Acciones de los nutrientes en la función inmune

El sistema inmune protege al huésped de microorganismos patógenos y proporciona y es capaz de desarrollar tolerancia a sus proteínas, macromoléculas circulantes, células y tejidos.   La heterogeneidad individual con respecto a la intensidad de la respuesta inmune depende grandemente de factores genéticos, ambientales, estilo de vida, nutrición y las interacciones entre estos  factores. La inmunología nutricional es un campo de la inmunología que describe la influencia de la nutrición sobre el sistema inmune, la actividad antiviral y las funciones protectoras asociadas. La deficiencia en macronutrientes y/o micronutrientes causa alteración de la función inmune, la cual usualmente puede ser revertida por la repleción de nutrientes. Una pobre composición de la dieta, común en la población de adultos mayores, y el exceso en el consumo de calorías son un problema. La deficiencia o insuficiencia nutricional debe ser corregida para asegurar una función inmune normal incluyendo el mantenimiento de la tolerancia. Aunque existe un reconocimiento de la importancia de varios nutrientes, el mecanismo de acción a menudo no es considerado por los científicos no-moleculares.

   La glutamina es el aminoácido más abundante en la sangre y en el pool de aminoácidos libres en varios tejidos. La concentración de glutamina en la sangre es dos a cien veces mayor que otros aminoácidos. El músculo esquelético es cuantitativamente la fuente más importante de glutamina liberada en la circulación sanguínea. Hay varios órganos  consumidores de glutamina en el cuerpo, concretamente riñón, hígado, intestino y células del sistema inmune. La concentración de glutamina en la sangre puede disminuir hasta 50% en condiciones de sepsis, quemaduras y postoperatorio quirúrgico, mientras al mismo tiempo la concentración en músculo esquelético también puede disminuir hasta 50%. La demanda de glutamina aumenta en condiciones de trauma, impactando la síntesis y exportación de glutamina en músculo esquelético que también aumentará.

   El metabolismo intermediario es crítico para la función de las células inmunes. La glucosa es convertida principalmente en lactato (glucólisis), mientras la glutamina es convertida en glutamato, aspartato y alanina por oxidación parcial en el ciclo de ácidos tricarboxílicos (TCA) en un proceso llamado glutaminolisis. Más aún, a través de la ruta pentosa fosfato, las células pueden producir ribosa-5-fosfato (un azúcar de cinco carbonos) que es el precursor de los azucares pentosa que son requeridos para la síntesis de ARN y ADN, así como también glicerol-3-fosfato para la síntesis de fosfolípidos. La degradación de glutamina y la formación de carbamoilfosfato usando el nitrógeno amida de la glutamina y también la formación de aspartato a través de la glutaminolisis, provoca la síntesis de pirimidinas para la síntesis de ARN y ADN. La expresión de varios genes en las células del sistema inmune depende de la disponibilidad y consumo de glutamina. Por ejemplo, la proliferación de células inmune ocurre a través de la activación de enzimas que depende de la disponibilidad de glutamina como las quinasas ERK y JNK. Estas quinasas pueden activar factores de transcripción claves como JNK y AP-1, permitiendo la transcripción de genes relacionados con la proliferación celular. La glutamina también es requerida para la expresión de marcadores de la superficie celular de linfocitos, como CD25, CD45RO y CD71, y la producción de citoquinas como interferón gamma (IFN-γ), TNF-α e IL-6. Por tanto, la glutamina puede actuar como un sustrato energético para los leucocitos, un precursor biosintético y un activador de factor de transcripción, jugando un rol en la proliferación celular, la reparación tisular y los mecanismos asociados con el reconocimiento de patógenos.

   Diferentes poblaciones de macrófagos han sido identificadas, incluyendo Macrófagos M1 y M2. Los macrófagos M1 son responsables de secretar citoquinas pro-inflamatorias y mediadores lípidos, y están involucrados en la degradación tisular y la activación de células T. Los macrófagos M2 ejercen diferentes funciones, como contribuir a la reparación tisular y la secreción de citoquinas anti-inflamatorias y mediadores lípidos. El tratamiento de macrófagos con lipopolisacáridos (LPS) in vitro promueve un desvío de la fosforilación oxidativa dependiente de glucosa a la glucólisis (efecto Warburg). La piruvato quinasa M2 regula la actividad del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1α) y la expresión de IL-1β, constituyéndose en un regulador clave del efecto Warburg  en macrófagos activados con LPS. Debido a este mecanismo, los macrófagos M1 exhiben un rápido incremento en la formación de ATP que es requerido para la respuesta de defensa del huésped. Los macrófagos M1, tratados con LPS, tienen dos puntos de desviación de flujo de sustratos con respecto al ciclo TCA de los macrófagos M2, uno ocurre en la etapa de isocitrato deshidrogenasa y otro después de la formación de succinato. Como resultado hay una acumulación de intermediarios del TCA (por ejemplo, succinato, α-cetoglutarato, citrato e itaconato) que impacta la activación de macrófagos estimulados con LPS. El itaconato, un regulador metabólico recientemente descubierto en macrófagos, tiene propiedades anti-inflamatorias a través de la activación del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) vía alquilación de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1). Adicionalmente, el α-cetoglutarato, generado través de la glutaminolisis, promueve la diferenciación de macrófagos M2. El metabolismo de los macrófagos varía con el microambiente específico del tejido y esto es requerido para la diferenciación y función de los macrófagos. Por el ejemplo, el peritoneo es rico en glutamato, un producto del catabolismo de la glutamina, que es usado por los macrófagos residentes para inducir cambios metabólicos específicos requeridos para la remoción microbiana. El metabolismo de la glutamina y su aporte de intermediarios metabólicos han sido propuestos como esenciales para la actividad antiviral del sistema inmune, aunque muchos de los mecanismos son aún desconocidos.

   La concentración plasmática de L-arginina es 0,077 mM, aproximadamente diez veces menor que la concentración de glutamina. La arginina es particularmente importante en el hígado, donde es un intermediario en el ciclo de la urea, es decir un intermediario del catabolismo de aminoácidos. La arginina es también muy importante en las células inmunes como sustrato de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) para la producción de óxido nítrico (NO), un potente mediador inmunoregulador que es citotóxico para las células tumorales y muchos microorganismos. Los macrófagos pueden producir relativamente grandes cantidades de NO, especialmente los macrófagos inflamatorios M1, vía incremento en la concentración de la NOS inducible (iNOS). Los macrófagos activados pueden liberar la enzima arginasa para disminuir la concentración local de arginina, la cual es requerida para el crecimiento tumoral. En humanos, las células supresoras derivadas de mieloide almacenan arginina en gránulos y la liberan al medio extracelular.

   Los ácidos grasos (AG) juegan varios roles esenciales en la homeostasis y estructura de las células y varios tejidos y órganos. Los AG son los principales componentes de las membranas biológicas y son incorporados en esfingolípidos, fosfolípidos, glucolípidos y lipoproteínas. Los AG también son la fuente principal de la energía almacenada en los triglicéridos. Adicionalmente, varios metabolitos de AG sirven como mediadores lípidos intracelulares y extracelulares esenciales y hormonas. Por tanto, los AG tienen muchas posibilidades de modular la función de las células inmune influyendo en su estructura, metabolismo y función actuando a través de proteínas de superficie (receptores acoplados a proteína G, GCPR), receptores nucleares o transportadores de membrana.

   Muchos virus tienen una nucleocapside  hecha principalmente por proteínas embebidas en una envoltura de una bicapa de fosfolípidos. Esta envoltura juega un rol importante en el ensamble y liberación del virus  de la célula huésped y es crítica para la patogénesis viral. La superficie viral contiene una proteína que es esencial para la adherencia al receptor de la célula del huésped e iniciar la infección. Dada la naturaleza indispensable de los lípidos en múltiples estadios de la replicación viral, la síntesis y el metabolismo de los lípidos en las células del huésped han sido reconocidos como esenciales para el ensamble de los virus. Los lípidos bioactivos con propiedades antivirales incluyen a ciertos AG monoinsaturados de cadena larga (MUFA) y AG de cadena media (MCFA), específicamente ácido laurico (AL), el AG primario del aceite de coco, es un  MCFA saturado con potentes propiedades antimicrobianas. Los AG insaturados de cadena larga (como el ácido oleico, un constituyente del aceite de oliva)  también son activos contra los virus encapsulados. Los monoglicéridos de estos AG también muestran significativa actividad antiviral. Los AG antivirales impactan la envoltura viral causando su degradación y, en altas concentraciones, pueden causar la desintegración completa de las partículas virales. Los MCFA también pueden prevenir la unión de proteínas virales a la membrana de las células del huésped.

   La forma activa de vitamina D (1,25-dihidroxi vitamina D3) usualmente es identificada simplemente como vitamina D. Los receptores de vitamina D (VDR) han sido identificados en la mayoría de células inmunes. Los macrófagos pueden sintetizar la forma activa de la vitamina D a partir de su precursor circulante. La vitamina D puede inducir a los macrófagos a sintetizar péptidos antimicrobianos como la catelicidina. Hay evidencia que sugiere defectos inmunes en pacientes con deficiencia de vitamina D y experimentos con animales que se vuelven susceptibles a infecciones. Sin embargo, una buena parte de la literatura apoya el rol inmunosupresor de la vitamina D y análogos relacionados. Es probable que en condiciones fisiológicas, la vitamina D pueda promover respuestas inmunes apropiadas y también que sea requerida en la prevención de la autoinmunidad o la supresión de inflamación de bajo grado. La vitamina D actúa uniéndose a su receptor y regulando la expresión de genes en las células. Los efectos de la vitamina D en las células inmunes incluyen la promoción de la fagocitosis, la síntesis de superóxido, la destrucción bacteriana, así como también la inhibición de la proliferación de células T, la producción de citoquinas Th1 y la producción de anticuerpos por las células B.  La inhibición por la vitamina D de la actividad inmune tipo Th1, la cual subyace a muchas condiciones autoinmunes, es clave para la acción de la vitamina D. Un estudio reciente reporta la potencial influencia del estatus de vitamina D sobre la bioenergética y el metabolismo de células mononucleares en sangre periférica. Los datos indican una relación entre niveles de vitamina D y respuestas bioenergéticas de células inmunes. Los bajos niveles de vitamina D están asociados con un patrón consistente en incremento del metabolismo oxidativo y activación de la inflamación.

   En conclusión, varios nutrientes pueden cambiar la estructura, el metabolismo y la función de las células. En el sistema inmune, la disponibilidad de nutrientes está asociada con la activación y función de diversos grupos  de células inmunes. Los nutrientes más importantes para la función de las células inmunes parecen ser la glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y la vitamina D. La deficiencia de macronutrientes y/o micronutrientes causa alteración de la función inmune. La deficiencia o insuficiencia nutricional debe ser corregida para asegurar funciones inmunes normales.  

Fuente: Newsholme P (2021). Cellular and metabolic mechanisms of nutrient actions in immune function. Nutrition and Diabetes 11:22.

 

Disfunción tiroidea y desórdenes del sueño

Los desórdenes de la glándula tiroides y los disturbios del sueño son problemas comunes en la población general. Millones de personas tienen disturbios relacionados con el sueño. Las causas, severidad y consecuencias de los disturbios del sueño varían ampliamente.  Una gran porción de la investigación en medicina del sueño ha sido dedicada al impacto de los desórdenes del sueño (por ejemplo, insomnio, apnea obstructiva del sueño) sobre la salud cardiovascular y neurológica. Esto ha llevado a que los efectos de los desórdenes del sueño sobre otros sistemas sean explorados con menos detalles.

   La glándula tiroides produce dos hormonas principales, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), las cuales afectan numerosos procesos fisiológicos en el cuerpo, incluyendo el mantenimiento de la temperatura corporal, la digestión y funciones vitales como la frecuencia cardiaca y la respiración. Los síntomas que se desarrollan debido a la producción inadecuada de estas hormonas varían en severidad dependiendo de la causa de la disfunción tiroidea. El hipotiroidismo generalmente es causado por baja actividad de la glándula tiroides y afecta aproximadamente al 5% de la población. El hipertiroidismo, causado generalmente por sobre actividad de la tiroides, afecta aproximadamente al 1% de la población. Ambas condiciones usualmente son tratadas farmacológicamente con reemplazo de hormona tiroidea en el hipotiroidismo, o bloqueando la producción o efecto (o ambos) del exceso de hormona tiroidea en el hipertiroidismo. Aunque la disfunción tiroidea afecta muchos sistemas del cuerpo, la relación entre desórdenes tiroideos y  sueño aún no es bien entendida. Dado que los desórdenes del sueño raras veces se presentan como único síntoma de la disfunción tiroidea, es importante considerar la relación entre función tiroidea y sueño en los pacientes con desórdenes tiroideos.

   El hipertiroidismo, definido como la presencia de actividad aumentada de la glándula tiroides y la tirotoxicosis son causas comunes y bien conocidas de  disfunción del sueño. A menudo, los disturbios del sueño asociados a hipertiroidismo son causados por características hiperquinéticas del desorden. Un estudio con pacientes con enfermedad de Graves, la causa más común de hipertiroidismo, sugiere que los elevados niveles de hormona tiroidea están asociados con varios componentes de disfunción del sueño, incluyendo latencia prolongada, dificultad para mantener el sueño y excesiva somnolencia diurna. Específicamente, los cambios mediados por hormona tiroidea en el apetito, los movimientos intestinales y el incremento de la ansiedad están asociados con la latencia del sueño significativamente prolongada. Adicionalmente, los pacientes con temblor causado por elevados niveles de hormona tiroidea tienen una marcada dificultad para mantener el sueño. Los estudios recientes demuestran una correlación directa entre niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T3 y T4  y la severidad de los síntomas del insomnio.

  El hipertiroidismo puede causar también condiciones de ansiedad o depresión, las cuales pueden alterar el sueño.  Un estudio en la India con pacientes con enfermedad de Graves y comorbilidad psiquiátrica incluyendo ansiedad generalizada y desorden  obsesivo-compulsivo, reporta insomnio e irritabilidad. La medicación con drogas anti-tiroideas mejoró significativamente los síntomas de insomnio, irritabilidad y ansiedad. Estos hallazgos apoyan la idea que los desórdenes del sueño y los problemas psiquiátricos están asociados con excesiva actividad de la glándula tiroides y que el tratamiento de la disfunción tiroidea  puede mejorar o resolver los síntomas psiquiátricos asociados.

   El hipotiroidismo, definido como la producción disminuida de hormonas tiroideas,  puede afectar la calidad del sueño. Aunque ninguna conexión bioquímica ha sido establecida hasta ahora entre hipotiroidismo e insomnio, algunos estudios demuestran una relación entre hipotiroidismo subclínico no tratado y pobre calidad del sueño. Las personas con bajos niveles de hormonas tiroideas o con hipotiroidismo subclínico generalmente tienen prolongada  latencia del sueño, duración más corta del sueño y menor satisfacción con su calidad de sueño en comparación con individuos eutiroideos. Una posible razón por la cual puede co-ocurrir hipotiroidismo e insomnio es porque los síntomas asociados con deficiencia de hormona tiroidea pueden contribuir al insomnio. Por ejemplo, la baja actividad de la glándula tiroides está asociada con dolor muscular y articular, intolerancia al frío y aumento de la ansiedad. Estos síntomas pueden contribuir a la deficiencia de sueño. Un gran número de comorbilidades médicas están asociadas con un alto riesgo de insomnio. Por tanto, si la deficiencia de hormona tiroidea no causa directamente insomnio, el amplio rango de síntomas asociados con disfunción tiroidea puede fácilmente exacerbar las dificultades de sueño y reducir la capacidad de las personas para activar un sueño de buena calidad.

   La apnea obstructiva del sueño (AOS) es otro desorden con muchas causas que afecta a una gran porción de la población general. Un estudio reciente reporta que entre los adultos con edades entre 30 y 60 años, la prevalencia de AOS es de 9% para mujeres y 24% para hombres. Aunque la disfunción tiroidea generalmente no se encuentra entre las causas primarias de AOS, los estudios demuestran una asociación significativa entre hipotiroidismo y AOS. Los pacientes obesos con y sin disturbios del sueño muestran una mayor prevalencia de hipotiroidismo entre los pacientes referidos a las clínicas de sueño. Los estudios apoyan la hipótesis que el hipotiroidismo puede contribuir a la AOS. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos específicos se mantienen relativamente elusivos. Varios estudios describen algunos mecanismos mediante los cuales el hipotiroidismo puede estar asociado con los síntomas de AOS. Por ejemplo,  algunos pacientes con hipotiroidismo pueden tener aumento de tamaño de la glándula tiroides que causa obstrucción de las vías aéreas superiores. El hipotiroidismo también puede alterar la ventilación y la función de los músculos respiratorios.

   La terapia de reemplazo con T4 mejora los síntomas de AOS en algunos pacientes. Este hallazgo ha sido corroborado por varios estudios que demuestran que la terapia con hormona tiroidea puede disminuir (o en algunos casos, eliminar completamente) los episodios apnéicos y la desaturación de oxígeno arterial, mejorando la satisfacción y eficiencia del sueño. Sin embargo otros estudios indican que aunque el hipotiroidismo puede ser un contribuyente, si no causa, de AOS para algunos pacientes, la mayoría de pacientes con AOS tienen función tiroidea normal o no tienen mejoría en los síntomas del sueño con  la terapia tiroidea. En efecto, muchos estudios demuestran que los niveles de TSH y T4 no son significativamente diferentes entre pacientes con moderada o severa  AOS, sugiriendo que los niveles de hormonas tiroideas no necesariamente son un marcador de la severidad de la AOS. Otro estudio con pacientes con AOS severa reporta que 10,4% de los pacientes tenían síndrome de enfermedad no tiroidea, definido como niveles normales de TSH y T4, mientras 8% de los pacientes tenían hipotiroidismo subclínico definido por niveles elevados de TSH y niveles normales de T4.

   Estos estudios arrojan luces a la relación entre hipotiroidismo y AOS, pero también ponen de manifiesto la heterogeneidad de causas y factores contribuyentes que pueden influir en los síntomas de los pacientes. Aunque muchos estudios apoyan la hipótesis que la AOS está asociada con disfunción tiroidea, el nivel de disfunción tiroidea no parece predecir la severidad de la AOS, la cual puede tener efectos sobre los niveles de hormonas tiroideas. Actualmente, el mecanismo exacto que subyace a la relación entre AOS  y función de la glándula  tiroides no está claro.

   Un ejemplo bien conocido de disfunción tiroidea que  contribuye a los disturbios del sueño es el incremento en el riesgo de síndrome de piernas inquietas (SPI). Las personas con SPI tienen una sensación no placentera en sus piernas o el cuerpo cuando están en reposo. Los síntomas de SPI comúnmente ocurren cuando una persona trata de dormir y pueden provocar insomnio y disfunción del sueño. Condiciones con altos niveles de hormonas tiroideas (por ejemplo, embarazo, enfermedad de Graves) también están asociadas con una mayor prevalencia de síntomas de SPI.

   La fisiopatología exacta del SPI aún está siendo investigada. Varios estudios proponen la hipótesis que el sistema dopaminérgico tiene un rol importante en vista de la efectividad de agonistas de la dopamina contra los síntomas de SPI. Otros estudios sugieren que los elevados niveles de hormonas tiroideas pueden ser un estímulo para los síntomas de SPI como temblor, estados hiperquinéticos e insomnio. Los hallazgos de estos estudios apoyan la idea que el hipertiroidismo y el hipotiroidismo pueden exacerbar los síntomas de SPI aunque no necesariamente son los disparadores primarios del desorden.

   Los síntomas del SPI son más prevalentes en pacientes con hipotiroidismo que en personas con función tiroidea normal. Adicionalmente, los pacientes que tenían hipertiroidismo antes de su hipotiroidismo, lo cual puede ocurrir en procesos autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, tienen considerablemente más síntomas de SPI en comparación con los pacientes con hipotiroidismo que no han tenido previamente hipertiroidismo. Por otra parte, los pacientes con SPI que posteriormente presentan enfermedad de Graves tienen un agravamiento de los síntomas del SPI durante el estado hipertiroideo. Aunque la disfunción tiroidea no parece ser una causa directa de SPI, está demostrado que afecta los síntomas de SPI. Por tanto, los niveles de hormonas tiroideas son un potencial factor de riesgo para SPI y los clínicos  deben considerar corregir las anormalidades tiroideas para minimizar los síntomas de SPI y sus efectos sobre el sueño.

   En conclusión, la disfunción tiroidea puede contribuir a la diversidad de síntomas que involucra a casi todos los sistemas en el cuerpo. Aunque la evidencia actual sugiere que los niveles de hormonas tiroideas no son marcadores de disfunción del sueño, la disfunción tiroidea no tratada  puede afectar la capacidad de una persona para lograr un sueño saludable y placentero. Por otra parte, si bien la disfunción del sueño no está entre los síntomas más comunes que los clínicos asocian con los desórdenes tiroideos, las disfunciones tiroidea y del sueño comúnmente co-ocurren. Por tanto, los clínicos deben tener en mente esta asociación cuando tratan pacientes con disfunción tiroidea y desórdenes del sueño.

Fuente: Green ME et al (2021). Thyroid dysfunction and sleep disorders. Frontiers in Endocrinology 12:725829.

 

Humanina, estrés oxidativo y enfermedades cardiovasculares

El estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares  relacionadas con la edad (ECVE) como ateroesclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, contribuyendo a la apoptosis, hipertrofia y fibrosis. La fosforilación oxidativa en las mitocondrias es la principal fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS). El incremento en los niveles de ROS destruye el balance dinámico entre los sistemas oxidativo y antioxidante, provocando daño por estrés oxidativo.

   La humanina (HN) es un péptido endógeno activo codificado por el ADN mitocondrial. Los resultados de estudios recientes demuestran que la HN está relacionado con las ECVE: (1) el nivel de HN en suero se correlaciona negativamente con la edad. (2) La HN reduce el daño por estrés oxidativo inducido por H₂O₂ en células del miocardio promoviendo la expresión de proteínas del sistema de defensa antioxidante e inhibiendo la actividad de los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones. (3) La HN reduce la producción de ROS protegiendo a las células endoteliales contra el daño por estrés oxidativo inducido por el metabolismo anormal de glucolípidos. (4) La HN restaura la autofagia mediada por chaperona (AMC) regulando a la proteína de shock térmico 90 (Hsp90) y disminuyendo la producción de ROS, lo cual protege a cardiomiocitos y fibroblastos del daño por estrés oxidativo. (5) La HN regula al alza la expresión de enzimas antioxidantes, preservando la función cardiaca después de infarto de miocardio, reduciendo la muerte celular y el área de infarto.

   El ADN mitocondrial codifica péptidos derivados de mitocondrias  (PDM), incluyendo HN, ORF mitocondrial de doce Sc (MOTS-c) y pequeños péptidos similares a humanina 1-6. La HN fue descubierta en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). La HN suprime la muerte de neuronas sugiriendo que puede ser un candidato a droga para EA. La HN es transcripta a partir de un ARN ribosomal mitocondrial 16S en el citoplasma, generando un péptido de 24 aminoácidos. Sin embargo, el mARN de HN es traducido en un péptido de 21 aminoácidos en la mitocondria sin los últimos tres aminoácidos de la HN citoplasmática. Ambas variantes contienen los aminoácidos básicos en N-terminal y C-terminal con similares funciones. La HN media una variedad de rutas de señalización intracelulares y extracelulares y ha sido involucrada en múltiples funciones protectoras.   Por ejemplo, inhibe la translocación de proteínas pro-apoptosis como Bax, Bid y tBid en las mitocondrias uniéndose a ellas. Más aún, la HN suprime la liberación de citocromo C y la formación de cuerpos apoptóticos  y, por tanto, inhibe la apoptosis dependiente de mitocondria.

   El aparato de Golgi y el retículo endoplásmico son requeridos para la liberación de HN. La HN liberada se une a dos clases de receptores en la membrana celular, el trímero compuesto por CNTFR, WSX-1 y gp130, y la proteína similar al receptor del péptido formil 1 (FPRL1). Después de la unión al receptor trímero, la HN activa: (1) la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), suprimiendo las rutas de señalización del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) y factor nuclear kappa B (NF-κB) y (2) la ruta de señalización fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)/protína quinasa B (AKT)-Janus quinasa 2 (JAK2)/transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT3);  (3) la HN inhibe las rutas de señalización c-jun NH2 terminal quinasa (JNK)/p38 proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), protegiendo las funciones celulares y mitocondriales. Más aún, la HN activa al receptor FPRL1 y las quinasas reguladas por señal extracelular (ERK1/2). La HN tiene muchas funciones protectoras, como anti-envejecimiento, inhibición de la fibrosis en el miocardio, regulación de la homeostasis mitocondrial, anti-inflamación, regulación del sistema redox y promoción de la autofagia. La HN promueve la biogénesis mitocondrial y disminuye la expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleuquina (IL)-1β e IL-6 para inhibir la inflamación. Adicionalmente, la HN tiene potencial en el tratamiento de la diabetes mejorando la supervivencia de células β, promoviendo la secreción de insulina y disminuyendo la resistencia a la insulina.

   El estrés oxidativo contribuye al daño por isquemia-reperfusión. La expresión de HN aumenta después del daño por isquemia-reperfusión en ratones, indicando la asociación de la expresión de HN con el estrés oxidativo. Los niveles de HN en sangre periférica son regulados por el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y la proteína de unión a IGF (IGFBP). La IGFBP-3 es el principal componente de las IGFBP en sangre periférica, con alta afinidad por la HN. La IGFBP-3 puede transportar HN a través de la barrera hematoencefálica para reducir la producción de ROS y proteger a las células nerviosas. La hormona de crecimiento regula a la baja los niveles de HN en sangre periférica a través de la alta expresión de IGF-1. Los estresores mitocondriales como drogas quimioterapéuticas pueden incrementar la expresión de HN. Por el contrario, los factores anti-apoptosis disminuyen la expresión de HN. Por tanto, en condiciones de estrés oxidativo, los niveles de HN pueden ser regulados incrementando los niveles de IGFBP-3 o inhibiendo los niveles de IGF-1.

   La HN promueve la expresión de enzimas antioxidantes que inhiben la producción de ROS, a través de rutas intracelulares y/o extracelulares. A nivel intracelular, (1) la HN protege la función mitocondrial inhibiendo los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones y disminuyendo la producción de ROS; (2) la HN activa la ruta de señalización proteína asociada ECH similar a Kelch 1 (Keap1)/factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) y la expresión de elementos de estrés antioxidantes de genes nucleares a través de la transducción de señal reversa entre mitocondria y núcleo; (3) la HN activa la AMC regulando a la proteína de shock térmico Hsp90 y disminuyendo la producción de ROS, promoviendo la absorción de productos de oxidación y reduciendo la producción de ROS. A nivel extracelular, la HN se une a receptores en la membrana celular disparando rutas de señalización, como JNK/p38 MAPK, AMPK y PI3K/AKT-JAK2/STAT3 promoviendo, por tanto, la autofagia, reducción de la producción de ROS y protegiendo la función celular y mitocondrial.

   El Nrf2 es un regulador de la transcripción sensible a redox que se encuentra en varios tipos de células. En condiciones fisiológicas, la Keap1 promueve la ubiquitinización y degradación proteasomal de Nrf2. En el estrés oxidativo, la conformación de Keap1 cambia por modificación de cisteína sulfidril. Más aún, la degradación autofágica de Keap1 es promovida por proteínas relacionadas con la autofagia, incrementando los niveles de Nrf2 libre en el citoplasma. El Nrf2, después de ser transferido al núcleo, se une a elementos de respuesta antioxidantes aumentando la expresión de genes antioxidantes. El incremento en la edad está asociado con disminución de la estabilidad de Nrf2 y reducción de la capacidad antioxidante en el estrés oxidativo. En condiciones fisiológicas, el N-terminal del factor activador de la transcripción  asociado con estrés 1 (ATFS1)/factor activador de la transcripción 5 (ATF5), el cual es un blanco  de señal mitocondrial, media eficientemente la importación de ATF5 en la mitocondria. Por el contrario, la eficiencia mitocondrial de importación de ATF5 disminuye en el estrés oxidativo. El C-terminal de ATSF-1/ATF5 actúa como señal de localización nuclear, aumentando la importación de ATSF-1/ATF5 en el núcleo, lo cual promueve la expresión de genes de enzimas antioxidantes en el núcleo, la síntesis de polipéptidos mitocondriales y la recuperación de la función  mitocondrial.

   La autofagia depende del catabolismo lisosomal, el cual es uno de los procesos de degradación para productos del estrés oxidativo. La autofagia se clasifica en macroautofagia, microautofagia y AMC. En la AMC, la chaperona citoplasmática de shock térmico de 70 kDa (HSC70) está involucrada en el reconocimiento de proteínas que contienen un dominio pentapéptido,  formando un complejo sustrato-chaperona. Este complejo es reconocido por  la proteína de membrana asociada a lisosoma tipo 2A (LAMP-2A) contribuyendo a la transformación de LAMP-2 simple en un complejo multimérico de translocación. La HSP90 en el lado citoplasmático de la membrana lisosomal facilita la unión del sustrato, aumentando la estabilidad de LAMP-2A en la transformación de la forma monomérica en multimérica. La chaperona luminal, Lis-HSC70, contribuye al manejo de sustratos en los lisosomas después de la formación del complejo de translocación. El estrés oxidativo y la hipoxia son los estimuladores clásicos de la activación de la AMC inducida por oxidación  que remueve proteínas oxidadas para restaurar la homeostasis celular. La alteración de AMC provoca la acumulación de productos oxidativos, incrementando el daño por estrés oxidativo. Sin embargo, la función de la AMC disminuye con la edad, sugiriendo una asociación negativa entre envejecimiento y capacidad antioxidante.

   La HN es un activador endógeno de la AMC de una manera dosis-dependiente. Cuando el estrés oxidativo es inducido, la HSC70 reconoce la proteína oxidada (sustrato), la transporta a la membrana lisosomal y la une al receptor LAMP-2A en la membrana lisosomal. La HN endógena localizada en el lado citoplasmático de la membrana lisosomal estabiliza la unión del sustrato y el lisosoma a través  de la Hsp90. Con la ayuda de Lis-HSC70, el sustrato es transportado al cuerpo lisosomal y la proteína oxidada es removida para mantener la estabilidad celular, reduciendo, por tanto, el daño celular causado por el estrés oxidativo. La catepsina D también está implicada en la degradación autofágica. La catepsina D como un inhibidor de la restricción lisosomal intracelular es una proteasa y catepsina. La Gli-14 HN restaura la actividad de catepsina D a través de FPLR-1, promueve la degradación autofágica de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (ox-LDL) en células endoteliales, reduce el daño por estrés  oxidativo inducido por ox-LDL en las células endoteliales y disminuye la acumulación de lípidos y colesterol en las células endoteliales.

   La HN tiene efectos protectores contra una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluyendo ateroesclerosis, infarto de miocardio, daño miocárdico por isquemia-reperfusión y envejecimiento miocárdico. La ateroesclerosis es una enfermedad relacionada con la edad. La disfunción endotelial contribuye a la ateroesclerosis y la HN mejora la disfunción endotelial a través de la antioxidación porque: (1) la HN inhibe a la NOX3 disminuyendo la producción mitocondrial de ROS; (2) el inflamasoma NLRP3 activado por ROS mitocondriales provoca daño endotelial, pero la HN inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 activando la AMPK. La hipercolesterolemia está involucrada en la ateroesclerosis porque la ox-LDL infiltra el subendotelio para formar placas ateroscleróticas después del daño de las células endoteliales. Sin embargo, la HN previene la progresión  de placas ateroescleróticas en ratones hipercolesterolémicos con deficiencia de alipopoproteína E (APOE) reduciendo el nivel de nitrotirosina (NT) e incrementando la expresión de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS). La ox-LDL es formada por la oxidación de LDL relacionada con ROS y promueve la formación y progresión de placas ateroescleróticas incrementando la acumulación de lípidos y colesterol. La ox-LDL incrementa la expresión de p62 y LCRII e inhibe la función de la catepsina D. La HN inhibe la acumulación de lípidos y colesterol  inducida por ox-LDL disminuyendo los niveles de p62 y LCRII y restaurando la función de la catepsina D, reduciendo por tanto la formación de placas ateroescleróticas. La lipoproteína de baja densidad oxidada similar a lectina 1 (LOX-1) es el principal receptor involucrado en la absorción de ox-LDL por las células endoteliales. La LOX-1 media la unión,  internalización y la degradación proteolítica de ox-LDL por las células endoteliales.

   Los altos niveles de glucosa también están implicados en la ateroesclerosis, provocando disfunción endotelial. Los altos niveles de glucosa incrementan la producción de ROS, la expresión de factores pro-inflamatorios (TNF-α e IL-1β) e inducen en  las células endoteliales la producción de molécula de adhesión a la célula vascular 1 (VCAM1) y E-selectina  que median la adhesión de leucocitos circulantes al endotelio, provocando el desarrollo de ateroesclerosis. El factor similar a Kruppel 2 (KLF2) está involucrado en la disfunción endotelial inducida por altos niveles de glucosa. La HN regula al alza la expresión del gen KLF2, inhibiendo la adhesión de monocitos a las células endoteliales.

   El estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis del infarto de miocardio agudo y el daño por isquemia-reperfusión. La HN protege a los cardiomiocitos de la apoptosis a través de la ruta antioxidante, reduciendo el tamaño del infarto de miocardio y mejorando la función cardiaca. La HN también reduce el área de necrosis del infarto de miocardio y mejora la función cardiaca después del infarto a través de la reducción de la producción de ROS, lo cual protege la función de las mitocondrias miocárdicas. Por otra parte, la HN incrementa los niveles de GSH, GPX y SOD revirtiendo el daño por isquemia-reperfusión en el miocardio. La HN regula al alza la ruta Akt/glucógeno sintetasa quinasa-3β e inhibe la fibrosis en ratones envejecidos. Nrf2 y Keap1 son necesarios para incrementar la expresión de SOD, CAT, GPX y GSH. La HN puede promover la activación de Nrf2 inhibiendo la expresión de Keap1 durante el infarto de miocardio. Adicionalmente, el nivel de HN en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria disminuye y el nivel de ácido láctico aumenta, sugiriendo que el efecto protector de la HN en el sistema cardiovascular es a través del efecto antioxidante. La HN se correlaciona positivamente con la función endotelial de las arterias coronarias. La insuficiencia cardiaca es la complicación más común del infarto de miocardio. La HN disminuye la tasa de incidencia de insuficiencia cardiaca inhibiendo la hipertrofia miocárdica. La deficiencia de endonucleasa G induce hipertrofia de los cardiomiocitos a través del incremento en la producción de ROS. La HN inhibe la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por la deficiencia de endonucleasa G.

   La HN reduce el estrés oxidativo a través de varias rutas de señalización que interactúan una con otra y forman una red que está relacionada con las ECVE. Un estudio reciente reporta que la deficiencia de Nrf2 provoca envejecimiento del endotelio aórtico en humanos  y ratones. El proceso de envejecimiento está relacionado con la autofagia. La regulación al alza de Nrf2 por inhibición de Keap 1 activa la autofagia e inhibe el envejecimiento. Más aún, la regulación al alza de Keap 1 y la inhibición de Nrf2 provoca daño por estrés oxidativo y envejecimiento de las células de músculo liso vascular. El Nrf2 inhibe la fosforilación de JNK, estabiliza la integridad funcional mitocondrial y reduce el daño por estrés oxidativo. Por otra parte, la activación de AMPK induce la autofagia, inhibe el envejecimiento de cardiomiocitos y protege al miocardio del estrés oxidativo. La AMPK activa la autofagia a través de la inhibición de mTOR o UKL1 fosforilado, mientras activa al Nrf2 y protege al miocardio del estrés  oxidativo inducido por altos niveles de glucosa. La AMPK también reduce el daño por estrés oxidativo activando la ruta AKT2/Nrf2. La activación de la ruta PI3K/AKT por la AMPK protege al miocardio del daño por isquemia-reperfusión. Adicionalmente, la activación de la ruta de señalización JAK2/STAT3 inhibe la remodelación ventricular después de infarto de miocardio y protege al corazón del daño por isquemia-reperfusión. La ruta JAK2/STAT3 también inhibe la apoptosis de cardiomiocitos activando la autofagia. La JNK es el regulador de la ruta JAK2/STAT3. La inhibición de JNK activa la ruta JAK2/STAT3 y protege al  miocardio del estrés oxidativo inducido por altos niveles de ácidos grasos libres. La regulación al alza de la ruta p38 MAPK/JNK promueve la translocación de NF-κB al núcleo, induce envejecimiento y agrava el daño miocárdico. La inhibición de p38 MAPK y la fosforilación de JNK protegen al corazón del daño por estrés oxidativo en ratas envejecidas. La ruta PI3K/AKT inhibe a mTOR y protege al miocardio del estrés oxidativo.

   En conclusión, el estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis de  ECVE como ateroesclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca contribuyendo a la apoptosis, hipertrofia y fibrosis. La fosforilación oxidativa en las mitocondrias es la principal fuente de ROS. La evidencia reciente demuestra la relación entre ECVE y HN, un péptido endógeno codificado por ADN mitocondrial. La HN protege a cardiomiocitos, células endoteliales y fibroblastos del estrés oxidativo y, por tanto, tiene un rol protector en ateroesclerosis, daño por isquemia-reperfusión e insuficiencia cardiaca. Las rutas de señalización relacionadas con los efectos de la HN incluyen Keap1/Nrf2, AMC, JNK/p38 MAPK, AMPK y PI3K/JAK2/STAT3. La HN puede ser una droga candidata para el tratamiento de ECVE reduciendo el estrés oxidativo.

Fuente: Cai H et al (2021). Protective mechanism of humanin against oxidative stress in aging-related cardiovascular diseases. Frontiers in Endocrinology 12:683151.

 

Trombospondina 1 en enfermedades metabólicas

La trombospondina 1 (TSP1) fue descubierta en 1971 como  una glucoproteína secretada por plaquetas activadas, sugiriendo que la principal función de la proteína podría estar asociada con la hemostasia. Sin embargo, estudios posteriores reportan una variedad de funciones de la TSP1, incluyendo la regulación de la migración celular, la apoptosis y la angiogénesis. La TSP1 puede unirse a receptores y proteínas específicas ancladas o secretadas en la matriz extracelular. La TSP1 es, por tanto, una proteína angiogénica que modula la migración y adhesión celulares, controla la deposición de colágeno y modula la inmunidad.

   La familia trombospondina comprende cinco glucoproteínas multifuncionales, cuyo miembro mejor estudiado es la TSP1. La TSP1 tiene una estructura trimérica (450 kDa) que incluye un dominio de unión con la heparina con un dominio homologo al procolágeno en el amino terminal y tipo I, II y III repetidos en el carboxilo terminal. El tipo I también es llamado trombospondina estructural repetida (TSR). En los TSR, la secuencia CSVTCG muestra afinidad por CD36 (también conocida como ácido graso translocasa, FAT). La CD36 es una proteína glucosilada, miembro de la familia del receptor rescatador clase B. A través de la unión con CD36, la TSP1 induce apoptosis en células endoteliales. La secuencia RFK está localizada entre la primera y la segunda TSR y media la activación de la forma latente del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1). El tipo III de TSP1 contiene dominios para interactuar con la elastasa de los neutrófilos e inhibe el efecto angiogénico del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), El dominio carboxilo terminal de la TSP1 muestra afinidad por CD47, también conocida como proteína asociada a integrina (IAP), un importante receptor de TSP1. La CD47 regula los efectos del óxido nítrico (NO) en enfermedades metabólicas y tiene funciones en la inmunidad y la hemostasia. Este dominio también interactúa con integrinas modulando la adhesión celular.

   La TSP1 es débilmente expresada en el corazón normal. Sin embargo, los estudios en pacientes con condiciones cardiovasculares conocidas indican que la medición del nivel de TSP1 en plasma es útil para el diagnóstico y pronóstico de estas condiciones. Más aún, polimorfismos en el gen TSP1 están relacionados con propensión genética a infarto de miocardio. En un  modelo de infarto de miocardio, los ratones Thbs1^-/- mostraron más inflamación, intensa y difusa, alrededor del área infartada del corazón. Estos efectos de la TSP1 son sexo-dependientes. Un estudio pre-clínico en ratones usando modelo de infarto de miocardio demostró que las  hembras muestran menos inflamación cardiaca que los machos. Los leucocitos fueron aislados e identificados como neutrófilos. La menor concentración de TSP1 en los leucocitos de las hembras fue evidente así como también el menor nivel de IL-6 en plasma. Menos TSP1 y menos producción de ROS mejoran significativamente la inflamación y reducen la unión de TSP1 con el receptor de diferenciación CD36. Este receptor multifuncional tiene funciones relevantes en interacciones metabólicas e inmunes, incluyendo la captación de ácidos grasos circulantes en las células. El CD36 es altamente expresado en cardiomiocitos y su alteración reduce la captación y el almacenamiento de lípidos y la inducción de genes relacionados con el metabolismo de ácidos grasos. El CD36 regula a la baja la proteína quinasa activada por 5´adenosina monofosfato (AMPK). Sin embargo, el CD36 al  unirse con ácidos grasos promueve la activación de AMPK aumentando la oxidación de ácidos grasos.

   La TSP1 contribuye a  la rápida remodelación de la matriz extracelular. La TSP1, directa e indirectamente, regula al alza y se une a metaloproteínas de la matriz (MMP), promueve la activación de MMP a través de la inducción de genes pro-fibrosis o la activación del TGFβ1 latente. Este es un importante mecanismo en la patología cardiovascular. El TGFβ1 también acelera la diferenciación de fibroblastos inactivos en miofibroblastos e induce la transcripción de genes pro-fibrosis. Adicionalmente, este factor de crecimiento exacerba la respuesta inflamatoria. Un incremento en TSP1 ha sido detectado en adultos con cardiomiopatía dilatada donde la fibrosis es más profusa. Estos resultados sugieren que la TSP1 promueve la activación de TGFβ1 y MMP en el corazón adulto y aumenta la remodelación y fibrosis del músculo cardiaco, indicando un claro rol de la TSP1 en patología cardiovascular durante el envejecimiento.

   La hipoxia puede provocar estrés oxidativo y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por las mitocondrias. El estrés oxidativo y la generación de ROS aceleran el envejecimiento. La TSP1, conjuntamente con CD47, contribuye al proceso de envejecimiento del músculo cardiaco y las células endoteliales. El CD47 es expresado en muchos tipos de células. La unión de CD47 a TSP1 es significativa en la fisiología cardiovascular. El corazón de ratones envejecidos con deficiencia de CD47 y TSP1 muestra elevada frecuencia cardiaca e incremento en el gasto cardiaco. Estos pueden ser cambios compensatorios, pero el nivel de cAMP es elevado después de la exposición a NO, sugiriendo actividad inotrópica y cronotrópica intrínseca en el músculo cardiaco.

   El rol de la TSP1 es bastante relevante en enfermedades vasculares como la ateroesclerosis. Esta enfermedad es disparada por daño endotelial e inflamación. El daño a las células endoteliales ocurre debido a cambios en el flujo sanguíneo, productos lípidos y mediadores inflamatorios que alteran la barrera endotelial. Ocurre una fibrosis gradual y acumulación de leucocitos y lípidos en la capa íntima de la pared vascular y las células de músculo liso (CML) migran de la capa media en respuesta a   citoquinas liberadas por células inmunes. La TSP1 es altamente expresada en la pared arterial en condiciones de daño endotelial, lo que favorece la adherencia y penetración de monocitos y macrófagos en la pared arterial. La TSP1 también aumenta la migración y adhesión de macrófagos, CML y fibroblastos en la pared vascular y promueve la migración y proliferación de CML.

   En condiciones inflamatorias como la ateroesclerosis, el factor inducible por hipoxia-1 alfa (HIF1α) aumenta la liberación de IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y TSP1, los cuales actúan como factores pro-fibrosis y alteran la homeostasis vascular. En patologías como la hipertensión pulmonar, el HIF2α también es requerido para la regulación al alza de TSP1 en los vasos pulmonares bajo condiciones de hipoxia. La TSP1 también modula la vasodilatación y perfusión de los tejidos a través de la regulación de NO. La TSP1 disminuye los niveles de cAMP y cGMP inhibiendo al NO producido por las células endoteliales, limitando la respuesta de las CML y bloqueando la vasodilatación. Los ratones que carecen de TSP1 y CD47 exhiben hipotensión arterial y son más resistentes a la hipertensión inducida por estrés. 

   La carencia de TSP1 puede contribuir a la estabilización de la placa ateroesclerótica por inhibición de la eferocitosis. Esta función es mediada por la unión de TSP1 con CD47. El CD47 es una proteína de superficie que inactiva macrófagos a través de su unión con la proteína reguladora de señal alfa (SIRPα) y por inhibición de la activación de integrinas. El CD47 es regulado al alza durante el proceso aterogénico. Los ratones que carecen de CD47 son más susceptibles a la ateroesclerosis. La interacción entre TSP1 y CD47 es crítica para la migración y proliferación de CML. El CD47 puede afectar la eferocitosis de CML y, por tanto, promover su proliferación. Las CML desdiferenciadas de los ateromas sobre expresan CD47 y componente 3 del complemento (C3). El C3 es una proteína clave del sistema complemento cuyas subunidades C3a y C3b actúan como efectores en la opsonización, la fagocitosis y la inflamación. Es posible que las funciones de TSP1 dependan del tipo de vaso sanguíneo, el estado de las lesiones y la asociación  con obesidad, diabetes  u otras enfermedades metabólicas. Sin duda, la influencia de la TSP1 en las enfermedades cardiovasculares es aún más compleja debido a la variabilidad en la activación y funcionamiento de los co-receptores endoteliales. Por ejemplo, la TSP1 puede activar receptores endoteliales CD 36 o CD47 diferencialmente o ellos pueden inducir respuestas diferentes dependiendo del tipo de integrina expresado.

   La activación de TGFβ1 por la TSP1 aumenta la fibrosis y rigidez en arterias en condiciones anormales sin un flujo vascular laminar normal. Estos mecanismos pueden estar implicados en la disección aortica y otras patologías arteriales. Los péptidos capaces de bloquear la unión de TSP1 con receptores e inhibir su activación del TGFβ1 pueden ser agentes terapéuticos para enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades metabólicas.

   La placa fibrosa provoca ulceración, hemorragia y depósitos de tejido cicatrizado. La activación de la cascada de coagulación juega un rol importante en la formación del ateroma provocando trombosis y embolismo. Estas complicaciones son causadas en primer lugar por el enlentecimiento y turbulencia del flujo sanguíneo. Las etapas siguientes involucran la adhesión de plaquetas al endotelio con la consiguiente activación y agregación de plaquetas. Hay evidencia que la TSP1 es un promotor de la activación y agregación de plaquetas. La TSP1 liberada por los gránulos alfa de las plaquetas activadas suprime la señal cAMP e incrementa la fosfodiesterasa 3  (PDE3A) favoreciendo la hemostasia. El CD36 es requerido, en parte, para estos procesos porque la TSP1 puede incrementar la expresión de fosfatidilserina interactuando con CD36, aumentando la estabilización del trombo. Estudios recientes demuestran que un péptido derivado de CD47, TAX2, inhibe la trombosis bloqueando la fosforilación de plaquetas en contacto con colágeno. La propiedad antitrombótica del TAX2 es mediada por la señal NO/cGMP.

   En una condición pre-diabética, los niveles de glucemia no son altos para establecer un diagnóstico de diabetes. Sin embargo, la inflamación crónica, el daño endotelial y la remodelación extracelular podrían provocar diabetes y sus complicaciones. La TSP1 está asociada con estos procesos y también está involucrada en el metabolismo de la glucosa. La relación entre la TSP1 y el metabolismo de la glucosa es evidenciada por el hecho que los ratones Thbs1^-/-  muestran tolerancia a la glucosa alterada. Estos ratones exhiben tejido pancreático hipertrófico que produce menos proinsulina. La tolerancia a la glucosa anormal podría ser causada por oxidación anormal de la glucosa y disfunción mitocondrial. Adicionalmente, el tejido pancreático de estos ratones muestra una alta expresión de proteína desacopladora 2 (UCP2), la cual es una proteína de la membrana interna mitocondrial involucrada en la oxidación y metabolismo de ROS. Los polimorfismos de UCP2 han sido relacionados con obesidad y diabetes en humanos. Los islotes pancreáticos de estos ratones también producen más lactato, indicando un desvío hacia la glucólisis, lo cual resulta en disminución de la producción de ATP y proinsulina. Estos resultados indican que la TSP1 es vital para el mantenimiento de la homeostasis pancreática en condiciones de glucemia normal.

   La perfusión vascular y la angiogénesis son cruciales para el funcionamiento del páncreas. Los islotes pancreáticos tienen más vascularización y flujo sanguíneo que el componente acinar. Adicionalmente, el endotelio de los islotes es altamente fenestrado y está involucrado en  la producción y secreción de insulina. Las células endoteliales de los islotes pancreáticos producen TSP1, pero también secretan VEGF. La reducción de VEGF en los islotes altera la liberación de insulina en el sistema vascular y los ratones con disminución de la producción de VEGF muestran tolerancia a la glucosa alterada. Por tanto, es necesario un balance entre TSP1 y VEGF para mantener una secreción de insulina saludable y niveles normales de glucosa sanguínea. En condiciones de glucemia normal, la proteína quinasa dependiente de cGMP (PKG) disminuye la expresión del gen TSP1 y por consiguiente la activación de TGFβ1 por la TSP1. Sin embargo, durante la hiperglucemia, la expresión del gen TSP1 es aumentada por la regulación a la baja de PKG. Este estatus provoca la regulación al alza de la proteína nuclear de transcripción factor estimulador 2 (USF2), el cual puede unirse a una región localizada en el promotor TSP1 y aumentar la transcripción de TSP1. Estudios recientes reportan que USF2 es un supresor de tumor que reduce la proliferación celular, la migración celular y el estrés oxidativo, funciones protectoras que también son ejercidas por la TSP1 en algunas enfermedades inflamatorias y canceres.

   Los altos niveles de glucosa promueven el estrés oxidativo. El estrés oxidativo, la resistencia a la insulina y los niveles aumentados de productos glucosilados provocan disfunción endotelial en la hiperglucemia. La glucosilación y la expresión de TSP1 en CML podrían ser mediados por la activación de la ruta hexosamina. Los azucares y los activadores  de esta ruta pueden aumentar directamente la proliferación de CML y promover la expresión transcripcional de TSP1. Alta expresión  de TSP1 ha sido observada en CML durante la hiperglucemia. El CD47 regula la migración de CML en condiciones de hiperglucemia interactuando con SIRPα. Esta unión bloquea la migración de CML mediada por la señal del receptor del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1R). Cuando el CD47 se une a la TSP1 o un péptido derivado del dominio CD47 de la TSP1, la unión de CD47 a SIRPα se reduce debido a la activación de la señal de IGF1R. Sin embargo, los altos niveles de glucosa protegen al CD47 de la degradación y promueven su asociación con SIRPα. Como la edad predispone al cuerpo a resistencia a la insulina e hiperglucemia, el CD47 inhibe la proliferación de CML y la angiogénesis. Estos resultados sugieren que la angiogénesis en diabetes puede ser regulada por el eje TSP1-CD47.

   El CD36 juega un rol significativo en el metabolismo de lípidos y glucosa y puede promover resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Sin embargo, sus funciones en estas condiciones son contradictorias. El CD36 es una proteína multifuncional con efectos que podrían ser independientes de su interacción con TSP1. El CD36 puede tener  efectos diferentes  dependiendo del tipo de célula y órgano donde es expresado. Por ejemplo, la pérdida de CD36 reduce la expresión de genes relacionados con el metabolismo de la glucosa en cardiomiocitos, pero aumenta su expresión en células endoteliales. Adicionalmente, los ratones que carecen de CD36 y son alimentados con dieta baja en grasas muestran aumento de la gluconeogénesis y disminución de los niveles de glucógeno hepático indicando un estado pre-diabético.

   Agregando más complejidad al rol de la TSP1 en hiperglucemia está el hecho que su expresión puede ser regulada por microARN. La sobre expresión de miR467 inhibe la secreción de TSP1 por células endoteliales durante la hiperglucemia y aumenta la angiogénesis en tumores de mama. Adicionalmente, los microARN pueden regular al alza a la TSP1 y los genes involucrados en la ruta TGFβ1.

   Una complicación común de la diabetes es la nefropatía. La TSP1 y el TGFβ1 están involucrados en esta condición. La TSP1 es altamente expresada en las células mesangiales del glomérulo renal a medida que progresa la nefropatía diabética.  Durante la hiperglucemia crónica, la activación de TGFβ1 mediada por TSP1  puede agravar la nefropatía diabética induciendo fibrosis.  El bloqueo de esta activación podría ser un mecanismo alternativo para prevenir esta complicación.

   El tejido adiposo es uno de los tejidos más altamente vascularizados del cuerpo y la angiogénesis está involucrada en su remodelación y metabolismo. Además del bien conocido rol de la TSP1 en la inhibición de la angiogénesis, varios estudios demuestran que la carencia de TSP1 podría disminuir la grasa abdominal sin cambios en la densidad vascular. La TSP1 es regulada al alza en la grasa visceral de ratones, resultados similares han sido reportados en estudios clínicos. La adipogénesis y el crecimiento y distribución del tejido adiposo están asociados con la angiogénesis. Las células endoteliales producen citoquinas y factores de crecimiento como VEGF que favorecen la lipogénesis y la expansión del tejido adiposo. Estos factores pro-angiogénesis también pueden promover la transdiferenciación de adipocitos blancos en adipocitos marrones. La TSP1 puede  estar involucrada en estos procesos interactuando con argonauta 1 (AGO1), una proteína requerida para silenciar genes. TSP1 y AGO1 son reguladas al alza  en células endoteliales de ratones obesos y con diabetes tipo 2, sugiriendo que la TSP1, reduciendo la angiogénesis,  puede promover obesidad y resistencia a la insulina.

   Ciertamente, la TSP1 contribuye al metabolismo del tejido adiposo de varias maneras, además de su función anti-angiogénesis.  La relevancia de la TSP1 en la inflamación y la obesidad es mediada principalmente por macrófagos. La deficiencia de TSP1 y una disminución de la activación de TGFβ1 podrían proteger contra la inflamación y la obesidad. Como la obesidad es considerada una condición inflamatoria crónica, la interacción entre macrófagos y adipocitos ocurre durante su desarrollo y progresión. El CD36 contribuye significativamente  al aumento de las funciones inflamatorias de los macrófagos en el tejido adiposo. La interacción entre CD36 con TSP1 también puede regular el daño  inducido por ácidos grasas saturados durante la obesidad y la dislipidemia. La evidencia reciente indica que la señal CD36 es dependiente de la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) en el tejido adiposo. La dieta rica en grasas incrementa la fosforilación de la señal STAT3 a través de la activación de CD36. La STAT3 es un importante factor de transcripción en la inflamación y la inmunidad.

   El tejido adiposo es un órgano endocrino que produce varias hormonas (adipoquinas), incluyendo la leptina. Los receptores de leptina están involucrados en el apetito, la ingesta de alimentos y la secreción de insulina. Varios estudios clínicos y en animales demuestran que el incremento en los niveles plasmáticos de leptina está asociado con alta masa corporal y ateroesclerosis. La activación de las rutas de señalización JAK2 y MAPK está implicada en la regulación al alza de TSP1 por la leptina en CML vascular durante la aterogénesis.

   La TSP1 podría ser un marcador de pérdida de peso y alto metabolismo basal. En estudios clínicos, alta expresión de TSP1 ha sido detectada en la grasa visceral de pacientes sometidos a  un programa de pérdida de peso con baja ingesta de calorías e incremento de la actividad física. En estos pacientes, los niveles de TSP1 en suero fueron altos y se correlacionaron con obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperglucemia y altos niveles de leptina. Estas asociaciones fueron observadas particularmente en mujeres premenopáusicas. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución porque los niveles de TSP1 en suero pueden   resultar de la activación de plaquetas y no reflejar la alta concentración fisiológica  de TSP1 observada en muestras de plasma. 

   En conclusión, la TSP1 es un potente agente anti-angiogénesis que inhibe la migración y proliferación endotelial e induce apoptosis endotelial. Los estudios han demostrado un rol regulador de la TSP1 en la migración celular y en la activación de la forma latente del TGFβ1. Estas funciones de la TSP1 se manifiestan en la modulación de procesos inmunes. Mientras en el pasado, la mayoría de estudios se centraban en el rol de la TSP1 en el cáncer y la inflamación, los estudios recientes revelan nuevos roles en desórdenes fisiológicos y metabólicos, incluyendo obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular. La TSP1 regula al NO, activa al TGFβ1 e interactúa con receptores CD36 y CD47 para roles importantes en el metabolismo celular. Por tanto, la TSP1 y sus principales receptores pueden ser considerados potenciales blancos terapéuticos para enfermedades metabólicas.

Fuente: Gutiérrez LS, Gutiérrez J (2021). Thrombospondin 1 in metabolic diseases. Frontiers in Endocrinology 12: 638536.

 

Glucógeno en salud y enfermedad

En la mayoría de individuos sanos, los niveles de glucosa sanguínea están en el rango de 72 a 99 mg/dl, los cuales pueden aumentar a 140 mg/dl dos horas después de la comida. La cantidad total de glucosa sanguínea es de 4g aproximadamente en adultos sanos, lo cual mantiene el metabolismo energético de los tejidos del cuerpo. La mayor parte de la glucosa (60%) es consumida por el cerebro diariamente a través de rutas aeróbicas y el resto es utilizado principalmente por eritrocitos, músculo esquelético y músculo cardiaco. Después de una comida, el hígado remueve el exceso de glucosa de la sangre y almacena el azúcar en la forma de glucógeno. El hígado tiene el más alto contenido de glucógeno (~100 g)  en el cuerpo. El glucógeno almacenado en el hígado es degradado para mantener estable la concentración de glucosa en la sangre. A diferencia del hígado, el músculo esquelético tiene una concentración mucho menor de glucógeno (1-2% de la masa muscular). Sin embargo, la cantidad total de glucógeno muscular en una persona de 70 kg puede ser de 400 g debido a la masa muscular total, la cual está  ampliamente distribuida en el cuerpo.

   La función fisiológica del glucógeno muscular es apoyar los requerimientos energéticos para la contracción muscular. En línea con esto, el contenido de glucógeno en músculo esquelético no disminuye significativamente durante el ayuno. En el ejercicio intenso, el glucógeno del hígado o el músculo esquelético  es degradado a glucosa-1-fosfato (G1P), la cual es convertida en glucosa-6-fosfato (G6P) por la fosfoglucomutasa, seguida por el flujo de G6P en la ruta glucolítica para generación de ATP. Además del músculo esquelético  y el hígado,  otros tejidos como cerebro, riñones y tejido adiposo también son capaces de almacenar glucógeno. El hígado es el único tejido que puede convertir el glucógeno almacenado en glucosa y liberarla al espacio extracelular para mantener la homeostasis de la glucosa en la sangre. Aunque el riñón puede hacer glucosa, es una fuente menor en comparación con el hígado. La mayoría de tejidos no hepáticos, incluidos cerebro y músculo esquelético liberan glucosa de glucógeno para sus necesidades energéticas más que para uso de otros tejidos debido a la carencia de glucosa-6 –fosfatasa (G6Pasa). Colectivamente, el glucógeno se encuentra mayoritariamente en músculo esquelético  e hígado donde la energía es almacenada como un polímero ramificado de alta densidad de glucosa.

    En la primera etapa de la síntesis de glucógeno, la G6P es convertida en G1P por la fosfoglucomutasa, una fosfotransferasa que cataliza la transferencia reversible de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de α-D- glucosa. La G1P reacciona con UTP, reacción catalizada por la UDP-glucosa (UDPG) pirofosforilasa, provocando la formación de UDPG, el donante directo de glucosa para la elongación de las cadenas de glucógeno. La UDPG es incorporada al extremo no reducido del glucógeno por la glucógeno sintetasa, donde la G6P puede funcionar como activador alostérico de esta sintetasa.

   La G6P, la molécula central en el metabolismo del glucógeno, puede ser aportada por tres rutas: glucólisis, gluconeogénesis y glucogenolísis. Las células utilizan la glucólisis para generar G6P por fosforilación de la glucosa en el sexto carbono catalizada por hexoquinasa o glucoquinasa (solamente en hepatocitos y células β pancreáticas). Después de una comida, los hepatocitos toman el exceso de glucosa de la sangre y la  convierten inmediatamente en G6P, la cual luego es almacenada como glucógeno en las células. Durante el ayuno, los hepatocitos degradan glucógeno y generan G6P en el citoplasma, donde es trasladada y catalizada a glucosa por la G6Pasa en el retículo endoplásmico (RE) y luego liberada a la sangre para mantener la homeostasis. Sin embargo, el ayuno de larga duración dispara la gluconeogénesis para generar G6P en los hepatocitos. Los precursores gluconeogénicos como  glicerol, aminoácidos (por ejemplo, alanina) y lactato son primero transformados en oxaloacetato (OAA) y luego incorporados en la ruta gluconeogénica para producir G6P. La G6P ayuda a suplir glucosa a otros órganos. Similar al ayuno, el ejercicio también puede inducir la gluconeogénesis en los hepatocitos. En este caso, las células de músculo esquelético degradan glucógeno a G6P, la cual a través de la glucólisis causa abundante liberación de lactato. El lactato liberado en la sangre es transportado al hígado y el riñón donde puede ser convertido en glucosa vía gluconeogénesis,  liberada en la sangre y utilizada en el músculo esquelético como parte del ciclo de Cori. Después de un ejercicio intenso, el lactato también puede actuar como sustrato para resintetizar glucógeno en las células de músculo esquelético. Por otra parte, el hígado fetal contiene todas las enzimas de la  síntesis de glucógeno y exhibe un contenido de glucógeno de 24,6 mg/g entre los 121 y 130 días de gestación y puede llegar a 40 mg/g en la semana 40 de gestación. Es conocido que los hepatocitos fetales utilizan lactato, glicerol y alanina para producir G6P y usarla como sustrato para producir glucógeno.

   La UDPG, un donador de glucosil, es catalizada por la glucógeno sintetasa (UDPG glucógeno-glucosiltransferasa) y transferida a las unidades de glucosa del glucógeno. Sin embargo, la UDPG también puede intervenir en otras reacciones químicas para generar varias formas de nucleótidos de glucosa como UDP-glucuronato (UDP-GlcA), una molécula central en la regulación de  proteoglucanos y glucosaminoglucanos. La UDP-GlcA puede ser convertida en UDP-xilosa en el RE y el complejo de Golgi por la UDP-xilosa sintetasa para ser usada en la síntesis de hialuronan en la membrana plasmática o en la glucuronidación de hormonas (por ejemplo, dihidrotestosterona) en el RE.

   La UDPG también es una importante molécula de señalización. Los receptores purinérgicos P2Y (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, P2Y13, P2Y14), los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G son expresados en una gran variedad de tejidos. Entre ellos el P2Y14 es reconocido y activado por la UDPG. La UDPG liberada puede unirse al receptor P2Y14 de una manera autocrina o paracrina y las señales  generadas juegan roles importantes en una variedad de procesos celulares. Varios estudios reportan que un incremento en la liberación de UDPG  induce la respuesta inflamatoria en células inmunes con alta expresión de P2Y14. La unión de UDPG a receptores P2Y14 resulta en activación de RhoA, rearreglos en el citoesqueleto y quimiotaxis de neutrófilos. Las células dendríticas (CD) inmaduras expresan P2Y14 y el incremento en la liberación de UDPG induce la maduración de CD a través de la señal de calcio mediada por P2Y14 conjuntamente con otras señales. Los mastocitos también expresan el receptor P2Y14, el cual media la desgranulación dependiente de UDPG y es, por tanto, un potencial blanco terapéutico para condiciones alérgicas. Además de células inmunes, la ruta de señalización UDPG-P2Y14 puede inducir la secreción de IL-8 en células epiteliales de vías áreas. Colectivamente, la UDPG puede funcionar como una importante molécula de señalización que regula la inmunidad, la inflamación y la biología de “stem cells”.

   La glucogenolisis degrada glucógeno  a G6P por dos rutas. La degradación citoplasmática de glucógeno usa a la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante de glucógeno. La degradación lisosomal usa a la ácido-α glucosidasa para  degradar 5% del glucógeno muscular total y 10% del glucógeno hepático total en los lisosomas. La glucógeno fosforilasa es la enzima limitante de la glucogenolisis y cataliza la liberación de G1P del enlace α-1,4-glucosídico. Tres isoenzimas tejido-específicas son expresadas en ratones y humanos, incluyendo una forma hepática (codificada por el gen PYGL en el cromosoma 14q22.1), una forma muscular (codificada por el gen PYGM en el cromosoma 11q13.1) y una forma cerebral (codificada por el gen PYGB en el cromosoma 20p11.21). La G1P formada es posteriormente convertida en G6P por la fosfoglucomutasa.

   En el hígado, la G6P derivada de la glucogenolisis es hidrolizada a glucosa por la G6Pasa y la glucosa es exportada a la circulación sanguínea para mantener la homeostasis de los niveles de glucosa sanguínea. En los tejidos no hepáticos, incluyendo músculo esquelético y cerebro, la G6P fluye en la glucolisis para satisfacer las necesidades energéticas de las células. La G6P derivada de la glucogenolisis también puede ser dirigida a iniciar la ruta de la pentosa fosfato (PPP). En este proceso metabólico, la G6P es metabolizada a 6-fosfogluconolactona  por la G6P deshidrogenasa (G6PD) concomitantemente con la generación de NADPH. La 6-fosfogluconolactona es convertida en 6-fosfogluconato, el cual es usado para producir ribulosa-5-P, NADPH y CO₂ por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (6PGD). La ribulosa-5-P inicia la fase no oxidativa de la PPP por conversión directa en ribosa-5-P que puede ser  usada en la síntesis de nucleótidos o la producción de gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P a través de una serie de reacciones y entrar en la glucólisis. La NADPH generada en la fase  oxidativa es un agente reductor que aporta hidrógeno al glutatión oxidado, el cual protege a las células contra la toxicidad de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Por tanto, la PPP es extremadamente importante para las células rojas sanguíneas (CRS), las cuales son ricas en hierro heme y oxígeno, lo que las vuelve susceptible al daño oxidativo.

   La respuesta de las células T inmunes es importante en el control de la infección viral y la tumorogénesis. Las células T usan su receptor de superficie TCR para interactuar con péptido del antígeno MHC clase 1 para generar la señal I durante la activación de las células T. Las células T usan a la molécula co-estimuladora CD28 para reconocer a CD80/CD86 de la célula blanco para formar la señal 2 de la activación de las células T. Las células T activadas proliferan y se diferencia en células T efectoras (Teff). Después del aclaramiento del antígeno, más del 95% de las Teff entran en apoptosis y el resto se convierte en células T de memoria (Tm), las cuales sobreviven meses a años. El metabolismo juega un rol clave en la regulación de células Tm. Los estudios reportan que mTOR, una ruta de señalización relacionada con el metabolismo, regula negativamente la diferenciación de células TmCD8⁺. La molécula reguladora de energía AMPK y la metformina, una droga que activa AMPK, regulan las células TmCD8⁺. Las células TmCD8⁺ almacenan una gran cantidad de glucógeno. La molécula G6P inicia el proceso de síntesis de glucógeno y puede derivar de la glucólisis o la gluconeogénesis. A pesar de la ausencia de G6Pasa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (Pck1) y la fructosa-bifosfatasa 1 (Fbp1) son reguladas al alza en las células TmCD8⁺, sugiriendo que la G6P puede derivar de la gluconeogénesis. Después de la síntesis de glucógeno, las células TmCD8+ lo degradan en G6P, la cual puede entrar en la glucólisis o la PPP.

   La glucólisis y la gluconeogénesis son dos mecanismos que pueden proporcionar G6P, el primer sustrato para la glucogénesis. La glucosa-6-fosfatasa está ausente en las células TmCD8+, pero la Pck1 y la Fbp1, enzimas limitantes de la gluconeogénesis, son reguladas al alza. Esto implica que la G6P puede ser proporcionada por la gluconeogénesis para la glucogénesis. Las enzimas relacionadas con la cetogénesis también son reguladas al alza en las células TmCD8+. El β-hidroxibutirato (BHB) derivado de la cetogénesis, además de aportar energía, también puede actuar como un modificador epigenético disparando la β-hidroxibutirilación de histonas. La rapamicina puede inhibir la actividad AKT a través de su influencia sobre el complejo mTORC2. La metformina también puede inhibir la actividad de AKT disparando la señal del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1).

   Los macrófagos son células inmunes innatas fundamentales que pueden ser polarizadas al fenotipo M1 contra infecciones bacterianas o al fenotipo M2 para reparación de tejido y cicatrización de heridas.  Clásicamente, los macrófagos M1 activados usan la glucólisis como fuente de energía y, alternativamente, los macrófagos M2 activados usan el metabolismo oxidativo para obtener combustible para sus funciones. Estudios recientes indican que los macrófagos M1, además de la glucólisis, utilizan el ciclo ATC en la polarización, debido a que el intermediario succinato puede enlentecer la actividad de la prolil hidroxilasa permitiendo al factor inducible por hipoxia (HIF1α) ejercer más eficientemente sus funciones incluyendo el manejo del fenotipo macrófago M1. Más aún, durante la polarización M1, el carbono también  fluye a la PPP además de la glucólisis. La PPP es importante para el balance redox del macrófago M1 por la NADPH generada durante la fase oxidativa. La G6P que fluye a la PPP probablemente no deriva directamente de la glucólisis sino de la glucogenolisis. La disrupción de la glucogenolisis o la PPP puede inhibir el fenotipo M1 y reducir la capacidad del macrófago para inactivar bacterias, sugiriendo que la PPP derivada de la glucogenolisis juega un rol crítico en la regulación del fenotipo, la función y la supervivencia de los macrófagos M1. La degradación de glucógeno implica la existencia de síntesis de glucógeno en macrófagos M1. Varias líneas de evidencia demuestran que una glucogénesis altamente eficiente existe en los macrófagos M1.

   El intermediario metabólico del glucógeno, UDPG/P2Y14,  puede activar una importante ruta de señalización en macrófagos M1. En este caso, la señal UDPG/P2Y14 regula la respuesta inflamatoria de macrófagos M1 a través de la regulación de la expresión y actividad de STAT1. La STAT1 es un factor de transcripción clave que regula un panel de factores pro-inflamatorios como TNF-α, IL-12 y óxido nítrico (NO). La señal UDPG/P2Y14 resulta en la regulación al alza del receptor de ácido retinoico RARβ, un factor de transcripción que se une directamente al promotor STAT1, lo cual resulta en la expresión de STAT1 en macrófagos M1. Además de regular al alza la expresión de STAT1, la señal UDPG/P2Y14 también induce la fosforilación de STAT1 regulando a la baja a la tirosina fosfatasa TC45, activando por tanto a la STAT1 y la consiguiente polarización de macrófagos M1.

   La hipoxia es un fenómeno fisiológico y fisiopatológico que comúnmente aparece en tejidos malignos debido a la red vascular desorganizada del tumor. La hipoxia causa una carencia de O₂ como recipiente de electrones en la cadena transportadora de electrones (CTE) y por consiguiente enlentece la transferencia de electrones hacia la CTE. A pesar de la obstrucción de generación de energía, la hipoxia comúnmente está asociada con el incremento de metástasis, un signo de mal pronóstico de los pacientes con cáncer. El enlentecimiento de la CTE debido a la hipoxia resulta en acumulación de NADH y FADH2 dificultando el ciclo de ATC. Como regulación por retroalimentación, la glucólisis se fortalece en la hipoxia. Una base molecular es la regulación al alza de HIF-1α, el cual regula varias enzimas de la glucólisis. El HIF-1α también regula enzimas de la glucogénesis incluyendo a la glucógeno sintetasa. Los estudios demuestran que el bloqueo de la degradación de glucógeno puede inducir apoptosis en células de tumor pancreático. Aunque está claro que el metabolismo del glucógeno promueve el crecimiento del tumor, es necesario ahondar en los mecanismos intrínsecos que utilizan el metabolismo de glucógeno en tumores hipóxicos. El HIF-1α regula a la baja a la Pck2 resultando en un impedimento para el flujo de fumarato, un metabolito electrofílico no saturado. El exceso de fumarato puede modificar covalentemente residuos cisteína del glutatión y generar glutatión succinado (GSF) que es catabolizado por la glutatión reductasa en el consumo de NADH. El fumarato-GSF forma un ciclo que impide al GSH inactivar radicales libres, incrementando los niveles de ROS.

   En conclusión, desde un punto de vista convencional, la función del glucógeno incluye al glucógeno muscular generando ATP para la demanda de energía y al glucógeno hepático liberando glucosa para otros tejidos. Sin embargo, el significado del glucógeno va más allá del almacenamiento y aporte de energía. Desde un punto de vista bioquímico, la ruta metabólica glucógeno-PPP-glucólisis tiene una mayor ventaja en el mantenimiento de la homeostasis y supervivencia celulares. El metabolismo del glucógeno juega un rol crítico en el mantenimiento del estado saludable de la vida celular. El glucógeno también juega roles críticos en la diferenciación celular y la regulación redox. El metabolismo del glucógeno guía la formación y el  mantenimiento de células Tm CD8⁺. Esto afecta la polarización de macrófagos y la respuesta inflamatoria. Por otra parte, el glucógeno apoya el desarrollo de tumores promoviendo el crecimiento en ambientes hipóxicos.

Fuente: Zhang H et al (2021). Beyond energy storage: roles of glycogen metabolism in health and disease. The FEBS Journal 288: 3772-3783.