Fisiología del FGF23

El factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) es una hormona fosfotrópica que pertenece, conjuntamente con FGF19 y FGF21, a una subfamilia de FGF endocrinos. El FGF23 es secretado por osteoblastos y osteocitos en la circulación sistémica y actúa en el riñón, las glándulas paratiroides, el corazón, los huesos y posiblemente en otros órganos. Adicionalmente, el FGF23 actúa de manera paracrina para mediar la diferenciación de células y órganos localmente y de manera intracrina, independiente de receptor FGF (FGFR), interactuando con canales de sodio dependientes de voltaje y proteínas neuronales para potenciar la excitabilidad neuronal.

   El FGF23 fue descubierto en el cerebro de ratón y la pérdida de función por mutación fue identificada como la causa de raquitismo hereditario autosómico dominante (ADHR) y osteomalacia inducida por tumor (TIO). ADHR y TIO, a través de diferentes mecanismos, se manifiestan con  raquitismo hipofosfatémico y osteomalacia, lo cual provoca curvatura de huesos largos, corta estatura, dolor óseo, debilidad muscular y fracturas.

   EL FGF23 es una hormona fosfatúrica que conjuntamente con la hormona paratitroidea (PTH) regulan el reciclaje de fosfato y la síntesis de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D o 1,25(OH)₂D) en los riñones. La señal FGF23 canónica requiere al cofactor kloto α (KL), una proteína transmembrana con actividad glucuronidasa extracelular, para la unión con el receptor FGFR 1c (FGFR1c). Sin embargo, alguna señal FGF23 ocurre independientemente de KL y a menudo es referida como señal FGF23 no canónica. El FGF23 es regulado por el fosfato, la inflamación y el metabolismo energético.

   El FGF23 es una proteína de 251 aminoácidos, 32 kDa, con alta homología con otros FGF a nivel del N-terminal. La fosforilación de FGF23 a través del miembro 20C de la familia de quinasas extracelulares (FAM20C) en el aminoácido S180 previene la O-glucosilación por la N-galactosaminiltransferasa 3 (GALNT3). La carencia de O-glucosilación hace al FGF23 susceptible a proteólisis por furina. La proteólisis de FGF23 resulta en la secreción de fragmentos de FGF23 biológicamente  inactivos. La fosforilación y la proteólisis por furina pueden ser prevenidos por la O-glucosilación en posición T178 a través de la GALNT3, lo cual resulta en la secreción de FGF23 intacto y biológicamente activo. La regulación de la bioactividad del FGF23 por GALNT3 y FAM20C es aun pobremente entendida pero puede ser controlada por el sensor-Pi endocrino. La alteración de la inactivación de FGF23 juega un rol fisiopatológico esencial en el desarrollo de FGF23 en exceso en la enfermedad renal crónica. El exceso de FGF23 circulante causa hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en los pacientes con enfermedad renal crónica y también ADHR. 

   Los fragmentos C-terminal del FGF23 pueden tener un rol fisiológico como inhibidores endógenos del complejo KL-FGFR y la señal del péptido de longitud completa, lo cual puede inducir hipofosfatemia y aumentar los niveles de hierro en suero, pero esto y la ruta de señalización involucrada son pobremente entendidas. El clivaje y la inactivación de FGF23 pueden involucrar las acciones de la uroquinasa y activador del plasminógeno. Algunos autores especulan que la inactivación del inhibidor del activador del plasminógeno, PAI-1, podría ser usada farmacológicamente para prevenir el exceso de FGF23 y el desarrollo de HVI en pacientes con enfermedad renal crónica.

   La señal de los FGF es mediada por cuatro receptores tirosina quinasa (FGFR 1-4) y activa las rutas RAS-MAPK y PI3K-AKT. Mientras el FGF23 puede activar  FGFR3 Y FGFR4 de una manera independiente de KL, el FGFR1c parece ser el receptor endocrino primario para FGF23 y requiere la presencia de KL. Los datos recientes sugieren que esta isoforma de FGFR, conjuntamente con KL, pero independiente de su actividad enzimática β-glucuronidasa, forma una unión con la porción C-terminal del FGF23. El heparán sulfato (HS), el cual tiene una débil afinidad por el FGF23 facilita la dimerización de dos complejos 1:1:1 FGF23-FGFR1c-KL en una unidad simétrica de transducción de señal  2:2:2:2 FGF23-FGFR1c-KL-HS. La matriz extracelular de los osteocitos es un ambiente rico en HS, lo cual limita la difusión sistémica de FGF paracrinos y algunos investigadores sugieren que la reducida afinidad del HS promueve la circulación sistémica de FGF23.

   Los efectos fosfatúricos del FGF23 en los túbulos renales son dependientes de KL. En los túbulos proximales, los niveles en la membrana de los co-transportadores de sodio-fosfato, NPT2a y NPT2c, son reducidos por el FGF23. La internalización y degradación de estos transportadores incrementa la excreción de fosfato y está demostrado que depende de la activación de las rutas quinasa 1/2  regulada por señal extracelular (ERK1/2) y quinasa 1 regulada por suero/glucocorticoide (SGK1), resultando en la fosforilación del factor regulador del intercambiador Na⁺/H⁺ (NHERF1). Una pregunta inicial fue el sitio de acción de FGF23 en los riñones pues KL es altamente expresado en los túbulos distales donde es co-localizado con el canal de calcio receptor transitorio potencial vanilloid 5 (TRPV5). Los bajos niveles de expresión de KL en los túbulos proximales han sido demostrados con la expresión de FGFR1, 3 y 4. La alteración  de KL en los túbulos proximales incrementa los niveles de Pi en suero y reduce el Pi en orina, sugiriendo que el FGF23 regula la reabsorción de Pi en los túbulos proximales de una manera dependiente de KL.Varios estudios han demostrado que el FGF23 estimula al sustrato 2 de FGFR  (FSR2) y ERK1/2 en los túbulos proximales.

   El FGF23 afecta la homeostasis de calcio en los túbulos distales, los cuales expresan TRPV5 en la membrana apical, un transportador que  reabsorbe calcio de la orina. El KL desglucosila y retiene al TRPV5 en la membrana apical del túbulo distal. Este proceso parece ser estimulado por FGF23. Los ratones deficientes en KL y FGF23 muestran profunda hipercalciuria. El FGF23 estimula la formación de complejos TRPV-serina/treonina-proteina quinasa 4 (WNK4).

   El sodio es reabsorbido en los túbulos distales por un co-transportador sodio-cloruro (NCC) sensible a tiazida. Este transportador parece ser regulado por FGF23 de manera dependiente de KL. La expresión de NCC y por consiguiente la reabsorción de sodio están disminuidas en ratones con deficiencia de FGF23. El FGF23 también reduce la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un componente del sistema renina-angiotensina, y parece que participa en la regulación de la presión arterial sistémica y previene la remodelación cardiaca relacionada con angiotensina.   Adicionalmente, el FGF23 reduce la secreción de PTH en las glándulas paratiroides, lo cual puede tener mecanismos dependientes e independientes de KL.

   La activación independiente de KL de las rutas MAPK, calcineurina/NFAT (factor nuclear de células T activadas)  y PLC (fosfolipasa C) por el FGF23 es referida como señal no canónica. La señal FGF23 independiente de KL ha sido descrita en el esqueleto. El FGF23 inhibe la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP). La supresión de TNAP depende de FGFR3 y la activación de ERK1/2. El FGF23 también juega un rol como regulador negativo de la eritropoyesis. Los elevados niveles de FGF23 en los pacientes con enfermedad renal crónica que sufren de anemia pueden contribuir a la insuficiencia de los riñones para producir eritropoyetina. La EPO cierra un asa de retroalimentación donde la deficiencia de hierro estimula a la EPO y al FGF23, el cual a su vez inhibe a la EPO y la eritropoyesis. Los FGFR 1, 3 y 4 son altamente expresados en células eritroides. Por otra parte, la unión de FGF23 a FGFR2 independiente de KL ha sido demostrada en neutrófilos y provoca la activación de la proteína quinasa A y  la represión de la GTPasa Rap1, resultando en la supresión mediada por quimioquina y selectina, de la activación de  integrina en neutrófilos. La alteración de la actividad de los neutrófilos puede ser parte de la respuesta inflamatoria alterada que comúnmente se observa en la insuficiencia renal crónica.

   En conclusión, el FGF23 es un FGF endocrino secretado por los huesos que estimula la excreción de fosfato en los riñones a través de la regulación a la baja de los transportadores NPT2a y NPT2c y al mismo tiempo  inhibe la síntesis de 1,25(OH)₂D. Ambas acciones del FGF23 disminuyen los niveles de Pi en la circulación y requieren de FGFR1c y el co-receptor KL. Por el contrario, las acciones de FGF23 en corazón, huesos, glándulas paratiroides y eritrocitos son mediadas principalmente a través de FGFR3 Y FGFR4 de una manera independiente de KL. El FGF23 juega un rol significativo en la fisiopatología de muchos desórdenes de la concentración de fosfato, incluyendo la enfermedad renal crónica.

Fuente: Ho BB, Bergwitz C (2021). FGF23 signalling and physiology. Journal of Molecular Endocrinology 66: R23-R32.

 

Regulación de la secreción de hormona de crecimiento

En el año 1989, un grupo de investigadores describió por primera vez la existencia de un ritmo hipotalámico-somatotrópico intrínseco y sexualmente dimórfico que condiciona la secreción de hormona de crecimiento (HC). Este grupo también describió que este ritmo depende principalmente del efecto tónico negativo de la somatostatina (SS) sobre la liberación hipotalámica de hormona liberadora de HC (GHRH) y la secreción de HC por la hipófisis. Varios estudios demuestran que el control de SS y GHRH depende de la tasa de descarga de noradrenalina (NA) a las neuronas SS Y GHRH. El rol de las catecolaminas en el control de la liberación de HC está relacionado con las acciones metabólicas de la HC como hormona hiperglucémica, lipolítica y anabólica.

   En años recientes, el complejo mundo de la regulación de la secreción de HC ha cambiado debido a dos factores principales: (1) la HC además de sus efectos sobre el metabolismo y el crecimiento, tiene efectos positivos sobre prácticamente todos los órganos y tejidos. (2) La expresión de HC existe en muchos sitios extra-hipófisis incluyendo el sistema nervioso, el sistema reproductivo, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el tejido muscular, la piel y los huesos, donde la hormona ejerce  roles fisiológicos o patológicos auto/paracrinos. El conocimiento de las múltiples funciones que la HC ejerce en el cuerpo y la expresión periférica de la hormona han incrementado la complejidad de la regulación de HC, con el descubrimiento de nuevos factores involucrados en la neuroregulación  y/o regulación paracrina de la expresión de esta hormona.

   En 1990, una publicación reporta que un hexapéptido sintético llamado péptido liberador de HC (GHRP) podía actuar como un potente  secretagogo de HC en humanos normales. El efecto de este péptido es independiente del efecto de la GHRH, aunque actúa sinérgicamente con esta hormona. El descubrimiento de secretagogos de HC (HCS) sintéticos permitió investigar cómo actúan sobre la secreción de HC. En 1996, fue descubierto un receptor heterotrimérico acoplado a la proteína unidora de GTP y presente en la hipófisis, en el núcleo arqueado y el hipotálamo infundibular de varias especies, incluyendo humanos. La detección de este receptor implicaba que existía una hormona natural desconocida. Esta hormona fue identificada y purificada en estómago de rata en 1999 y fue llamada ghrelina. La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos en la cual el tercer aminoácido (normalmente serina), es modificado por un ácido graso, una modificación clave para la actividad de la ghrelina. Por tanto, la secreción de HC por la hipófisis es regulada no solo por la interacción GHRH-SS, sino también por la ghrelina gástrica. La pregunta es ¿por qué una hormona gástrica juega un rol positivo en la secreción de HC? La respuesta a esta pregunta está dada por las diferentes acciones que la ghrelina lleva a cabo en el cuerpo. La ghrelina es una hormona orexigénica que está presente en la sangre durante el ayuno y alcanza el sistema nervioso central donde transmite una señal de hambre. Esta es la razón por la cual los pacientes con anorexia nervosa normalmente muestran concentraciones plasmáticas de ghrelina aumentadas, mientras en la obesidad están disminuidas. Estos hechos también explican porque la secreción  de HC está aumentada en la anorexia nervosa y reducida en la obesidad y también porque hay una disminución en las concentraciones plasmáticas de ghrelina relaciona con la edad en la vejez, un estado de la vida en el cual la secreción de HC prácticamente está ausente y hay una disminución del apetito. Estos efectos aparentemente no relacionados de la ghrelina, la estimulación del hambre y la inducción de la secreción de HC en la hipófisis, permiten pensar que la ghrelina apareció en la evolución para inducir la conducta alimentaria y optimizar el uso de los alimentos digeridos para promover la liberación de una hormona anabólica, como la HC.

   Hay dos formas de ghrelina: acil ghrelina (forma octanoilada) y des-acil ghrelina (forma no octanoilada). La primera es la forma biológicamente activa  responsable de la mayoría de funciones de esta hormona, incluyendo la inducción de la secreción de HC por la hipófisis. La acil ghrelina es producida añadiendo un grupo octanoil (usualmente 8 C) a la serina en posición 3 de la molécula de ghrelina. Esto es hecho por la enzima ghrelina-O-acil-transferasa (GOAT).  El receptor de ghrelina  es un receptor acoplado a proteína G (GHSR-1a), expresado principalmente en la hipófisis y el hipotálamo, responsable de mediar las actividades endocrinas de la acil ghrelina. Este receptor no puede ser activado por la des-acil ghrelina, la cual a pesar de ser más abundante que la acil ghrelina carece de actividad endocrina conocida.  

   El gen ghrelina  está hecho por seis exones y tres intrones, localizado en el cromosoma 3, en el locus 3p25-2, aunque el primer exón está hecho por 20 bp es un exón no codificante (exón 0 de 20 bp). En humanos, la ghrelina es producida primariamente en las células P/D1 localizadas en las glándulas oxínticas  y está distribuida a través de la mucosa del  estómago. La mayor cantidad de la ghrelina plasmática proviene de las células P/D1. Sin embargo, los datos actuales indican que la ghrelina es una hormona que ejerce muchos efectos diferentes en el cuerpo humano y, por tanto, puede ser producida en una variedad de tejidos y órganos. Además del estómago, la ghrelina y su receptor son expresados en diferentes regiones del cerebro, hipófisis, riñones, corazón, pulmón, ovarios, intestino e islotes pancreáticos. Esto indica que la hormona ejerce múltiples acciones, endocrinas y/o auto/paracrinas, en estos tejidos.

   Los lípidos involucrados en la acilación de la ghrelina son principalmente aquellos que están presentes en la nutrición porque las células que producen ghrelina en el estómago están localizadas en las glándulas gástricas oxínticas, lo cual permite un acceso directo a los lípidos ingeridos, principalmente ácidos grasos de cadena media que pueden ser absorbidos en la circulación sin ser degradados por las lipasas y los ácidos biliares. El sistema GOAT-ghrelina parece ser un sensor de nutrientes que envía señal al cerebro que alimentos ricos en calorías están disponibles, permitiendo la optimización de nutrientes y señales de crecimiento. La acil ghrelina es desacilada por esterasas plasmáticas y luego degradada por proteasas plasmáticas y excretada en la orina.

   La síntesis y secreción de la ghrelina gástrica aumenta durante el ayuno y disminuyen durante la alimentación. Esta es la razón por la que la ingesta crónica de dietas ricas en calorías, la ingesta prolongada de grasas y la obesidad provocan una reducción de la producción y secreción de gastrina, mientras un bajo aporte de proteínas aumenta significativamente la ghrelina plasmática. Algunos estudios demuestran que la secreción de ghrelina aumenta en respuesta a la estimulación de los nervios simpáticos o la infusión de hormonas adrenérgicas, mientras la SS inhibe la secreción de ghrelina. Las hormonas adrenérgicas estimulan la liberación de ghrelina actuando directamente sobre los receptores β1 de las células que producen ghrelina en el estómago, las cuales son especialmente ricas en este tipo de receptores adrenérgicos.

   Además del sistema nervioso autónomo, algunas hormonas y factores metabólicos contribuyen a la producción de ghrelina gástrica. Por ejemplo, la HC ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la producción y secreción  de ghrelina. La insulina afecta la producción de ghrelina, el blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) está involucrado en los cambios metabólicos en varios tejidos después de la secreción postprandial de insulina y la mayoría de células productoras de ghrelina expresan componentes de la ruta de señalización  mTOR. Por el contrario, los niveles fisiológicos de ghrelina  alteran las funciones de las células β de los islotes pancreáticos, inhibiendo la secreción de insulina. Este efecto inhibidor depende principalmente de la estimulación de la producción pancreática de SS. Otra hormona importante, como el cortisol, ejerce un efecto positivo sobre la secreción de ghrelina. En el caso del glucagón, está demostrado que induce una significativa disminución de la secreción de ghrelina. Este efecto es suprimido cuando hay una lesión en el eje hipotálamo-hipófisis, lo cual sugiere que el efecto inhibidor del glucagón es ejercido a nivel hipotálamo-hipófisis, posiblemente induciendo la  liberación de SS en el hipotálamo. Sin embargo, otro estudio reporta que el glucagón puede participar en el pico pre-prandial de ghrelina porque estimula la transcripción del gen ghrelina. La leptina es otra hormona involucrada en el control de la liberación de ghrelina. La leptina reduce significativamente los niveles plasmáticos de ghrelina y disminuye la ingesta de alimentos. Los datos de varios estudios indican que la concentración plasmática de IGF-I es un determinante significativo de la concentración plasmática de ghrelina, con una correlación  negativa entre ellos. Esto es, los bajos niveles plasmáticos de IGF-I inducen la síntesis de ghrelina, mientras a su vez la ghrelina disminuye los niveles plasmáticos de IGF-I.

   El efecto de la acil ghrelina sobre la secreción de HC en la hipófisis ocurre tanto centralmente como directamente sobre las células somatotropas de la hipófisis. A nivel central, la ghrelina es expresada en muchas neuronas que producen GHRH y facilita la liberación de GHRH antagonizando el efecto inhibidor de la SS sobre esta secreción. En la hipófisis, la acil ghrelina tiene un efecto directo sobre la secreción de HC. La expresión de ghrelina ha sido detectada en las células somatotropas de la hipófisis, lo cual sugiere un efecto paracrino de este péptido sobre la secreción de HC. Otro efecto de la ghrelina sobre la secreción de la HC deriva de sus efectos inhibidores sobre el IGF-I plasmático. Dado que el IGF-1inhibe directamente la secreción de HC en las células somatotropas e indirectamente activando la SS hipotalámica, esta acción de la ghrelina contribuye positivamente a la secreción de HC en la hipófisis. Por otra parte, aunque la secreción de ghrelina gástrica disminuye con la edad, como ocurre con la HC, el receptor de ghrelina en la hipófisis no experimenta esta disminución y la respuesta de la HC a la ghrelina se observa en la vejez.

   Kloto es una proteína transmembrana con muchas funciones en el cuerpo humano, incluyendo un importante rol en el control de la secreción de HC. La proteína kloto fue identificada en 1997 como un agente anti-envejecimiento. Inicialmente, kloto fue identificada en los túbulos distales del riñón y el plexo coroideo del cerebro, pero actualmente se ha encontrado en muchos tejidos, incluyendo gónadas e hipófisis. Esto puede explicar su rol no solo en el control de la secreción de HC sino también en procesos patológicos como arterioesclerosis y muchos procesos fisiológicos en humanos sanos. La proteína kloto es una hormona circulante que se puede encontrar en fluidos corporales, incluyendo sangre y líquido cerebroespinal.

   La región extracelular de kloto contiene dos dominios homólogos, KL1 y KL2, los cuales pueden ser separados de la superficie celular. El clivaje de kloto ocurre en el dominio extracelular por arriba de la membrana plasmática (corte α) o entre los dominios KL1 y KL2 (corte β), resultando en una proteína soluble de longitud completa o en los fragmentos KL1 y KL2. Estos clivajes diferentes son llevados a cabo por proteasas, incluyendo una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM 10 y ADAM 17), principal responsable del corte α en células renales. Después de su liberación de la membrana celular, la kloto soluble circulante ejerce sus efectos biológicos en muchos órganos y tejidos. No hay un receptor conocido para kloto soluble, pero si un correceptor formado por kloto, receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y FGF23, indicando que la kloto separada de la  superficie celular es una proteína activa dependiente de enzima. Entonces, kloto es un cofactor esencial para la unión de FGF23 a su receptor.

   Hasta el presente no se ha establecido claramente como es regulada la secreción de kloto, aunque el hecho que los riñones sean la principal fuente de kloto sugiere que hormonas y factores involucrados en la homeostasis mineral juegan un rol en esta regulación.   Este es el caso de la adiponectina, una hormona que reduce la secreción renal de kloto. La adiponectina sensibiliza los tejidos a la acción de la insulina y la insulina estimula el rompimiento y liberación del dominio extracelular de kloto. Similar a la insulina, el IGF-I parece que también estimula la secreción de kloto, mientras kloto inhibe la señal insulina/IGF-I y la activación de los receptores de ambas hormonas.

   El mecanismo por el cual kloto induce la secreción de HC involucra la fosforilación de ERK1/2. La inhibición de la activación de la  ruta ERK1/2 provoca la abolición de la liberación de HC inducida por kloto en la hipófisis normal. Los niveles plasmáticos de kloto disminuyen en niños y adultos con deficiencia de HC no tratada, pero aumentan durante el tratamiento con HC. Esto ha sido asociado con un incremento en los niveles plasmáticos de IGF-I dependiente de la activación de la ruta Akt-mTOR. Kloto es expresada en adenomas de la hipófisis y su expresión es mayor en los adenomas no secretores de HC que en los adenomas secretores de HC, sugiriendo que las células de la hipófisis que no secretan HC son capaces de producir kloto.

   En 2006, un estudio describió a la nesfatina-1 como un péptido del hipotálamo y el tallo cerebral cuya expresión disminuía durante el ayuno, sugiriendo un rol para este péptido en el balance energético. Otros estudios usando RT-PCR demostraron que la nesfatina-1 es expresada en varias áreas del cerebro involucradas en la regulación metabólica y la conducta alimenticia. La nesfatina-1 también es expresada en el tejido adiposo y ha sido encontrada en suero. En 2019, fueron reportados dos péptidos unidos a ADN y calcio llamados nucleobindinas (NUCB1 y NUCB2), involucrados en muchos procesos fisiológicos como reguladores multifuncionales de la biología celular, incluyendo la activación de la señal de proteína G. Estos NUCB dan origen a péptidos más pequeños llamados nesfatina-1 y péptido similar a nesfatina-1 que muestra 76,6% de la secuencia de aminoácidos de la nesfatina-1. La amplia distribución de nesfatina-1 en el cerebro  indica que este péptido también ejerce efectos endocrinos y autónomos sobre el gasto de energía. Por ejemplo, actúa como péptido contrarregulador que inhibe los efectos orexigénicos de la ghrelina, actuando como señal que suprime la ingesta de alimentos y modula la homeostasis energética. Adicionalmente, se ha encontrado que la nesfatina-1 se co-localiza con hormonas neuroendocrinas incluyendo GHRH o SS, entre otras.  La nesfatina-1 actuando como neurohormona modula la función de glándulas endocrinas como páncreas, gónadas e hipófisis a través de receptores acoplados a proteína G.

   En relación con sus efectos sobre la síntesis de HC en la hipófisis, la acción de la nesfatina-1 es inhibidora, reduce la expresión del factor de transcripción  pit-1 y por tanto la del gen gh a través de la regulación negativa de la ruta de señalización cAMP/PKA/CREB y también bloquea el efecto estimulador de la ghrelina sobre la secreción de HC en la hipófisis, aunque su significado fisiológico, por ejemplo en humanos, no ha sido establecido. En estos efectos inhibidores, la nesfatina-1, aunque se co-localiza con SS,  parece actuar de manera paracrina e independiente de cualquier acción de la SS hipotalámica.

   En conclusión, según el concepto clásico,   la producción y secreción de HC por la hipófisis son reguladas por GHRH y SS. Este concepto cambia radicalmente con la incorporación de tres factores hormonales periféricos: ghrelina, kloto y nesfatina-1. Estos tres factores actúan básicamente a nivel de la hipófisis, aunque uno de ellos, la ghrelina, también actúa en el hipotálamo facilitando la liberación de GHRH y posiblemente inhibiendo la liberación de SS. Dos de estos factores, ghrelina y nesfatina-1, están involucrados en la regulación de la homeostasis energética, aunque con acciones opuestas, mientras la ghrelina es una hormona del hambre que estimula el apetito, la nesfatina-1 es una hormona de la saciedad que inhibe la acción orexigénica de la ghrelina. Esto puede justificar el hecho que estas hormonas estén involucradas en el control de la síntesis y secreción de HC, una hormona con importantes acciones metabólicas, la cual es estimulada por la ghrelina e inhibida por la nsfatina-1. El otro factor, kloto, es un agente anti-envejecimiento cuya forma soluble circulante induce directamente la secreción  de HC a través de la ruta ERK1/2  y suprimiendo el efecto inhibidor que el IGF-1 ejerce sobre la secreción de HC. La expresión de kloto también ha sido encontrada en la hipófisis donde posiblemente por un efecto paracrino induce la síntesis  y secreción de HC. El amplio espectro de acciones que estos factores juegan en el cuerpo, conjuntamente con las acciones de HC, refuerzan la idea que la HC es más que una hormona de crecimiento.

Fuente: Devesa J (2021). The complex world of regulation of pituitary growth hormone secretion: the role of ghrelin, klotho, and nesfatins in it. Frontiers in Endocrinology 12: 636403.

 

Respuesta a la hipoxia y péptidos nutricionales

La pérdida de peso en altas altitudes (exposición a la hipoxia) ha sido sugerida recientemente como estrategia para la disminución de peso corporal. La reducción de peso corporal en altas altitudes es el resultado de la disminución del apetito y la ingesta de nutrientes/energía. Por tanto, los péptidos que incrementan el apetito, llamados péptidos orexigénicos,  como la ghrelina y los que disminuyen el apetito, o factores anorexigénicos, como leptina, péptido similar a glucagón (GLP-1), péptido YY (PYY), colecistoquinina (CCK) parecen controlar los mecanismos fisiológicos que subyacen al fenómeno de pérdida de peso corporal.

   A nivel celular, la respuesta a la hipoxia de larga duración es regulada por los factores inducible por hipoxia (HIF), los cuales son factores  de transcripción αβ heterodiméricos que se unen a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en los genes blanco. Mientras la subunidad β (HIF1β/ARNT) es estable, hay tres subunidades α: HIF-1α, -2α y -3α que son susceptibles a hidroxilaciones post-translacionales por las hidroxilasas oxigeno-Fe (II) y 2-oxoglutarato (2-OG), dependientes de prolina (PHD o EglN), con el ascorbato como cofactor de la reacción. La hidroxilación en los residuos prolina marca las subunidades α para la ubiquitinilación por la proteína von Hippel-Lindau (pVHL) y la posterior degradación por proteosomas. En condiciones de hipoxia, las PHD son menos activas, la pVHL no se puede unir y por consiguiente la subunidad  HIFα se mantiene estable y puede llevar a cabo la translocación al núcleo y la dimerización con ARNT. La asparagina hidroxilasa FIH, la cual muestra el mismo mecanismo de reacción y los cofactores de las PHD, pero es menos dependiente de oxígeno, hidroxila un residuo asparagina en HIF-1α o HIF-2α que previene la unión de CBP/p300 y la activación  transcripcional de los genes blanco de los HIF.  El sistema HIF regula más de 300 genes, los cuales a su vez regulan el metabolismo, la función mitocondrial, la angiogénesis, la inflamación, el ritmo circadiano, la tumorigénesis y muchas otras funciones importantes del organismo.

   Aparte de la activación por hipoxia, los HIF también son activados en condiciones normoxicas por estímulos como citoquinas, factores de crecimiento y hormonas peptídicas como insulina, incretinas o leptina, indicando la existencia de un mecanismo de retroalimentación a nivel celular. La hipoxia, vía HIF, afecta severamente la producción mitocondrial de ATP, la captación de glucosa y la glucólisis. La hipoxia también afecta la acción y/o producción de muchas hormonas peptídicas relacionadas con el apetito y la regulación del metabolismo y la nutrición. La ingesta de alimentos se inicia en el tracto gastrointestinal y la mayoría de péptidos que afectan la nutrición y el metabolismo son producidos en el estómago, las células enteroendocrinas del intestino, el páncreas endocrino, el tejido adiposo, y su acción es modulada y concertada por péptidos del cerebro. Sin embargo, la complejidad de la respuesta a la hipoxia y sus relaciones con péptidos/hormonas involucradas y producidas por diferentes órganos son menos conocidas.

   La gastrina es un péptido sintetizado y liberado por las células G del antro gástrico y el duodeno en respuesta a la ingesta de alimentos. La gastrina estimula las células similares a las enterocromafines para que liberen histamina que actúa sobre los receptores H2 de las células parietales del estómago y promueve la motilidad gástrica y la producción de ácido clorhídrico. La expresión de gastrina es inducible por hipoxia en una línea de células de adenocarcinoma humano. Por otra parte, la gastrina es capaz de inducir los niveles de HIF-1α y promueve la expresión de VEGF y la angiogénesis, lo cual apoya la noción que tiene otras acciones además de su rol en el apetito y la nutrición.

   Uno de los principales péptidos que afectan el apetito es la ghrelina, también llamada hormona del hambre. La ghrelina es producida por las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago, y causa la  sensación de hambre incrementando la motilidad gástrica y la reducción  de la utilización de grasas. Para ejercer su efecto, la ghrelina necesita ser acilada, una modificación que se observa solo en 15-20% de la ghrelina circulante total. Un sitio primario de la acción de la ghrelina son las neuronas en el cerebro, principalmente neuronas neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con el agouti (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo y los terminales nerviosos aferentes vagales en el intestino.

   La hipoxia aparentemente modula el apetito a través de los niveles de ghrelina. Cuando se examinó el efecto de la hipoxia hipobárica  sobre el peso corporal en altas altitudes (2650 m) se encontró que los sujetos obesos pierden peso debido a la reducción de la ingesta de alimentos y los niveles de ghrelina acilada fueron menores en comparación con los valores a nivel del mar en línea con la reducción del apetito. Adicionalmente, otro estudio confirma la disminución postprandial de los niveles de ghrelina acilada acompañada por un incremento en insulina bajo condiciones de hipoxia. Entonces, la hipoxia parece que reduce el hambre y la ingesta de alimentos en condiciones fisiológicas, lo cual puede ser parcialmente mediado por la disminución de los niveles de ghrelina.  

   El GLP-1 es una de las dos hormonas conocidas como incretinas, la otra es el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también conocido como péptido inhibidor gástrico). Ambas hormonas son responsables del efecto incretina, es decir, el incremento en la  liberación de insulina y la posterior disminución de los niveles de glucosa en sangre. En humanos, el GLP-1 activo es producido por procesamiento post-translacional del proglucagón y consiste de 7-36  (>80%) o 7-37 aminoácidos. El GLP-1 es sintetizado principalmente en las células L del epitelio intestinal y algunas neuronas del tracto solitario del tallo cerebral. Al ingerir alimentos que contienen carbohidratos se libera GLP-1 en el intestino y aumenta la producción de insulina concomitantemente  con inhibición de la liberación de glucagón por el páncreas. Al mismo tiempo se inhibe la producción de ácido gástrico en el estómago.

   La mucosa intestinal es conocida por tener un perfil de oxigenación particularmente único que exhibe fluctuaciones en la perfusión sanguínea con intervalos regulares a través del día. La hipoxia reduce la secreción de GLP-1. La reducción de la secreción de GLP-1 bajo condiciones de hipoxia es apoyada por experimentos que demuestran que la alteración de HIF-1α en adipocitos aumenta la secreción de GLP-1. Adicionalmente, algunos estudios sugieren que la disminución postprandial de la tensión de oxígeno en el intestino atenúa la secreción de GLP-1. Por otra parte, está demostrado que el GLP-1 activa al HIF-1α a través de la ruta de señalización mTOR, promoviendo la captación de- y el consumo- de glucosa  en las células β del páncreas.

   El GIP activo circula como un péptido de 42 aminoácidos derivado de un precursor de 153 aminoácidos. Es sintetizado en las células K de duodeno y yeyuno. La principal función del GIP es inducir la secreción pancreática de insulina en respuesta a la glucosa que llega al duodeno. Adicionalmente, el GIP es capaz de promover la proliferación de células β pancreáticas y protegerlas de la muerte celular. Los niveles de GIP son elevados en la obesidad y la diabetes donde estimula la secreción de glucagón y la acumulación de grasas. En humanos y ratones, la administración de GIP incrementa la expresión de proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, respectivamente. Más aún, la expresión del receptor de GIP (GIPR) y el HIF-1α muestran una correlación positiva en el tejido adiposo de ratón. En ratones obesos, el incremento en la señal GIP juega un rol significativo en la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina, y el HIF-1α puede contribuir en este proceso.

   El PYY es otro péptido de la saciedad, liberado conjuntamente con el GLP-1 por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos.  El PYY existe en dos formas, PYY_1-36 y PYY_3-36. Una vez en la circulación, el PYY (la mayor variante PYY_3-36) actúa principalmente sobre receptores de neuropéptido Y, en particular el receptor Y2, para reducir el apetito. El PYY también está involucrado en el aumento de la absorción de electrolitos en el intestino y la disminución de la motilidad gástrica. Varias investigaciones han examinado si la hipoxia en respuesta a la alta altitud afecta los niveles de PYY, los resultados indican que los niveles de PYY no son alterados por la exposición a la hipoxia/alta altitud.

   La CCK es una hormona anorexigénica liberada por las células I del intestino delgado en respuesta a la ingesta de ácidos grasos. La CCK expresa receptores en el hipotálamo donde causa reducción del apetito y también incrementa la digestión de grasas estimulando la contracción de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas. La hipoxia parece tener respuestas diferenciales con respecto a los niveles en suero de CCK. Mientras uno estudio reporta niveles aumentados de CCK después de dos días en una altitud de 5100m, otro estudio encontró que la exposición a la altitud de  4500 m no resulta en cambios de los niveles de CCK. Por el contrario, otro estudio reporta que un rápido ascenso a la altitud de 3454 m en el curso de tres días disminuye los niveles de CCK, pero incrementa los niveles de gastrina. Adicionalmente, cuando la alta altitud se combina con ejercicio en hipoxia normobárica, los niveles de CCK aumentan solo en condiciones de normoxia  pero no en hipoxia.

   Los niveles de insulina aumentan con o directamente después de una comida y generalmente la captación y utilización de la glucosa sanguínea por los tejidos. La alta demanda de energía de las células β pancreáticas durante la secreción de insulina requiere un alto nivel de respiración mitocondrial que consume grandes cantidades de oxígeno en un corto período de tiempo.  Esto hace a las células β pancreáticas sensibles a la hipoxia y varias líneas de evidencia indican que la hipoxia aguda, crónica e intermitente, vía ruta HIF, son importantes para la función de las células β y el desarrollo del páncreas. En línea con estos datos, el ascenso rápido a una alta altitud (4000-5000 m) eleva la glucosa plasmática mientras la insulina plasmática y la relación ATP/ADP disminuyen. La activación de la ruta HIF-1α parece ser beneficiosa para  la supervivencia y proliferación de células β después de trasplante de islotes pancreáticos. Mientras estos datos indican la sensibilidad de la capacidad de secreción y supervivencia de las células β a la hipoxia, otros estudios indican que la insulina por sí misma puede activar la ruta HIF-1α.

   En condiciones de bajos niveles de glucosa sanguínea, la información es procesada en el hipotálamo ventromedial  y la respuesta es transmitida  por el sistema nervioso parasimpático a las células α pancreáticas que liberan glucagón. Esta respuesta puede ser modulada por la señal simpatoadrenal y los niveles de glucosa intra-islotes. La principal función del glucagón es incrementar la glucosa sanguínea, la lipólisis, la cetogénesis, la ureagenésis y la captación de aminoácidos en los hepatocitos. Cuando humanos voluntarios fueron examinados para cambios en los niveles de glucagón después de un ascenso de tres días a 4559 m, no se detectaron cambios en los niveles plasmáticos de glucagón. Por el contrario, un estudio con ratas expuestas por 15 días a niveles de oxígeno similares a los de alta altitud (5000 m), los niveles plasmáticos de glucagón aumentaron en las primeras 48 horas de hipoxia, retornando después a los niveles normales. Adicionalmente, el peso corporal, la ingesta de alimentos y los niveles sanguíneos de glucosa disminuyeron durante el estudio, asumiendo que la adaptación a una menor ingesta de alimentos durante la hipoxia requiere la conversión del glucógeno hepático en glucosa para mantener la homeostasis de la glucosa, lo cual es hecho por el glucagón. Otros estudios reportan que la acción del glucagón en el hígado es reducida bajo condiciones de hipoxia.

   La síntesis y secreción de leptina tiene lugar principalmente en los adipocitos y la concentración de leptina circulante es directamente proporcional a la cantidad de grasa en el cuerpo, reflejando su estatus energético. La leptina puede cruzar la barrera hematoencefálica, es particularmente efectiva en el  hipotálamo y tiene efectos sobre el hambre, consumo de alimentos, balance energético y ejercicio físico. En el hipotálamo, la leptina se une a su receptor en las células blanco y causa un incremento en la síntesis de hormonas anorexigénicas y una disminución de la síntesis de hormonas orexigénicas. Mientras la mayoría de estudios confirman los aspectos beneficiosos de la exposición a alta altitud sobre el peso corporal, las diferencias con respecto a los niveles de leptina no pueden ser explicados fácilmente. Varias líneas de evidencia indican la existencia de una regulación por retroalimentación donde la leptina afecta la respuesta a la hipoxia. Más aún, el gen que codifica al receptor de leptina es una blanco directo del HIF-1α. Entonces, hipoxia y leptina tienen una relación reciproca con la hipoxia ejerciendo varios efectos sobre la expresión de leptina y con la leptina promoviendo la adaptación a la hipoxia.

   El NPY es un péptido de 36 aminoácidos sintetizado principalmente en el hipotálamo y por neuronas del sistema nervioso simpático. El NPY actúa vía receptores Y, de los cuales se conocen varios subtipos (Y1R-Y5R), incrementa la ingesta de alimentos y el almacenamiento de grasa. La hipoxia puede tener un rol en el NPY manejando procesos que incluyen la regulación  del apetito vía HIF-1α y factor nuclear kappa B (NF-κB) y la regulación del crecimiento celular. La hipoxia también incrementa la actividad de la dipeptil peptidasa IV (DPP IV) que convierte al NPY en una forma más pequeña (NPY_3-36) que se une a receptores Y2R y Y5R.

   La CRH es un péptido de 41 aminoácidos producido principalmente por células neuroendocrinas  en el área periventricular del hipotálamo en respuesta al estrés. Aparte de promover la producción de pre-pro-opiomelanocortina (pre-POMC) en la hipófisis, la CRH inhibe la ingesta de alimentos, incrementa la atención y la ansiedad y modula la respuesta inmune y la reproducción. La hipoxia afecta la expresión de CRH y su receptor CRHR. La expresión de CRH mARN aumenta en ratas después de 2, 8 y 24 horas de hipoxia equivalente a 7000 m de altitud. Por el contrario, el CRHR mARN disminuye cuando ratas machos son expuestas a intervalos de 4 horas de hipoxia/d por un período de 2 a 5 d en 5000 m de altitud. Los cambios agudos, crónicos o intermitentes en las tensiones de oxígeno son de importancia para la regulación de CRH y el gen CRHR1 y por tanto para la regulación del eje hipotálamo-hipófisis y la homeostasis del cuerpo.

   Las urocortinas (UCN) son péptidos que muestran un alto nivel de identidad con la CRH y hasta ahora han sido identificadas tres UCN: UCN1, UCN2 y UCN3. Las UCN son expresadas en el cerebro (hipotálamo, hipocampo y otras áreas), el corazón y la placenta. Las urocortinas pueden actuar vía CRHR1 y CRH2R y afectan el metabolismo reduciendo el apetito a través de la supresión del vaciamiento gástrico. Los efectos de la hipoxia o la alta altitud sobre los niveles de UCN aún no han sido estudiados. Sin embargo, en la placenta la expresión de UCN2 y UCN3 aumentan después de la exposición a la hipoxia. Por otra parte, UCN2 y UCN3 inhiben la apoptosis de cardiomiocitos durante la hipoxia-reoxigenación. Estos efectos son mediados por las rutas proteína quinasa  activada por mitogenos p42/44 y proteína quinasa B/Akt.

   El lóbulo anterior de la hipófisis y el núcleo arqueado de hipotálamo son los principales sitios de producción de pre-POMC, la cual es procesada post-translacionalmente para formar POMC. A su vez, el procesamiento de la POMC produce varios péptidos incluyendo ACTH, β-lipotropina, γ-lipotropina, hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), β-MSH, γ-MSH, β-endorfina y met-encefalina. De ellos, la α-MSH inhibe la ingesta de alimentos. La generación de α-MSH está conectada con su acción en receptores melanocortina (MCR), en particular MCR4. La acción de la α-MSH en el MCR4 es antagonizada por otro péptido conocido como proteína relacionada con el agouti (AgRP). La glucosa parece ser el mayor inductor de la transcripción de POMC. El metabolismo de la glucosa está relacionado con la hipoxia y los HIF. Estudios recientes reportan que la transcripción de POMC inducida por glucosa puede ser regulada por HIF-1α y HIF-2α. Entonces, los HIF parecen ser importantes reguladores de la expresión del gen POMC en el hipotálamo y por tanto para la regulación  del balance energético  del cuerpo.

   El AgRP es co-expresado con NPY en la parte ventromedial del núcleo arqueado del hipotálamo, áreas subtalámicas y las glándulas adrenales. El AgRP se encuentra en bajos niveles en los riñones, los pulmones y los testículos. Mientras una regulación  directa de los niveles de AgRP por la hipoxia  no está bien documentada, hay efectos indirectos que son transmitidos por la hipoxia  y afectan la regulación de leptina o ghrelina, pues los efectos del AgRP son aumentados por la ghrelina y antagonizados por la leptina.

   Otro importante regulador de la saciedad en el hipotálamo es el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), el cual en los humanos es co-expresado con POMC, AgRP y NPY.  El CART es estimulado por la leptina mientras la restricción de alimento disminuye los niveles de CART mARN. Hasta ahora no se ha reportado que la hipoxia o los HIF regulen la expresión de CART, aunque la hipoxia intermitente incrementa la expresión de CART. El CART tiene un efecto protector contra la isquemia cerebral focal in vivo y contra la muerte celular dependiente de la privación de oxígeno/glucosa en cultivos de células. La actividad del complejo II mitocondrial y el incremento en la expresión de la proteína 43 asociada al crecimiento y la pleiotrofina parecen ser cruciales. Entonces, el CART es una importante molécula en la regulación del apetito, responde a los cambios agudos en los niveles de oxígeno y es también un factor protector en neuronas que sufren privación de oxígeno y glucosa.

   En conclusión, la hipoxia controla el metabolismo en varios niveles (por ejemplo, producción  de ATP, captación de glucosa y glucólisis). La hipoxia parece afectar los niveles de casi todos los péptidos responsables de la regulación de la nutrición y el apetito.  Muchos de estos péptidos  son  producidos en tracto gastrointestinal, páncreas endocrino, tejido adiposo y áreas selectivas del cerebro. Sin embargo, la complejidad de la respuesta a la hipoxia y las relaciones con péptidos/hormonas involucrados en el control de la ingesta de alimentos y el apetito en los diferentes órganos no son bien conocidos. Aunque el sistema hipoxia/HIF parece jugar un rol en la regulación de la mayoría de péptidos anorexigénicos, se desconoce si los inhibidores HIF influyen directamente en el apetito. Sin embargo, pueden influir en los parámetros metabólicos.

Fuente: Klietzmann T, Mäkelä VH (2021). The hipoxia response and nutritional peptides. Peptides 138:170507.

 

Variaciones en las concentraciones de TSH

La hormona estimulante de la tiroides (tirotropina, TSH) forma parte del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), el cual está diseñado para responder rápidamente a los cambios en el ambiente para mantener la homeostasis del cuerpo. La TSH controla los niveles circulantes de tiroxina (T4) y, parcialmente, los niveles de triyodotironina (T3) y los mantiene en un rango normal. Es conocido también que los niveles de TSH pueden variar con el tiempo en una persona. Los niveles de TSH reciben influencias, entre otros, de drogas, enfermedades agudas y crónicas, la desnutrición, el reloj biológico, el embarazo y otras hormonas como el cortisol. Sin embargo, la magnitud y la importancia de la variación en los niveles de TSH en una persona no están completamente claras. En consecuencia, la influencia de la variación en los niveles de TSH sobre el diagnóstico y el estudio  de algunas patologías generalmente es subestimada.

   La variación en los niveles de TSH puede ser causada por factores biológicos y no biológicos. En una persona, la variación de los niveles de TSH es causada por ritmos cuya duración varía de minutos a años, incluyendo la secreción pulsátil, el ritmo circadiano, cambios mensuales y estacionalidad.  Más aún, los niveles de TSH cambian con la edad, con niveles que en general son más altos a medida que aumenta la edad. Independientemente del tiempo, la variación en TSH en una persona también es causada, entre otros,  por medicación, enfermedad, anticuerpos TPO positivos e ingesta de yodo.

   La TSH es secretada de una manera basal (no pulsátil) y una manera pulsátil por la hipófisis anterior. La secreción de TSH es regulada por control por retroalimentación por T3 y T4 de la glándula tiroides conjuntamente con el control por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. Otras hormonas, incluyendo leptina, somatostatina y dopamina influyen en la secreción de TSH. La frecuencia, el tamaño y la duración de un pulso de secreción de TSH están determinados por la interrelación de estas señales de regulación. En un estudio con 38 individuos sanos, incluyendo 20 mujeres y 18 hombres, con una  edad promedio de 41 años (rango, 25-64 años), el número de pulsos promedio fue determinado como 16,7 por 24 horas, con una masa promedio por pulso de 0,90 mU/l. El tiempo promedio antes que el pulso  alcanzara su máximo fue calculado como 20 minutos. El componente rápido  de la vida media de TSH es de 17 a 26 minutos y el componente lento de la vida media, el cual es afectado por el metabolismo irreversible y la eliminación  de TSH es de 66 a 93 minutos. No se encontraron diferencias entre hombres y mujeres.

   El impacto más grande sobre las concentraciones de TSH en suero se ha observado con el tiempo de toma de la muestra, lo cual es causado por el ritmo circadiano de la TSH. En general se ha observado que los niveles de TSH alcanzan un máximo entre la 02:00 y las 04:00 horas en individuos sanos. El mínimo (nadir) del ritmo circadiano de TSH ocurre durante el día. En una población de individuos eutiroideos, los niveles promedio de TSH difieren con la edad,  pero algunos estudios demuestran que el ritmo circadiano de TSH no cambia con la edad. Por el contrario,  otros estudios reportan una disminución del pico nocturno de TSH en adultos mayores en comparación con los individuos jóvenes controles y un cambio del inicio de pulsos nocturnos de TSH con el aumento de edad. Por otra parte, múltiples estudios demuestran que  los niveles de TSH  son afectados por los cambios de estación. En general, los niveles de TSH son más altos en los meses fríos de invierno que durante las otras estaciones tanto en individuos eutiroideos como en pacientes con enfermedad tiroidea, pero si el ritmo circanual  de las concentraciones  TSH cambia con la edad no está claro.

   Numerosos estudios han demostrado que los niveles de TSH difieren con la edad, con niveles promedios que aumentan con el incremento en la edad. En línea con el incremento en los niveles promedio de TSH con la edad, también aumenta la prevalencia de hipotiroidismo subclínico, el cual es definido como un elevado nivel de TSH que ocurre en conjunción con una concentración de T4 libre en el rango normal. Los altos niveles de TSH pueden ser beneficiosos para un envejecimiento saludable y la  longevidad. Varios estudios apoyan la hipótesis que la elevación de los niveles de TSH con el envejecimiento  no necesariamente es desfavorable.

   En la literatura hay abundante  evidencia de la influencia de otros factores en la variación de los niveles de TSH en una persona. Por ejemplo, varios estudios reportan una asociación positiva entre anticuerpos peroxidasa tiroidea (TPO) positivos y los niveles de TSH durante el embarazo. Una correlación positiva También ha sido reportada entre los niveles de TSH y el índice de masa corporal (IMC). El IMC se correlaciona positivamente con la secreción basal de TSH en individuos sanos, pero no  con la secreción pulsátil o total de TSH y un IMC alto está asociado con un retardo en el inicio del aumento nocturno de TSH. Por otra parte, los niveles de TSH disminuyen significativamente 12 meses después de la pérdida de peso debida a cirugía bariátrica.

   La ingesta de yodo puede influir en los niveles de TSH y una correlación positiva entre concentraciones de yodo en orina y niveles de TSH ha sido reportada en algunos estudios. Por otra parte, aunque la deficiencia de selenio está asociada con alteración de la función tiroidea no hay evidencia de un efecto directo de la ingesta de selenio sobre los niveles de TSH en individuos sin deficiencia de selenio severa. Otros estudios demuestran que el tabaquismo está asociado con niveles bajos de TSH y niveles modestamente elevados de T4 libre.

   Los pacientes críticamente enfermos exhiben disminución de las concentraciones en suero de hormonas tiroideas, pero con niveles de TSH en el rango normal o ligeramente disminuidos, lo cual es conocido como síndrome de enfermedad no tiroidea o síndrome del enfermo eutiroideo. Muchas drogas pueden afectar la función tiroidea, incluyendo glucocorticoides, litio, amiodarona y drogas antiepilépticas. Otros xenobióticos como los disruptores endocrinos ambientales también tienen una gran influencia sobre los parámetros y el metabolismo tiroideos.

   Uno de los principales roles del eje HHT es responder a los cambios ambientales para mantener la homeostasis. La TSH  juega un rol clave en este sistema, el cual es responsable de mantener los niveles circulantes de hormonas tiroideas en los rangos normales. La TSH responde a diferentes estresores, incluyendo inflamación y disruptores endocrinos ambientales. Para responder rápidamente a los cambios en el ambiente, la TSH es secretada de manera pulsátil y su vida media es relativamente corta (17 a 93 minutos). No se conoce si T3 y T4 son secretadas de manera pulsátil por la glándula tiroides. La vida media de T3 y T4 es mucho más larga (0,75 y 6,7 días, respectivamente) que la de TSH. La T3 libre exhibe un menor ritmo circadiano y la T4 libre no exhibe ritmo circadiano. Sin embargo, no está completamente claro porque la TSH fluctúa en períodos de minutos, horas y meses mientras los niveles de T4 libre se mantienen relativamente constantes en el tiempo. Una hipótesis podría ser que la TSH afecta también diferentes mecanismos y procesos en el cuerpo humano, lo cual podría explicar las distintas fluctuaciones en los niveles de TSH. En línea con esta hipótesis, se han observado receptores de TSH localizados en células T del timo y que la TSH, de manera independiente de hormonas tiroideas, tiene una influencia sobre la maduración de estas células T.

   Los mecanismos biológicos que subyacen a las fluctuaciones diarias en los niveles de TSH están relacionados principalmente con el reloj biológico localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El reloj biológico influye directamente en el ritmo circadiano de TSH, pero también se ha encontrado que el ritmo circadiano de TSH es parcialmente determinado por el ritmo circadiano de cortisol, el cual depende completamente del NSQ. Los ritmos circadianos de TSH y cortisol están fuera de fase, la TSH tiene un aumento nocturno con un pico alrededor de las 02:00-04:00 horas y un nadir durante el día, mientras el cortisol tiene su pico temprano en la mañana. El desfase entre los ritmos circadianos de TSH y cortisol puede ser explicado por la influencia inhibidora del cortisol sobre las concentraciones de TSH en suero. El reloj biológico también influye sobre el sistema nervioso autónomo. Las diferencias en el tono simpático/parasimpático podrían provocar alteraciones en la sensibilidad de órganos como la glándula tiroides.  Aunque es especulativo, varios estudios han sugerido que la glándula tiroides es menos sensible a la TSH durante la noche y el invierno y, por tanto, se requieren mayores niveles de TSH para mantener constantes los niveles de T4 libre. Por otra parte, numerosos potenciales mecanismos podrían explicar los cambios circanuales en los niveles de TSH, con la temperatura ambiental como la explicación más aparente. Un apoyo para el efecto de la temperatura ambiental sobre los niveles de TSH son las observaciones en osos. Un estudio en osos negros americanos demuestra que la  respuesta  de la TSH a la administración de TRH fue prolongada, retardada y exagerada durante la hibernación en invierno mientras los niveles de T3 libre y T4 libre disminuyeron. Los estudios en animales también indican que la duración del día, y posiblemente la melatonina, juegan un rol en la variación estacional en los niveles de TSH.

   Los mayores niveles de TSH en adultos mayores en comparación con individuos jóvenes pueden ser explicados, a nivel de población, por: (1) la supervivencia dependiente de edad de individuos con elevados niveles de TSH o por (2) por efectos de la cohorte, pues las  cohortes son expuestas a diferentes factores ambientales que podrían influir en sus niveles de TSH. A nivel del organismo, el incremento relacionado con la edad en los niveles de TSH puede ser causado por: (1) disminución de la bioactividad de la TSH, (2) disminución de la respuesta de la glándula tiroides a la estimulación por TSH,  o (3) disminución de la sensibilidad de la hipófisis y/o el hipotálamo  a la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas. La última hipótesis, sin embargo, podría estar asociada con un incremento en los niveles de hormonas tiroideas, lo cual no es apoyado por la literatura. La carencia de evidencia para el incremento en los niveles de hormonas tiroideas podría ser explicada por un aumento en el recambio de hormonas tiroideas en tejidos periféricos o un mayor aclaramiento de hormonas tiroideas circulantes.

   Los niveles de TSH en una persona fluctúan con el tiempo, tanto en individuos eutiroideos como en la mayoría de pacientes con desórdenes tiroideos. Si los clínicos no prestan atención a las fluctuaciones en los niveles de TSH en un paciente, esto podría provocar un infra -o sobre-diagnóstico y la prescripción inadecuada de medicación en el paciente con enfermedad tiroidea. Considerar el aumento con la edad de los niveles de TSH y la prevalencia de hipotiroidismo subclínico  es especialmente importante para el diagnóstico y seguimiento de pacientes adultos mayores. Es también importante para la investigación científica clínica considerar las variaciones de  los niveles de TSH con el tiempo, pues esto podría causar heterogeneidad en los resultados de la investigación.

   Los estudios de las variaciones de los niveles de TSH en una misma persona y entre personas revelan que la variación en una persona es más pequeña que la variación entre personas. Por tanto, un pequeño cambio en el nivel de TSH en una población puede ser grande y hasta potencialmente patológico para un individuo. Por otra parte, los modelos matemáticos han demostrado que la relación entre TSH y T4 libre no es lineal como se pensaba sino mucho más compleja, dinámica e individual.

   En conclusión, los individuos eutiroideos y la mayoría de pacientes con desórdenes tiroideos exhiben fluctuaciones en la concentración de TSH en suero. La escala de estas fluctuaciones varía de minutos a horas  y de meses a años. Los principales factores que contribuyen a las fluctuaciones de TSH en suero en una persona incluyen a la secreción pulsátil,  el ritmo circadiano, la estacionalidad y el envejecimiento.  En la práctica clínica y en la investigación clínica, la variación en las concentraciones de TSH en suero en una persona a menudo no es considerada. Si la fluctuación de TSH es alrededor del límite superior del rango de referencia, estos cambios marginales podrían provocar el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico, especialmente en los adultos mayores. Sin embargo, los elevados niveles de TSH pueden retornar a los niveles eutiroideos en un corto período de tiempo sin intervención, lo cual puede ser explicado por las diferentes fuentes de variación de los niveles de TSH.  Por tanto, es recomendable considerar  las fluctuaciones en los niveles de TSH y sus potenciales mecanismos biológicos subyacentes en la práctica clínica y en las investigaciones.

Fuente: van der Spoel et al (2021). Within-person variation in serum thyrotropin concentrations: main sources, potential underlying biological mechanisms, and clinical implications. Frontiers in Endocrinology 12: 619568.

 

Deficiencia de vitamina D en adultos mayores

La deficiencia de vitamina D se mantiene como un significativo problema de salud pública y las investigaciones recientes demuestran que la deficiencia de vitamina D es un problema global. La deficiencia de vitamina D está involucrada en muchas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes como artritis reumatoidea, esclerosis múltiples y diabetes tipo 1. Una deficiencia de vitamina D también está asociada con enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas (bacterias, virus y hongos), diabetes tipo 2 y algunos tipos de cánceres.

   La población geriátrica (adultos mayores más jóvenes 65-74 años, adultos mayores medios 75-84 años y adultos mayores más viejos 85 años o más) presenta características específicas como estatus funcional, comorbilidad, polifarmacia y la presencia o ausencia de síndrome geriátrico.  Con el desarrollo de la tecnología médica y el mejoramiento en los estilos de vida, el tiempo de vida promedio de los humanos está aumentando. Por tanto, la vitamina D es uno de los factores con mucha influencia en un envejecimiento con poco declive funcional del organismo. Esto también es referido como envejecimiento saludable. El estatus de vitamina D es medido por la concentración plasmática de 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D, calcifediol o calcidiol) y la  concentración necesaria para asegurar el mecanismo esquelético y extra-esquelético de la vitamina D para todas las edades es de 30 ng/ml. Sin embargo, en la práctica clínica, el punto de corte exacto para adultos mayores sigue siendo un tema de debate. La forma biológicamente activa de la vitamina D es 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)₂D) o calcitriol.

   El sindrome geriátrico, también referido como “geriatric giants”, tienen mayor prevalencia e impacto en la población geriátrica en comparación con adultos jóvenes por razones que son multifactoriales. La sarcopenia (pérdida de masa, función y rendimiento musculares) ha sido descrita como un nuevo trastorno geriátrico que influye fuertemente en el envejecimiento. Por muchos años, la definición de sarcopenia reconocida por investigadores y clínicos  había permanecido sin un consenso general. En este contexto, la Foundation for the National Institutes for Health (FNIH) establece que la baja masa muscular es clínicamente relevante cuando afecta la fuerza y función de los músculos. La sarcopenia tiene un fuerte impacto en el riesgo de caídas y fracturas osteoporóticas, y la incapacidad para desarrollar las actividades de la vida diaria está asociada con el fenómeno de debilidad. El síndrome de debilidad, una característica clínica con al menos tres componentes: fuerza muscular reducida, presencia de fatiga y pérdida de peso no intencional, es un factor crucial que contribuye desfavorablemente a la salud de los adultos mayores. Más aún, se ha reportado que el declive muscular predice la supervivencia en los adultos mayores y que la fuerza muscular es un mejor predictor de consecuencias negativas que la masa muscular. La sarcopenia es un proceso progresivo que tiene muchos factores contribuyentes, no solo los procesos propios del envejecimiento incluyendo desregulación hormonal (hormonas sexuales, hormona de crecimiento, IGF1, TSH y resistencia a la insulina), pérdida de neuronas motoras y disfunción mitocondrial, sino también la deficiencia de vitamina D, la dieta (incluyendo malnutrición o desnutrición), el estilo de vida sedentario (inactividad física o inmovilidad), las enfermedades, el tratamiento con medicamentos (sarcopenia secundaria) y las interacciones de medicamentos.

   Los pacientes con deficiencia de vitamina D atribuida a diferentes causas, además de osteomalacia reportan debilidad muscular. En un estudio prospectivo, las bajas concentraciones en suero de 25(OH)D están asociadas con mayor riesgo de sarcopenia en adultos mayores. Más aún, el impacto de la deficiencia de vitamina D incrementa la reducción de la expresión del receptor de vitamina D (VDR) en músculo esquelético. En modelos celulares se han encontrado varios mecanismos por los cuales la vitamina D interactúa con la función del músculo esquelético. El primer hallazgo es que el impacto genómico emerge a partir de la interferencia del heterodímero VDR-XRX (receptor retinoide) en ciertos receptores nucleares que influyen en la transcripción de genes. El segundo hallazgo es descrito como  efectos no genómicos, caracterizados por la rápida activación producida por otras rutas de transducción de señal intracelular después de la unión de 1,25(OH)₂D  a su receptor no nuclear.  La presencia de VDR en citoplasma y núcleo facilita acciones transcripcionales rápidas. La regulación a la baja de VDR ha sido asumida como uno de los factores que contribuyen a la pérdida muscular con la edad y su deficiencia interfiere con la contractilidad muscular. Los niveles de VDR en los músculos disminuyen con la edad. Por otra parte, el tamaño de las fibras musculares es significativamente más pequeño en ratones que carecen de VDR, lo cual sugiere una función clave de los VDR en las fibras musculares, incluyendo un rol trófico. Adicionalmente, cuando ocurre daño en el músculo, la vitamina D es capaz de regular la velocidad con la que progenitores de músculo esquelético acceden al área de la lesión para su reparación y remodelación.

   Es ampliamente conocido que la vitamina D ejerce sus acciones también por otros mecanismos. Por ejemplo, la expresión de miostatina es mayor en los músculos de ratones con deficiencia de vitamina D debido a que la deficiencia de vitamina D contribuye  a la disfunción mitocondrial y al estrés oxidativo en células musculares con disminución  de la superóxido dismutasa (SOD). Por otra parte, la reducción de la fuerza muscular y el mayor riesgo de caídas en los individuos con deficiencia de vitamina D son reversibles con suplementación de vitamina D. Adicionalmente, en un estudio con adultos mayores, la intervención nutricional (cocktail que incluye HMB-β-hidroxi-β-metilbutirato, arginina y lisina) por 12 meses, solamente mantiene la fuerza muscular en adultos mayores sin deficiencia de vitamina D (25(OH)D>30 ng/ml) aunque el aumento de masa magra es independiente del estatus de vitamina D. 

   La posible influencia de la deficiencia de vitamina D y la sarcopenia sobre la densidad mineral ósea (DMO) es tema de debate, aunque hay estudios que demuestran que la deficiencia de vitamina D y la baja DMO son más comunes en los adultos mayores con sarcopenia. La osteosarcopenia, definida como la pérdida concomitante de DMO, masa muscular y fuerza muscular, es un fuerte indicador  no solo de alteración funcional sino también de caídas y fracturas óseas. Los principales factores de riesgo de osteosarcopenia coinciden con los de sarcopenia y comprenden baja actividad física y pobre nutrición (especialmente baja ingesta de proteínas, vitamina D y calcio, malnutrición y desnutrición). El estilo de vida sedentario resulta en una pérdida de DMO y atrofia muscular debido a la reducida estimulación de las fibras musculares y la disminución de los factores mecánicos que promueven la osteogénesis. La suplementación de vitamina D y calcio mejora la DMO, la fuerza muscular  y reduce el riesgo de caídas y fracturas en adultos mayores deficientes. El rol del tratamiento farmacológico de la osteoporosis está bien establecido, pero no para individuos con osteosarcopenia.

   Los agentes con el potencial para influir  en el estatus de vitamina D pueden ser divididos en drogas que afectan la absorción intestinal de vitamina D y aquellas que influyen en el metabolismo de vitamina D. En la primera categoría se incluyen inhibidores de la lipasa ampliamente usados para el tratamiento de la obesidad y disminuyen la hidrolisis de triglicéridos en el intestino causando un incremento de grasas excretadas. Esto aumenta la pérdida de vitamina D en las heces al mismo tiempo que disminuye el pool de vitamina D disponible para absorción en el intestino delgado. En la segunda categoría están las estatinas que son ampliamente usadas como agentes muy efectivos en la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares. Todas las estatinas funcionan como inhibidores de la hidroxi-metil coenzima A (HMG-CoA) reductasa en la síntesis de colesterol. Esta acción relaciona a las estatinas con el metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, aunque el mecanismo de acción  fundamental es idéntico para todas las estatinas, ellas difieren en la solubilidad en agua y son catabolizadas en rutas diferentes dependiendo del tipo de estatina, la edad del paciente, el estatus de vitamina D y las condiciones nutricionales.  

   Es conocido que atorvastatina, simvastatina y lovastatina son metabolizadas predominantemente por CYP3A4, un citocromo multi-sustrato que también está involucrado en el catabolismo de metabolitos de la vitamina D. Por tanto, cualquier interferencia con su actividad puede causar una alteración en el estatus de vitamina  D del paciente. Es conocido que algunas estatinas pueden competir por el centro activo de enzimas CYP3A enlenteciendo el catabolismo de metabolitos de la vitamina D. Esto resulta en un incremento en el estatus de vitamina D, especialmente en pacientes que reciben suplementación de vitamina D.

   Antiepilépticos como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona y valproato han sido asociados con problemas de salud ósea en pacientes epilépticos.  Teniendo en cuenta que algunos de estos fármacos son prescritos como co-analgésicos, este tipo de terapia es ampliamente usada en la práctica clínica para adultos mayores. Es conocido que los antiepilépticos inducen las enzimas de la ruta catabólica de la vitamina D. Esta acción resulta en una secuencia de eventos específicos que provocan un incremento en el riesgo de fracturas, comenzando con la inducción de citocromos hepáticos y la degradación acelerada de metabolitos de la vitamina D. El uso de antiepilépticos puede resultar en disminución del estatus de vitamina D y disminución de la absorción intestinal de calcio, lo cual tiene un efecto negativo en el pool de calcio circulante. Los datos observacionales sugieren que otros factores también pueden interferir con el metabolismo de vitamina D. Este grupo comprende glucocorticoides, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina y tacrolimus), agentes quimioterapéuticos, antiretrovirales y antagonistas del receptor H2 de histamina.

   Algunas drogas podrían también jugar un rol en la prevención de la pérdida de mitocondrias, mejorando la función del endotelio y el metabolismo muscular. Desde este punto de vista, la sarcopenia puede ser un blanco potencial para inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina (ACE) que son ampliamente usados en la población geriátrica. Los inhibidores ACE (ACEI) podrían presentar mecanismos sinérgicos con los efectos de la vitamina D. Hay evidencia que indica que la sarcopenia y la insuficiencia cardiaca muestran varias rutas que podrían ser mejoradas con un plan de tratamiento común. En estudios con animales, la deficiencia de vitamina D está relacionada con la hipertensión arterial a través  del sistema renina-angiotensina (RAS). La activación de VDR regula a la baja la actividad del RAS e inhibe la síntesis de renina. La presión sanguínea y los niveles en suero de renina y Ang II son mayores en los ratones que carecen de VDR. La actividad del RAS resulta en efectos perjudiciales sobre los sistemas neuro-músculo esquelético y cardiovascular. En este contexto, la terapia de inhibición de la hiperactividad del RAS es esencial en el manejo de la sarcopenia y varias patologías relacionadas con la edad. Por esta razón, el tratamiento basado en ACEI combinado con vitamina D, ejercicio y una dieta saludable podría tener no solo efectos positivos sobre la modulación del RAS, sino también sobre las funciones físicas y cognitivas. Este efecto multimodal de ACEI y vitamina D podría ser beneficioso, especialmente en la población geriátrica donde la disfunción cognitiva se vuelve un factor que acelera el declive funcional. Sin embargo, la evidencia disponible hasta ahora es insuficiente para recomendar intervenciones farmacológicas basada en la administración conjunta de ACEI con vitamina D en el tratamiento de la sarcopenia.

   La Central European Recommendation (similar a la Endocrine Society en USA) recomienda el uso de suplementos de vitamina D para mantener la concentración optima de 25(OH)D  en el rango de 30-50 ng/ml (75-125 nmol/l). De acuerdo con la recomendación, el nivel superior para prevenir la deficiencia de vitamina D es de 4000 UI/d para adultos mayores con peso corporal normal, pero en adultos mayores obesos es de 10000 UI/d. La ruta oral de tratamiento es la recomendada (vitamina D2 y vitamina D3) y la vitamina debe ser tomada con los alimentos para facilitar la absorción. El nivel control de 25(OH)D  debe realizarse durante el tratamiento y después de 7-10 semanas. 

   El tratamiento de la deficiencia de vitamina D consiste de dos partes, la fase de repleción inicial de la terapia (fase de carga) y después de esta fase iniciar el mantenimiento. La fase de carga con vitamina D requiere 7 a 10 semanas. Se busca saturar todos los compartimentos del cuerpo y alcanzar un nivel de 25(OH)D superior a 30 ng/ml, indispensable para las acciones extra-esqueleto de la vitamina D. Las dosis para alcanzar la carga de vitamina D (aproximadamente 300000 UI) deben ser administradas diariamente o en dosis intermitentes cada semana. La mega dosis única (300000 UI/) no es recomendada en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D. Los regímenes de mantenimiento pueden ser considerados después de la fase de carga. En la terapia de adultos mayores, también pueden ser consideradas las diferencias entre colecalciferol (vitamina D3) y calcifediol (25(OH)D, incluyendo la absorción intestinal más rápida del calcifediol. 

   Es probable que el efecto de la vitamina D sobre la sarcopenia pueda ser mayor en pacientes con bajas concentraciones de 25(OH)D. En 2019, la International Conference of Frailty and Sarcopenia Research (ICFSR) formuló recomendaciones para los pacientes con debilidad. Los autores no  recomiendan la suplementación sistemática de  vitamina D para el tratamiento de la debilidad  a menos que esté presente la deficiencia de vitamina D. Es de hacer notar que una relación entre niveles circulantes de 25(OH)D y debilidad  en  forma de U ha sido reportada solamente en mujeres. Este fenómeno puede ser explicado, entre otros factores,  como un resultado del mayor nivel de proteína de unión de vitamina D (DBP) en mujeres que en hombres. Por tanto, los niveles de 25(OH)D pueden ser mayores en las mujeres en comparación con los hombres.

   En conclusión, la deficiencia de vitamina D frecuentemente ocurre en adultos mayores, especialmente individuos con comorbilidad y polifarmacoterapia. En este grupo, la baja concentración plasmática de vitamina D está relacionada con osteoporosis, osteomalacia, sarcopenia y mialgias. El nivel de vitamina D en humanos es un efecto de la interacción de todas las rutas metabólicas de la vitamina D. Por tanto, los factores que interfieren con el metabolismo de la vitamina pueden afectar la concentración plasmática de 25(OH)D. Algunos de estos factores afectan el metabolismo de la vitamina interfiriendo con la actividad de  citocromo CYP3A4 mientras otro grupo de factores alteran la absorción intestinal de vitamina D. El fenómeno de interacción de drogas y vitamina D  se observa predominantemente en pacientes con comorbilidad. Osteoporosis y sarcopenia son algunas de las consecuencias de la hipovitaminosis D. Estas consecuencias están relacionadas con un mayor riesgo de situaciones adversas, incluyendo fracturas óseas, alteraciones físicas y menor calidad de vida. Esto también es una de las principales causas del síndrome de debilidad en la población de adultos mayores. Generalmente, la concentración plasmática de vitamina D es significativamente menor en los pacientes con osteoporosis y deterioro muscular. En algunos estudios observacionales, la suplementación con vitamina D resulta en una reducción de la miopatía y el dolor muscular. Los resultados más concluyentes se han encontrado en sujetos con severa deficiencia de vitamina D. Sin embargo, el rol de la vitamina D en las patologías musculares no está claro y las investigaciones han proporcionado resultados conflictivos.

Fuente: Kupisz-Urbanska M et al (2021). Vitamin D deficiency in older patients-problems of sarcopenia, drug interactions, management in deficiency. Nutrients 13: 1247.