Funciones de la somatostatina en el sistema gastrointestinal

La somatostatina (SST-14,28) es considerada una molécula endocrina universal y una hormona peptídica en el sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP) y sistema nervioso entérico (SNE). Los receptores de SST (SSTR) pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana. Hay cinco SSTR (SSTR1-5 y dos isoformas  SSTR2A, 2B), ampliamente expresados en cerebro, médula espinal, ganglios de la raíz dorsal (GRD) y SNE. El sistema gastrointestinal (GI) es reconocido como el órgano endocrino del cuerpo  más grande para la digestión y absorción de alimentos  a través de  efectos secretores exocrinos, endocrinos, paracrinos y autocrinos durante los procesos gastrointestinales fisiológicos y fisiopatológicos.  Hay varias células endocrinas en el tracto GI, las cuales liberan hormonas gastrointestinales para regular la función GI como las células D productoras de SST de estómago, intestino y páncreas. En el sistema GI, la SST está involucrada en la inhibición de la actividad secretora y la motilidad intestinal, flujo sanguíneo, respuesta inflamatoria, conducción y sensación de dolor, modulación de liberación de factores hormonales y neurotransmisores. El sistema SST-SSTR media la liberación de jugo gástrico, jugo intestinal, ácido gástrico y hormonas vía otros factores endocrinos. Adicionalmente, en el tracto no GI, el sistema SST-SSTR está involucrado en las funciones relacionadas con la digestión  y absorción de alimentos  de páncreas, hígado y vesícula biliar. El páncreas contiene células D productoras de SST y secreta líquido con enzimas digestivas  para mediar los procesos de digestión y absorción. El sistema SST-SSTR juega un importante rol en el tracto GI vía sistema neuroendocrino. La SST liberada por el tracto GI es controlada por el nervio vago y varios neurotransmisores local del SNE. La SST del cerebro y la hipófisis también impacta la función GI vía SST-SSTR en el eje cerebro-intestino y la circulación sanguínea.

   La SST y los SSTR están ampliamente distribuidos en tracto GI y tracto no GI. Las principales células endocrinas (células entéricas endocrinas, CEE) y células D en estómago, intestino y páncreas producen SST. 90% de las células SST en el tracto GI son células endocrinas, mientras 10% son neuronas del SNE. El  sistema SST-SSTR tiene un efecto inhibidor de las funciones fisiológicas de digestión y absorción en el sistema GI. La SST liberada por la hipófisis y la SST en la circulación sanguínea podrían modular la función GI a través de sus receptores.

   En el estómago hay células parietales, células principales, células mucosas, células G (gastrina), células delta (D) (somatostatina), células X (ghrelina) y células similares a enterocromafines (CE) (histamina) para la digestión química. La SST es secretada principalmente por las células D de la mucosa gástrica. Las células D-SST tipo cerradas en el cuerpo del estómago inhiben células parietales, células X y CE. Las células D-SST del antrum tipo abiertas inhiben células G y células principales vía paracrina. En ratones SST transgénicos, la secreción de SST por las células D es regulada por hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos y metabolitos. El SSTR2 es expresado en células endocrinas y fibras nerviosas intramurales, entéricas y de la mucosa; mientras el SSTR1 y el SSTR3 son distribuidos principalmente  en músculo liso y células neurales de la submucosa y ganglios mientéricos, estos ganglios también contienen neuronas SST. La 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un marcador para CEE de la mucosa GI y una pequeña proporción de células 5-HT en el estómago también contiene gastrina o SST y péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) o SST en el intestino grueso. Un estudio con tejido de estómago de cerdo demuestra que los aminoácidos pueden incrementar la secreción de gastrina y SST.

   En el intestino delgado, las células D-SST están localizadas en la lámina propia  y en las células epiteliales entre las criptas, mientras las neuronas SST están localizadas en los plexos mientéricos y submucosos e inervan músculo liso intestinal, capa submucosa y mucosa. Las neuronas SST son tipo Dogiel-II con dendritas ramificas y axones largos. Las CEE expresan urotensina IIB en yeyuno y colon e inhiben la secreción de GLP-1 a través de receptores SSTR5 de una manera paracrina. En cerdos, han sido identificadas dos tipos de neuronas SST: interneuronas descendentes tipo V localizadas en plexo mientérico y plexo submucoso externo; y neuronas tipo IV secretomotoras en todos los tipos de plexos intramurales.

   Las células SST en la hipófisis controlan la función GI vía eje cerebro-intestino y la circulación sanguínea. En el hipocampo, SSTR2 y SSTR4 inhiben selectivamente la activación inducida por estrés  del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), pero regulan efectos anti-depresivos y anti-ansiedad a través de diferentes mecanismos en ratas. El SSTR5 modifica la respuesta al estrés del eje HHA y atenúa la respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) suprimiendo la expresión transcipcional y función del CRHR1 vía miR-449. La hipoxia estimula la expresión de SST en el núcleo periventricular del hipotálamo y disminuye la liberación de hormona de crecimiento por la hipófisis y la ganancia de peso en ratas. La activación de la señal SST central  induce estimulación de la ingesta de alimentos y agua vía SSTR2. La SST cerebral contribuye a las respuestas orexigénica y dipsogénica durante la fase de oscuridad en roedores.

   La SST secretada por las células D (células δ) pancreáticas es un poderoso inhibidor paracrino de la secreción de insulina (células β) y glucagón (células α). Las células D comprenden solo 5 % de las células de los islotes pancreáticos. Algunos factores (insulina, glucagón, urocortina 3 y GABA) liberados por células vecinas amplifican los efectos inducidos por glucosa sobre la secreción de SST por las células D, y la SST actúa localmente en los islotes como un inhibidor paracrino o autocrino de la insulina. La glucosa estimula la secreción de SST en las células δ vía liberación dependiente de cAMP. Las células D-SST contienen canales de K sensibles a ATP que se cierran con altos niveles de glucosa, este cierre de canales inicia la depolarización de la membrana e incrementa la secreción de SST. La estimulación de la secreción de SST también depende del co-transportador sodio/glucosa 2 (SGLT2), por el cual la insulina puede inhibir la liberación de glucagón por un mecanismo paracrino indirecto. La reducida secreción de SST en islotes pancreáticos aislados induce hipersecreción de glucagón en ratones alimentados con dieta rica en grasas.

   La SST es un péptido con vida media de 2-3 minutos  inhibidor de la liberación de hormonas que tiene alta afinidad de unión con sus cinco receptores. La SST regula negativamente la liberación de múltiples hormonas y la proliferación celular vía activación de sus  receptores. Los cinco subtipos de SSTR están acoplados con la proteína G inhibidora Gi/o y están involucrados en la motilidad intestinal, secreción de mucus y hormonas, contractilidad de los vasos sanguíneos, respuestas inflamatorias y flora microbiana. La fosforilación y desfosforilación de SSTR en el C-terminal o residuos serina y/o treonina están involucradas en la señal SST.

   Los análogos de SST (octreotide, lanreotide y pasireotide para SSTR2 y 5) son usados ampliamente en el tratamiento del período perioperaivo, enfermedades metabólicas y control de tumor. Octreotide, lanreotide y pasireotide son aplicados en acromegalia, enfermedad de Cushing y síndrome carcinoide, respectivamente.

   En conclusión, la SST y los SSTR juegan un rol importante en el cerebro y el sistema GI. La SST es producida en varios órganos y células y la función inhibidora de las células que contienen SST está involucrada en un rango de funciones fisiológicas y modificaciones patológicas. Las células endocrinas y neuronas SST en el sistema GI son un efector crítico para mantener la homeostasis vía SSTR 1-5. El sistema SST-SSTR está involucrado en la secreción de mucus, la secreción de hormonas, la motilidad GI, la respuesta inflamatoria y la conducción y sensación de dolor vía rutas autocrinas, paracrinas, endocrinas y exo-endocrinas. La SST es también un poderoso inhibidor de la proliferación de células tumorales, inflamación severa y complicaciones postoperatorias.

Fuente: Shamsi BH et al (2021). Versatile functions of somatostatin and somatostatin receptors in the gastrointestinal system. Frontiers in Endocrinology 12: Article 652363.