Sueño, ritmos circadianos y diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus se caracteriza por hiperglucemia crónica debida a desregulación del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es la forma más común de diabetes. La principal causa de DMT2 es la resistencia a la insulina en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo que eventualmente produce disfunción e insuficiencia de las células β pancreáticas. Estas alteraciones resultan en un estado de hiperglucemia crónica que si no es tratada puede causar serias complicaciones, incluyendo enfermedad microvascular y macrovascular.

   La emergencia de la electricidad y la luz artificial han provocado que nuestros ciclos conductuales sean independientes de los patrones externos de luz solar  y lleva a las personas a permanecer más tiempo sin exposición a la luz solar acompañado con un incremento en la privación de sueño. Este cambio en la conducta sueño-vigilia ha provocado que la disrupción en el sueño y el ritmo circadiano (SCRD) sea más común que antes. La SCRD se refiere a cualquier problema asociado con la calidad, la duración y la cantidad de sueño incluyendo condiciones patológicas así como disrupciones voluntarias del sueño o los ciclos circadianos. Las disrupciones de estos ritmos pueden tener serias consecuencias para la salud con evidencia que implica fuertemente a la SCRD en el incremento de riesgo de DMT2. La relación entre sueño y DMT2 inicialmente surgió de estudios de laboratorio con humanos, los cuales demostraron que la restricción total o parcial de sueño por unos días resulta en una disminución de la tolerancia a la glucosa y alteración de la sensibilidad a la insulina. Varios estudios a gran escala y meta-análisis demostraron una relación en forma de U entre el riesgo de DMT2 y duración del sueño con 7-8 horas considerado como duración óptima del sueño. Es sorprendente que tanto la corta duración como la larga duración de sueño incrementen el riesgo de DMT2 reduciendo la posibilidad de una simple relación lineal entre enfermedad metabólica y horas de sueño.

   En apoyo a estos resultados, las investigaciones de la incidencia de DMT2 en pacientes con apnea obstructiva del sueño (OSA) quienes exhiben fragmentación del sueño y disminución de la duración, demostraron que los pacientes con OSA más severa tienen un mayor riesgo de DMT2 aún después de controlar otros factores de riesgo como edad y obesidad. El aberrante tiempo de sueño y los patrones de conducta como resultado de los turnos de trabajo nocturno, también incrementan el riesgo de diabetes. Las personas con jet lag social, y una diferencia de más de dos horas en el tiempo de vigilia entre los días de reposo y los días de trabajo, tienen una mayor incidencia de DMT2.

   A pesar de la fuerte evidencia que implica a la SCRD en la DMT2, la naturaleza de la interrelación entre sueño, ritmos circadianos y metabolismo ha hecho difícil  crear un modelo claro que explique la contribución de la SCRD en la DMT2. Un estudio reciente propone un esquema que divide las consecuencias de la SCRD en dos brazos diferentes. El primer brazo es la consecuencia de la privación de sueño, activando varios procesos para mantener la vigilia con un factor homeostático S (se acumula en la vigilia y se disipa durante el sueño).  El segundo brazo enfoca  los efectos de la alteración circadiana por cambios en los tiempos de los ciclos conductuales (por ejemplo, ejercicio o alimentación). Ambos procesos están interrelacionados e influyen uno en el otro, la disrupción de uno de estos ejes invariablemente afecta al otro.

   De acuerdo con este modelo, la consecuencia primaria de la privación de sueño podría ser la acumulación del factor S que no puede ser completamente disipado. Sin embargo, la identidad del factor homeostático aún no está clara con estudios que sugieren que es mediado por somnógenos, incluyendo adenosina, prostaglandinas o interleucinas con la adenosina liberada por los astrocitos como la más estudiada. Los estudios de microdialisis demuestran que la adenosina extracelular incrementa periódicamente en el cerebro anterior basal, promotor de la vigilia, y disminuye en el sueño. Más aún, la activación de receptores de adenosina incrementa el sueño mientras los antagonistas (por ejemplo, cafeína) promueven la vigilia. Aunque está claro que la adenosina y otros somnógenos contribuyen al sueño, no solamente son factores promotores de sueño. En la teoría de los somnógenos, la evidencia más reciente sugiere que el factor S puede ser codificado por la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que resulta en estrés oxidativo neuronal y varios estudios sugieren que la principal función del sueño es proporcionar un período de quietud neural global para aliviar el estrés neuronal.

   Estudios recientes demuestran que la adenosina y las ROS causan disrupción del balance del sistema nervioso autónomo resultando en una dominancia simpática relativa y una disminución del tono vagal ampliando los efectos observados en la privación de sueño. Aunque estos estudios hacen énfasis sobre los efectos cardiovasculares, el desbalance simpático-vagal claramente afecta la función metabólica. El relativo incremento en la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) incrementa la sensibilidad de las glándulas adrenales a la ACTH antes del sueño elevando los niveles de cortisol, una observación común en los individuos con privación de sueño. El incremento en las concentraciones de cortisol en un tiempo equivocado del día causa aumento del estrés neuronal por mayor generación mitocondrial de ROS.   Además de los efectos de la acumulación de factor S, los circuitos neurales que promueven la vigilia pueden manejar la liberación de cortisol y el desbalance simpático-vagal. Uno de los ejemplos mejor estudiado de esto son las neuronas orexina del hipotálamo que incrementan su actividad durante la privación de sueño. Estas neuronas orexina tienen proyecciones a las células del núcleo paraventricular (NPV) y núcleos autonómicos facilitándoles  la regulación al alza de los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y SNS mientras regulan a la baja el sistema parasimpático (SNP). Estos cambios en la actividad autonómica  y la liberación de cortisol tienen un gran impacto a través del cuerpo afectando la inmunidad, el apetito y el metabolismo.

   Los elevados niveles de cortisol reducen la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la inhibición de la lipólisis. La lipólisis libera ácidos grasos libres  no esterificados (AGLN) que son convertidos en acil CoA para producir triglicéridos en músculo esquelético e hígado. La acumulación de grasa ectópica en  hígado y músculo esquelético puede causar otras complicaciones como enfermedad hepática grasa no alcohólica, también relacionada con la privación de sueño. Cuando se sintetizan triglicéridos, el diacilglicerol (DAG) producido activa a la PKCε en hepatocitos o PKCε/PKCθ en miocitos para inhibir la señal insulina. Este efecto se debe a la reducción inducida por cortisol de la sensibilidad a la insulina en estas células. Esta reducción en la sensibilidad a la insulina en los miocitos reduce la inserción de GLUT4 y por consiguiente la captación de glucosa en el músculo, incrementando los niveles circulantes de glucosa. En el hígado, la reducción de la sensibilidad a la insulina y el incremento en los niveles de acetil CoA disparan la gluconeogénesis. Normalmente, los elevados niveles de glucosa manejan la liberación de insulina en el páncreas, pero el relativo incremento en la actividad del SNS y el cortisol inhiben esta respuesta. Por tanto, en largos períodos de tiempo, la glucotoxicidad altera la función de las células β pancreáticas. El desbalance autonómico y el cortisol también pueden manejar directamente procesos inversos a la acción de la insulina (por ejemplo, incrementar la gluconeogénesis hepática, reducir la captación de glucosa vía GLUT4 en tejido adiposo y músculo esquelético).

   El ritmo circadiano es manejado por un asa de retroalimentación transcripción-translación que involucra cuatro genes reloj: CLOCK, BMAL1, PER y CRY oscilando cíclicamente en un período de aproximadamente 24 horas. Este ritmo endógeno es producido por el reloj master en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, pero todas las células en órganos periféricos también tienen un reloj circadiano intrínseco. El NSQ entrenado primariamente por la luz, vía tracto retinohipotalámico, usa rutas neuroendocrinas para sincronizar los relojes en otras áreas del cerebro y órganos periféricos. Entonces, todos los relojes a través del cuerpo están sincronizados al NSQ y a los ciclos luz-oscuridad del ambiente. Estos relojes periféricos influyen en la función local de los tejidos y, con base en el ciclo luz-oscuridad, el cuerpo anticipa y prepara varias conductas. Estas anticipaciones son críticas en el metabolismo con el pico de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en la mañana. Esto significa que las disrupciones en el ritmo circadiano pueden afectar la sensibilidad a la insulina, incrementando el  riesgo de DMT2. Más aún, los experimentos demuestran que la alteración circadiana por si sola puede manejar la resistencia a la insulina, independiente de la privación de sueño.

   Los efectos circadianos sobre la tolerancia a la glucosa son manejados primariamente por relojes periféricos en sincronía con el NSQ mediante cambios anticipatorios que preparan los ciclos conductuales. Es de hacer notar que algunos de los mecanismos neuroendocrinos usados por el NSQ para mantener la sincronía de los relojes periféricos pueden influir directamente en los procesos metabólicos. Por ejemplo, el SNC además de señales de nervios autonómicos, maneja directamente la liberación de cortisol, hormona de crecimiento y melatonina, las cuales afectan separadamente la sensibilidad a la insulina. Estos ritmos anticipatorios están sincronizados con los ciclos de luz, pero la emergencia de la luz artificial hace que los ciclos conductuales no necesiten adherirse a la luz solar. Por ejemplo, en la ingesta de alimentos, la constante exposición a nutrientes, especialmente en horas de la tarde cuando la tolerancia a la glucosa es baja reduce la capacidad para metabolizar eficientemente los alimentos. Esto podría provocar niveles plasmáticos  elevados de glucosa y triglicéridos que resultan en acumulación ectópica de lípidos y glucotoxicidad que pueden contribuir al inicio de la DMT2. Al igual que los alimentos, el ejercicio y la temperatura pueden funcionar como dadores de tiempo (“zeitgebers”) de varios relojes periféricos cuando los ciclos conductuales no siguen los patrones de luz. Si los ciclos conductuales no están alineados con los ciclos de luz externa, la amplitud de las oscilaciones circadianas del NSQ es menor, alterando los procesos  metabólicos anticipatorios  mediados por el NSQ (por ejemplo, liberación de cortisol, hormona de crecimiento). Esta reducción en la amplitud del ritmo central resulta en pérdida de sincronía no solo entre el NSQ y los relojes periféricos sino también entre los relojes periféricos.   Como los diferentes tejidos periféricos son entrenados por diferentes estímulos, la alteración circadiana puede resultar en pérdida de la sincronía de los relojes periféricos.

   En conclusión, la evidencia obtenida en experimentos con animales  y en estudios controlados en humanos demuestra que la privación de sueño y las alteraciones de los ciclos circadianos pueden disparar directamente la disfunción metabólica, causando diabetes. Sin embargo, el mecanismo preciso por el cual estos procesos contribuyen a la resistencia a la insulina aún son pobremente entendidos. Varios estudios proponen que la privación de sueño causa una dominancia relativa del sistema nervioso simpático y un incremento en la producción de cortisol. Los niveles elevados de cortisol reducen la sensibilidad a la insulina y disminuyen la inhibición de la lipólisis. Por otra parte, si los ciclos conductuales no están alineados con los ciclos de luz externa, la amplitud de las oscilaciones circadianas del NSQ es menor, alterando los procesos metabólicos anticipatorios mediados por el NSQ resultando en falta de sincronía entre el NSQ y los relojes periféricos y también entre los relojes periféricos entre sí. La falta de sincronía entre los relojes circadianos puede alterar la función metabólica resultando en acumulación ectópica de lípidos y elevados niveles plasmáticos de glucosa y triglicéridos. La glucolipotoxicidad altera la función de las células β pancreáticas.

Fuente: Parameswaran G, Ray D W (2022). Sleep, circadian rhythms, and type 2 diabetes mellitus. Clinical Endocrinology 96: 12-20.