Metabolismo, efectos y toxicidad de la androstenediona

Las hormonas esteroides son jugadores claves en la respuesta al estrés y la reproducción en los mamíferos.  La androstenediona o 4-androstene 3-17-diona (4A) es una hormona esteroide natural producida en ambos sexos por las gónadas y las glándulas adrenales y sirve como un intermediario en la biosíntesis de testosterona. Es producida principal en condiciones normales por las adrenales (2-3 mg/día) y testículos (05 mg/día). El hueso es un órgano blanco de los andrógenos que afectan la maduración de los huesos y la homeostasis de los huesos maduros. La deficiencia de andrógenos está relacionada con pérdida ósea prematura y con la elevada frecuencia de osteoporosis en hombres. El tratamiento de las mujeres postmenopáusicas con esteroides anabólicos impacta favorablemente la masa ósea.

   Actualmente, la androstenediona es administrada a atletas debido a su efecto como precursor inmediato de testosterona en las rutas sintéticas intrínseca de andrógenos. La androstenediona no es considerada entre los nutraceuticals regulados por la Food and Drug Administration (FDA). Algunos médicos a menudo prescriben suplementos dietéticos de androstenediona para contrarrestar los efectos de la pérdida muscular (sarcopenia) relacionada con la edad y mejorar la calidad de vida de los adultos mayores. Sin embargo, el uso de androstenediona en algunos individuos, incluyendo atletas, puede causar un incremento en la relación testosterona/epitestosterona (T/E). La razón del aumento en la relación T/E es un incremento en la excreción urinaria de testosterona con una disminución en la excreción urinaria de epitestosterona. Varios andrógenos son secretados por glándulas endocrinas, incluyendo a androstenediona,5-androstene-3b-17b-diol(androstenediol), así como también dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y dehidroepiandrosterona (DHEA). Las hormonas androgénicas, DHEA y androstenediona, son producidas por las glándulas adrenales y actúan como precursores en la producción de estrógenos y testosterona. Su producción pico es durante la segunda década de la vida y comienza a disminuir de una manera controlada después de la tercera década de la vida.

   Fisiológicamente, la androstenediona, en la existencia de 3-oxo-5-β-esteroide-4- deshidrogenasa, es convertida en la molécula esteroide 5β-androstano-3-17-diona (5A). Por otra parte, (+)-6-metil-5β-androstano-3-17-diona (6M) es otra hormona esteroide donde un grupo metilo está conectado en la posición 6 de 5β-androstano-3-17-diona. Más aún, la androstenediona es también un precursor inmediato de la testosterona vía acción de la 17-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La androstenediona puede ser sintetizada a partir de dehidroepiandrosterona  y luego convertida en testosterona a través de la acción de la 17-β hidroxesteroide deshidrogenasa o a estrona vía enzima aromatasa.

    Los esteroides 11-oxigenados circulan en el cuerpo con diferentes niveles en suero, variando entre las especies, con los niveles más altos en humanos y primates. Los principales compuestos en la síntesis de drogas esteroides son conocidos como 4-androstene-3,17-diona (androstenediona, AD) y 1,4- androstadiene-3,17-diona (androstadienediona, ADD). Uno de los mecanismos fisiológicos cruciales en los mamíferos es la hidroxilación de esteroides por su rol en la activación pro-droga o la destoxificación de esteroides exógenos. La formación de productos androgénicos  está basada en la disponibilidad de los sustratos necesarios. Por ejemplo, la androstanediona es el principal metabolito de androstenediona en el cartílago de las epífisis fetales  humanas y en la raíces de pelos humanos. La DHEA es convertida en androstenediona en la corteza adrenal, donde puede ser aromatizada a estrona o deshidrogenada en el hígado para formar testosterona. El metabolismo de andrógenos tiene lugar principalmente vía hidroxiesteroide deshidrogenasa, reductasas y conjugación de enzimas. Adicionalmente, la progesterona es biosintetizada a partir de pregnenolona como un producto intermedio de la biosíntesis de androstenediona y testosterona en los testículos y, en menor extensión, en la corteza adrenal. Por otra parte, la testosterona es convertida en una manera extensa en androstenediona y solo un pequeña porcentaje  es metabolizado en testosterona glucurónido y detectado en la orina. Más aún, la DHEA y la androstenediona  son metabolizadas primariamente en androsterona etiocolanolona y androsterona. La androstenediona en la sangre puede ser convertida en testosterona y luego a estradiol o 5α-dihidrotestosterona (DHT) en tejidos periféricos. En otros casos, la androstenediona puede ser convertida en estrona y luego en estradiol sin formación de testosterona. Más aún, la androstenediona puede ser metabolizada y convertida en varios estrógenos o andrógenos potentes como estradiol, estrona o testosterona.

   El efecto de la suplementación de androstenediona y los niveles basales de testosterona han sido reportados a partir de la suplementación de dosis de 100-200 mg de androstenediona en humanos. Un estudio reporta un nivel basal de testosterona de 6,1 ng/ml para los participantes con una edad promedio de 48,1 ± 3,9 años después de la administración de androstenediona (100 mg) por 12 semanas. Para apoyar estos hallazgos, otro estudio  reporta que la suplementación de 100 mg de androstenediona por siete días no es suficiente para aumentar los niveles de testosterona en hombres, mientras un incremento significativo en los niveles de testosterona se observó con dosis de 300 mg para  alcanzar niveles de 4,93 ng/ml en participantes con edad promedio de 31,5 años. Este resultado está de acuerdo con un estudio previo en el cual una dosis oral de 300 mg de androstenediona por siete días incrementa los niveles de testosterona, sugiriendo que la suplementación de androstenediona de 300 mg de corta duración puede incrementar significativamente las respuestas de la testosterona en hombres adultos mayores.

   En mujeres postmenopáusicas,  después de la administración de androstenediona (100 mg), los niveles de estrona en suero aumentan 115% por 12 horas  y 450%  de incremento en el nivel de testosterona por 12 horas en comparación con los controles. Resultados similares se observaron en mujeres jóvenes con una sola dosis de 100 mg de androtenediona. Otros reportes apoyan estas observaciones en mujeres jóvenes después de la administración de androstenediona (100-300 mg en dosis única) provocando un incremento en estradiol en suero (1,5-2,0 veces) y testosterona en suero (5-10 veces) cuatro horas después de la administración de la dosis, confirmando un incremento mucho mayor en las hormonas sexuales masculinas que en las hormonas sexuales femeninas con la administración de androstenediona. En otras palabras, la ingesta de androstenediona (100-200 mg) no altera las concentraciones de testosterona en suero en hombres jóvenes, mientras una dosis única de 100-300 mg de androstenediona provoca un incremento de 34% en los niveles de testosterona total en suero en 4-6 horas.

   Los niños con obesidad exhiben  mayores niveles  de andrógenos adrenales que sus contrapartes normales, lo cual podría acelerar el crecimiento pre-puberal de estos niños. Un estudio reciente examinó la asociación de la relación edad ósea y edad cronológica (EO/EC) y niveles de androstenediona y testosterona. Los efectos de los andrógenos o sus metabolitos sobre el esqueleto ocurren por estimulación directa del receptor de estrógenos (ERα, ERβ) y receptor de andrógenos (AR). La expresión de AR fue medida en varias edades sin mayor diferencia por sexo en los condrocitos de la placa de crecimiento humana.

   La androstenediona puede ser convertida en estrógenos o andrógenos carcinogénicos más fuertes, incluyendo estradiol, estrona o testosterona. Está reportado que la administración de androstenediona incrementa el tamaño del tumor  en ratas ovariectomizadas cuando el nivel de androstenediona es de 500 μg y esto fue atribuido a la conversión de androstenediona en estradiol. La co-administración de un inhibidor de la aromatasa bloquea este efecto. Otro estudio reporta que la androstenediona no muestra efectos sobre los triglicéridos, colesterol o HDL-colesterol en suero, sugiriendo que no afecta el perfil lípido, pero disminuye significativamente la prostaglandina E2 en ratas embarazadas y no embarazadas y la proteína C reactiva en ratas embarazadas. La androstenediona oral parece no causar hepatotoxicidad en ratas hembras embarazadas; sin embargo causa modestos cambios en el metabolismo de lípidos que pueden dañar el hígado en el cuerpo humano.

   Un efecto colateral de la administración de androstenediona de 100 mg es el incremento en concentraciones suprafisiológicas de testosterona plasmática en mujeres sanas que puede provocar el desarrollo de características masculinas como hirsutismo, voz grave y desórdenes metabólicos. En comparación con los estudios de administración aguda, la administración crónica de androstenediona exhibe efectos carcinogénicos en el hígado de ratones hembras y machos. Estos resultados deben ser tomados muy en cuenta especialmente porque la androstenediona es típicamente administrada por largos períodos de tiempo como un suplemento para atletas. Los efectos colaterales de la androstenediona relacionados con el incremento en los niveles de testosterona en hombres aún no son concluyentes, con varios reportes de niveles elevados de testosterona y/o estradiol, mientras otros estudios no muestran cambios. Un consenso en la mayoría de los estudios es que la androstenediona proporciona beneficio anabólico, pero puede resultar consecuencias adversas para la salud, incluyendo reducción en el número de espermatozoides, impotencia, ginecomastia y agrandamiento de la próstata. La administración a niños y adolescentes puede provocar efectos hormonales como cese del crecimiento óseo y pubertad prematura.

   En conclusión, la androstenediona es una hormona esteroide producida en las gónadas masculinas y femeninas y también en las glándulas adrenales. Es conocida por su rol clave en la producción de estrógenos y testosterona. La androstenediona es utilizada como suplemento oral para aumentar el rendimiento atlético, aumentar la masa muscular, reducir la grasa corporal, incrementar la energía y el rendimiento sexual. Sin embargo, varios de estos efectos aún no han sido comprobados científicamente. Adicionalmente, está reportado que la androstenediona en cancerígena en ratones machos y hembras. Obviamente, muchos efectos tóxicos ocurren con la suplementación de androstenediona entre hombres, mujeres y niños en comparación con sus beneficios.

Fuente: Badawy MT et al (2021). Androstenedione (a natural steroid and a drug supplement): a compenhesive review of its consumption, metabolism, health effects, and toxicity with sex differences. Molecules 26: 6210.