Obesógenos en niños

La obesidad es actualmente un importante problema de salud pública, especialmente entre los niños. La obesidad es el resultado de factores genéticos y el desbalance energético crónico entre las calorías consumidas y las calorías gastadas. Adicionalmente, otros estresores pueden influir en el peso corporal, incluyendo hábitos personales (por ejemplo, tabaquismo), estrés psicosocial, acceso a los servicios de salud y  aspectos del ambiente natural. Sin embargo, en la historia de la obesidad en niños, poco se conoce acerca de la extensión de la contribución de cada factor individual. Varios químicos exógenos interfieren con la acción de las hormonas y son llamados disruptores endocrinos químicos y recientemente han sido implicados en el desarrollo de síndrome metabólico y obesidad. Se asume que el tejido adiposo no es meramente un depósito de grasa, sino un órgano endocrino altamente activo susceptible a muchos químicos exógenos, llamados obesógenos, que promueven la adiposidad alterando el programa de desarrollo de las células grasas, incrementado el depósito de energía e interfiriendo con el control neuroendocrino del apetito y la saciedad. En niños, la exposición a varios de los  nuevos obesógenos ocurre en el ambiente intrauterino.

   Los adipocitos tienen funciones importantes en el mantenimiento de la salud metabólica, especialmente en la captación de glucosa y triglicéridos de la circulación sanguínea en respuesta a la insulina. Por tanto, la disfunción de adipocitos contribuye también a la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Los adipocitos blancos sanos normalmente son sensibles a la insulina y producen sensibilidad a la insulina, adipoquinas anti-inflamatorias y se convierten en adipocitos marrones cuando es necesaria la producción de calor. Sin embargo, los adipocitos afectados por obesógenos muestran alteración de la captación de glucosa y la señal insulina, incremento en la expresión de marcadores inflamatorios y fibróticos y reducida expresión de genes marcadores de adipocitos marrones.

    El principal mecanismo a través del cual los obesógenos pueden contribuir a la obesidad es la estimulación del receptor  activado por proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ) y su acompañante heterodimérico, el receptor 9-cis ácido retinoico (RXR). Los PPAR son miembros de la familia de receptores nucleares involucrada en la adipogénesis, el metabolismo de lípidos, la inflamación y el mantenimiento de la homeostasis metabólica con el PPARγ involucrado en el incremento de peso del tejido adiposo blanco. Los obesógenos también pueden actuar a través de otros receptores nucleares como los receptores de glucocorticoides, estrógenos y andrógenos. Algunos estudios recientes sugieren el involucramiento de otros receptores nucleares, la inducción de modificaciones epigenéticas en el tejido adiposo, alteraciones de la accesibilidad o arquitectura de la cromatina  y la  inducción de disbiosis en la microbiota intestinal. Esto último es importante porque está establecido que la obesidad está asociada con la composición de la microbiota intestinal. Por ejemplo, en estudios con animales, el bisfenol A (BPA) reduce Clostridia en el intestino, pero incrementa Proteobacteria y Helicobacteraceae. Adicionalmente, algunas hipótesis nuevas sugieren que algunas sustancias podrían modificar el balance metabólico a nivel del hipotálamo modificando las regulaciones de genes hipotalámicos.

   En niños, la exposición a obesógenos en la vida temprana (incluyendo en útero) puede alterar pronunciadamente los mecanismos involucrados en la adipogénesis y almacenamiento de energía, exponiéndolos a una mayor susceptibilidad al sobrepeso y la obesidad. Más aún, un niño obeso podría convertirse en un adulto obeso; por tanto, el riesgo de comorbilidades asociadas con la obesidad es mayor. Los obesógenos más estudiados son el BPA, los ftalatos y los contaminantes orgánicos persistentes (POP) incluyendo pesticidas organoclorinados (OCP), tributiltina (TBT), bifenilos policlorinados (PCB) y dioxinas.

   El BPA es un compuesto monomérico, usado en la elaboración de resinas y plásticos policarbonatos. Puede ser usado en una variedad de productos que son disponibles para niños, principalmente en juguetes, recipientes de almacenamiento de alimentos y bebidas, equipos médicos, tuberías para agua, etc. Los ftalatos incluyen esteres sintéticos de ácido ftálico como compuestos de bajo peso molecular, por ejemplo, dimetil ftalato (DMP), dietil ftalato (DEP) y dibutil ftalato (DBP), los cuales son usados como agentes aerosoles y emolientes. Otro grupo incluye compuestos de alto peso molecular como di-2-etilexil ftalato (DEHP), butil benzil ftalato (BBzP), di-n-octil ftalato (DnOP), di-isononil ftalato (DiNP) y di-isodecil ftalato (diDP) comúnmente usados para impartir flexibilidad en plásticos duros de polivinil cloruro. Algunos también son usados en adhesivos, recipientes para alimentos y otros productos de vinilo. Los POP (OCP, PCB, TBT y dioxinas) son químicos orgánicos sintéticos que exhiben alta solubilidad en lípidos y son usados en pesticidas o productos industriales como solventes y cosméticos. Pueden acumularse en la cadena alimenticia y tienen a permanecer en tejidos ricos en grasa.

   Los estudios demuestran  que en el embarazo, la nutrición materna y otros estímulos ambientales influyen en las rutas de desarrollo y por tanto inducen cambios permanentes en el metabolismo y la susceptibilidad a enfermedades crónicas. Las alteraciones epigenéticas ocurren en los estadios tempranos del desarrollo fetal y representan un mecanismo  a través  del cual los factores ambientales pueden influir en el desarrollo normal. Los mecanismos epigenéticos más estudiados incluyen la función mitocondrial alterada, el incremento en la metilación de ADN y la desacetilación de histonas.   Adicionalmente, las modificaciones epigenéticas de los PPAR pueden estar involucradas en las adaptaciones fetales a la dieta materna y en la programación de anormalidades metabólicas más tarde en la vida.

   La TBT es un  agonista de RXR y PPARγ. Los estudios in vitro demuestran que la exposición a TBT incrementa la adipogénesis, el contenido celular de lípidos y la expresión de genes adipogénicos. Los estudios demuestran un efecto prenatal de la TBT sobre el compartimento de “stem cells” que se debe a sensibilización  de las stem cells del estroma para diferenciarse en adipocitos, un efecto que podría incrementar la masa adiposa. Más aún, la exposición prenatal a TBT produce efectos transgeneracionales sobre los depósitos de grasa y enfermedad hepática grasa no alcohólica a través de al menos tres generaciones en estudios con animales. Los ftalatos son detectados en orina y líquido amniótico de humanos y están relacionados con alteración del desarrollo neurológico, alergias en la niñez y feminización en niños varones. Sin embargo, los estudios no han encontrado relación la exposición prenatal de ftalatos e incremento de masa grasa en niños.

   La exposición a diferentes compuestos continúa después del nacimiento. Varios estudios han investigado el efecto de los obesógenos en el desarrollo de obesidad, no solo en adultos, sino también en la población pediátrica. Los estudios epidemiológicos relacionan a ftalatos, BPA, dietilestilbestrol (DES), PCB y tabaquismo con la obesidad en niños. El BPA es uno de los químicos más frecuentemente estudiado en la población pediátrica con relación al desarrollo de obesidad. Es considerado un obesógeno ambiental que incrementa la expresión de la enzima 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) que convierte a la hormona inactiva cortisona en la forma activa cortisol en el tejido adiposo y promueve la adipogénesis. Adicionalmente, el BPA tiene un rol en la regulación de PPARγ y lipoproteína lipasa (LPL). La concentración urinaria de BPA ha sido asociada con obesidad en niños y adolescentes en diferentes estudios.  Debido a la creciente evidencia de los efectos obesogénicos del BPA, dos sustitutos similares, bisfenol S (BPS) y bisfenol F (BPF) han sido estudiados. El BPF ha sido asociado positivamente con un mayor riesgo de obesidad, primariamente en niños con obesidad general y abdominal. En otro estudio, las concentraciones de BPS están asociadas con un incremento en la prevalencia de obesidad general y abdominal. Otros químicos estudiados son hidrocarbonados aromáticos policíclicos y contaminantes orgánicos como PCB que han sido asociados con incremento de peso, masa grasa, expresión de genes adiposos y cambios epigenéticos en la progenie en estudios con animales. Adicionalmente, la exposición al humo del tabaco ambiental es considerada un factor sinérgico que  incrementa sustancialmente el riesgo de obesidad.

   En conclusión, los obesógenos son químicos exógenos pertenecientes al grupo de disruptores endocrinos químicos que interfieren en el desarrollo de la obesidad. Los obesógenos más estudiados en niños incluyen BPA, ftalatos, sustancias alquil perfluorinados y contaminantes orgánicos persistentes, incluyendo pesticidas organoclorinados, TBT, PCB y dioxinas. Varias asociaciones indican que la exposición a químicos en útero y postnatalmente juega un rol importante en el desarrollo de obesidad en niños.

Fuente: Mocnik M, Varda NM (2021). Obesogens in children-an uncharted territory. Metabolites 11:882.