renales e hipófisis. Un efecto vascular específico de la insulina es su regulación del flujo sanguíneo. Múltiples estudios demuestran que la insulina puede mediar la vasodilatación estimulando directamente la liberación de óxido nítrico (NO) por el endotelio. Estudios in vivo también demuestran que la hiperinsulinemia fisiológica puede incrementar el flujo sanguíneo en músculo esquelético y reclutar rápidamente capilares musculares (por relajación de la resistencia y las arteriolas terminales) de una manera dependiente de NO, lo cual precede a los efectos de la insulina de incrementar la captación muscular de glucosa o activar rutas quinasas. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en resistencia a la insulina también puede contribuir a inhibir la formación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) inducida por la insulina, provocando resistencia a la insulina, disfunción endotelial, hipertensión arterial y ECV.

   En el endotelio vascular, la insulina activa la ruta PI3K/Akt (a través de IRS) o la ruta MAPK/Erk y regula la expresión de  heme oxigenasa 1 (HO-1), factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y molécula de adhesión de célula vascular-1 (VCAM-1). En CMLV, la ruta PI3K/Akt eventualmente provoca la activación de NO y la relajación muscular, mientras la ruta MAPK/Erk provoca la activación de endotelina-1 (ET-1) y, por consiguiente, la contracción muscular así como la proliferación y migración celular. En los pericitos vasculares, la insulina también puede ejercer acciones anti-apoptosis inhibiendo la caspasa-9 y el factor de transcripción FOXO e incrementando HO-1. La ruta IRS1/2/PI3K/Akt también es capaz de aumentar la contractilidad cardiaca e incrementar la sensibilidad de los filamentos de los cardiomiocitos al calcio.

   Uno de los mecanismos moleculares que causa resistencia a la insulina selectiva es la activación de quinasas del estrés, incluyendo p38/MAPK y proteína quinasa C (PKC).  Múltiples estudios demuestran que las elevaciones de glucosa y metabolitos lípidos combinadas con incrementos en oxidantes y citoquinas inflamatorias aumentan la síntesis de novo de diacilglicerol (DAG), un activador de muchas isoformas de PKC. Entre las isoformas PKC, PKCβ y PKCδ, son activas en muchos tejidos vasculares en estados de resistencia a la insulina y diabetes, incluyendo retina, glomérulo renal, aorta y corazón. La activación de la PKCβ media muchos de los efectos adversos de la hiperglucemia inhibiendo selectivamente la ruta IRS1/2/PI3k/Akt en el endotelio. La inhibición de la isoforma PKCβ disminuye la severidad de la ateroesclerosis, la retinopatía y la nefropatía en animales diabéticos, sugiriendo que esta inhibición es una atractiva opción terapéutica.

   La resistencia a la insulina selectiva en CE es inducida por angiotensina II, elevados niveles de ácidos grasos libres, altos niveles de glucosa y citoquinas pro-inflamatorias en estados de diabetes y resistencia a la insulina que estimulan las isoformas PKC y otras quinasas del estrés para inhibir la ruta IRS/PI3K/Akt a través de la fosforilación de IRS1/2. Por el contrario, la estimulación por la insulina de la ruta SOS/Grb2/MAPK es aumentada en diabetes y resistencia a la insulina. Esta pérdida selectiva de la acción de la insulina vía ruta IRS/PI3K/Akt causa la reducción de la acción anti-ateroesclerosis de la insulina y contribuye a la aceleración de la ateroesclerosis y otras patologías cardiovasculares en la diabetes y la resistencia a la insulina.

   Las CMLV, las cuales rodean a las CE, son reguladas por la insulina indirectamente a través de la activación NO/cGMP (provoca vasodilatación) y la activación de ET-1 (provoca vasoconstricción). La insulina y el IGF-1 pueden promover la proliferación de CMLV y acelerar la ateroesclerosis en estados de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Las CMLV, el tipo de célula predominante en la pared vascular, regulan el tono arterial en condiciones fisiológicas normales. En condiciones fisiopatológicas, como hipertensión arterial, ateroesclerosis y aneurismas, las CMLV cambian su fenotipo contráctil por un fenotipo sintético, lo cual incrementa la proliferación y secreción de matriz extracelular. La abundancia de IGF1R es aproximadamente 8 a 10 veces mayor que la de IR en la mayoría de  células vasculares incluyendo las CMLV. Los niveles fisiológicos de insulina (1-10 nM) solo pueden unirse a la forma homo IR, mientras los niveles fisiológicos de IGF1 pueden activar tanto la forma homo IGF1R como la forma híbrida IR/IGF1R. Por tanto, el IGF1R puede inhibir los efectos de la insulina al unirse a IR y formar híbridos IR/IGF1R, reduciendo la cantidad de la forma homo IR: La insulina también juega un rol en la apoptosis de CMLV, un importante proceso que puede promover la ateroesclerosis induciendo inflamación.

   En conclusión, la insulina media muchas funciones importantes en las células vasculares vía su receptor y cascadas de señalización. Sus acciones directas sobre CE y CMLV son importantes para el transporte y comunicación de nutrientes, citoquinas, hormonas y otras moléculas de señalización. Estas acciones vasculares de la insulina son también importantes para regular el metabolismo sistémico de combustibles y el balance energético. Las anormalidades en las acciones de la insulina sobre la pared vascular contribuyen a enfermedades macro- y microvasculares. La inhibición o el incremento de estas rutas provocan resistencia  selectiva a la insulina y exacerban el desarrollo disfunción endotelial, ateroesclerosis y disfunción miocárdica que son complicaciones relacionadas con la diabetes y la resistencia a la insulina.

Fuente: Fu J et al (2021). Insulin´s actions on vascular tissues: physiological effects and pathophysiological contributions to vascular complications of diabetes. Molecular Metabolism 52: 101236.