Sirtuina 2 en enfermedades cardiovasculares

En general, un incremento en la edad de las personas se corresponde con un incremento en la prevalencia y mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque varios cambios moleculares acompañan al envejecimiento, la desregulación en el pool NAD⁺/NADH es considerada una característica que define al envejecimiento. La disminución en NAD⁺ está asociada con el desarrollo de varias ECV como hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca, mientras la suplementación de NAD⁺ mejora la función cardiaca. Los efectos beneficiosos de la suplementación de NAD⁺ en el corazón son mediados por una familia de enzimas dependientes de NAD⁺ llamadas sirtuinas (SIRT).

   En mamíferos, hay siete SIRT distribuidas mayoritariamente en tres compartimentos subcelulares: el citoplasma (SIRT1, SIRT2), el núcleo (SIRT1, SIRT6, SIRT7) y las mitocondrias (SIRT3, SIRT4, SIRT5). Las SIRT regulan diversos procesos fisiológicos como el metabolismo, el estrés oxidativo, la reparación de ADN, la síntesis de proteínas, la inflamación y la muerte celular. Debido a su dependencia crítica de NAD⁺, la función de las  SIRT forma un enlace entre metabolismo energético y función celular. Adicionalmente, las SIRT juegan un rol vital en el sistema cardiovascular y están implicadas en la patogénesis de hipertrofia cardiaca y fibrosis, isquemia-reperfusión, cardiomiopatía diabética, disfunción endotelial e insuficiencia cardiaca. Específicamente, los roles de SIRT1, SIRT3, SIRT6 y SIRT7 han sido bien estudiados en el sistema cardiovascular. Sin embargo, relativamente poco se conoce acerca de la regulación fisiológica y fisiopatológica por la SIRT2 citoplasmática, a pesar de sus roles cruciales en diversos procesos celulares.

   La SIRT2 es una proteína predominantemente citoplasmática con localización nuclear dependiendo del contexto. Sin embargo, en los cardiomiocitos, la SIRT2 se localiza en el citoplasma en condiciones basales y de estrés. De las tres isoformas principales de SIRT2 detectadas, la isoforma 1 (~43 kDa) y la isoforma 2 (~39 kDa) exhiben robusta actividad desacetilasa. En humanos, la isoforma 3 (~36 kDa) no exhibe actividad desacetilasa hacia los sustratos de SIRT2 establecidos, pero puede interactuar con estos sustratos. La SIRT2 cataliza la remoción de los grupos acetil de las proteínas usando mecanismos dependientes de NAD⁺. Aunque primariamente caracterizada como desacetilasa, la SIRT2 puede también remover grupos acil como 4-oxononanoil, miristoil, grupos crotonil y grupos benzoíl. A través de estas actividades catalíticas, la SIRT2 regula múltiples funciones celulares como mitosis, diferenciación celular, respuesta al estrés, supervivencia celular y homeostasis, jugando un rol importante en salud y enfermedad.

   El corazón está hecho de una variedad de células como miocitos cardiacos, fibroblastos, células endoteliales y células inmunes, las cuales tienen diversas funciones y en conjunto definen y regulan la estructura y  función cardiacas. Sin embargo, el daño o disfunción de alguno de estos tipos de células debido a la edad o daño patológico causa remodelación cardiaca mal adaptada, provocando condiciones patológicas como hipertrofia e insuficiencia cardiacas. La desacetilasa citoplasmática SIRT2 juega roles importantes en varios tipos de células del corazón y su deficiencia provoca una variedad de complicaciones cardiovasculares.

   La hipertrofia cardiaca se caracteriza por agrandamiento de los cardiomiocitos que provoca engrosamiento del miocardio y ocurre como una respuesta adaptativa a diversos tipos de estrés como sobre carga de presión o volumen. Mientras los cambios inicialmente son compensados, el estrés crónico en el corazón provoca cambios mal adaptados, incrementando significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca.   La evidencia sugiere que los niveles de SIRT2 son regulados dinámicamente en el corazón y la deficiencia de SIRT2 contribuye al desarrollo de la hipertrofia. Los niveles de SIRT2 son regulados a la baja en la hipertrofia cardiaca de pacientes humanos. La reducción en los niveles de SIRT2 es atribuida a mecanismos reguladores transcripcionales y epigenéticos.

   Los estudios sugieren que la deficiencia de SIRT2 dispara el desarrollo espontáneo de hipertrofia e insuficiencia cardiacas afectando el estatus de acetilación de moléculas claves y factores de transcripción. Un estudio reciente encontró que el daño de SIRT2 provoca el desarrollo de hipertrofia cardiaca  a través de la regulación a la baja de la ruta AMPK, la cual es conocida como regulador negativo de hipertrofia cardiaca a través de la supresión de rutas anabólicas como la síntesis de proteínas. Los estudios moleculares revelan que la SIRT2 se une y desacetila a LKB1, activador al alza de AMPK, la cual a su vez estimula la fosforilacion y activación de LKB1. La AMPK media los efectos protectores de la SIRT2 en el corazón. La droga anti-diabética metformina también ejerce sus efectos cardioprotectores de una manera dependiente de SIRT2/AMPK. La metformina es reconocida por aliviar  la remodelación cardiaca asociada con hipertrofia cardiaca patológica. Adicionalmente, mejora la supervivencia y función cardiacas activando la ruta AMPK-eNOS.

   Además de la AMPK, varios estudios demuestran un rol crítico para la quinasa GSK3β en la mediación de los efectos anti-hipertrofia de la SIRT2. La GSK3β es un inhibidor endógeno del crecimiento e hipertrofia de cardiomiocitos bajo estímulos hipertróficos fisiológicos y patológicos. La SIRT2 se une –y desacetila- a GSK3β en un residuo lisina y aumenta su unión a ATP y promueve su actividad catalítica. Los estudios también indican que la ruta calcineurina-NFAT es también un contribuyente significativo del desarrollo de hipertrofia cardiaca, donde la activación constante de calcineurina es crítica y suficiente para inducir hipertrofia cardiaca y progresión de la insuficiencia cardiaca. La calcineurina, una Ser/Thr fosfatasa, es activada por el incremento intracelular de calcio y desfosforila y promueve la localización nuclear de la familia NFAT de factores de transcripción. El NFAT activado induce la expresión de genes hipertróficos, un aspecto crítico de la reactivación del programa fetal de genes. La SIRT2 se une directamente –y desacetila- al- factor de transcripción NFATc2, una abundante isoforma NFAT del corazón, para regular su localización nuclear y activación.

   El estrés oxidativo en el corazón resulta de la excesiva producción de sustancias reactivas de oxigeno (ROS) provocando daño celular inducido por inflamación, disfunción mitocondrial y muerte celular, contribuyendo a muchas patologías como hipertrofia cardiaca, ateroesclerosis, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. La regulación de SIRT2 mediada por miARN  regula críticamente el estrés oxidativo y la expresión de genes antioxidantes.

   Los pacientes que sufren de diabetes mellitus a menudo desarrollan anormalidades en su estructura y función cardiacas sin otros factores de riesgo como hipertensión arterial, enfermedad valvular o enfermedad de arteria coronaria, lo cual es conocido como cardiomiopatía diabética. En los corazones diabéticos, los cambios en la contractilidad del miocardio están asociados con cambios en la densidad y estabilidad de los microtúbulos. Los estudios indican que la estabilidad de los microtúbulos, a su vez, está asociada con su  acetilación y la hiperacetilación incrementa la estabilidad de los microtúbulos y la unión diferencial de proteínas asociadas con los microtúbulos, regula la función de los microtúbulos. Los niveles de SIRT2 están significativamente reducidos en el corazón de ratones diabéticos y esta regulación a la baja de SIRT2 resulta en niveles significativamente altos de α-tubulina acetilada. Más aún, la reducción en los niveles y actividad de SIRT2 está directamente asociada con el incremento de productos de glicación avanzada (AGE) bajo condiciones de hiperglucemia. Los AGE pueden interactuar con moléculas en la matriz extracelular y cambiar la señal intracelular y la arquitectura celular, incrementando la rigidez y promoviendo la disfunción contráctil cardiaca. El tratamiento con resveratrol, activador de sirtuinas, mejora los cambios fenotípicos cardiacos en corazones diabéticos, acompañados por un incremento en los niveles de antioxidantes y una reducción de AGE.

   Un funcionamiento intacto y  apropiado del endotelio es crucial para el mantenimiento de la homeostasis vascular en el cuerpo. Sin embargo, con la edad, el endotelio sufre daño debido a varios mecanismos como el incremento en la actividad del factor de necrosis tumoral α (TNFα) mediado por el factor nuclear kappa B (NFκB), producción de ROS y estrés oxidativo. Las células endoteliales de los vasos cardiacos son el tipo de célula más susceptible al envejecimiento en el corazón y la disfunción endotelial promueve ECV como enfermedad de arteria coronaria e insuficiencia cardiaca. En este contexto, estudios recientes han demostrado que la desregulación de la expresión de SIRT2 está asociada con senescencia y disfunción endotelial. Un estudio demuestra que SIRT2 está entre los genes relacionados con el rejuvenecimiento, regulados a la baja en diferentes partes de la vasculatura de ratones envejecidos como aorta, válvula aórtica y células endoteliales cardiacas en paralelo con la senescencia global y disfunción  endotelial. Además de su rol en la senescencia, la SIRT2 ejerce efectos vasoprotectores en las células endoteliales inhibiendo el estrés oxidativo y promoviendo la supervivencia celular. Específicamente, la SIRT2 inhibe el daño endotelial y la muerte celular suprimiendo la producción de ROS y la inhibición mediada por desacetilación de las rutas p53 y NFκB.

   Además de la supervivencia celular, la SIRT2 controla la migración de células endoteliales regulando la reorganización de microtúbulos vía desacetilación de tubulina. Más aún, la SIRT2 también inhibe la progresión de la ateroesclerosis reprimiendo la ocupación de macrófagos, la apoptosis y el desarrollo de lesión en la aorta. La SIRT2 promueve la diferenciación de macrófagos tipo 1 a macrófagos tipo 2 en las placas de ateroesclerosis, indicando estabilidad y regresión de la placa. La inhibición de SIRT2 revierte estos efectos y promueve una placa pro-aterogénica más inestable.

   En conclusión, las sirtuinas constituyen una familia de desacetilasas dependientes de NAD⁺ implicadas en una variedad de patologías asociadas con la edad, incluyendo desórdenes cardiovasculares. Entre las siete sirtuinas identificadas en mamíferos, la SIRT2 modula varios procesos celulares a través de la desacetilación o desacilación de  proteínas. Los estudios sugieren que la SIRT2 es regulada a la baja en el corazón y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento y varias condiciones patológicas como hipertrofia cardiaca, diabetes, estrés oxidativo e insuficiencia cardiaca. Más aún, los niveles de NAD⁺ disminuyen con la edad y en patologías cardiovasculares, reduciendo la actividad de SIRT2 y contribuyendo a la disfunción celular. Por otra parte, la sobre expresión de SIRT2 protege contra la hipertrofia y la insuficiencia cardiacas inducidas por agonistas. Estas observaciones sugieren que la SIRT2 actúa como un agente cardioprotector crucial contra el desarrollo de varias patologías cardiacas. Mientras la mayoría de los blancos de SIRT2 identificados son proteínas citoplasmáticas, un estudio reciente demuestra que la SIRT2 también se localiza en las mitocondrias donde interactúa con varias proteínas y altera su estatus de acetilación.

Fuente: Taneja A et al (2021). Emerging roles of sirtuin 2 in cardiovascular diseases. The FASEB Journal 35: e21841.