El rol de los andrógenos en mujeres

Los estrógenos son las principales hormonas sexuales responsables de la maduración reproductiva y las características sexuales femeninas. Sin embargo, los andrógenos también son importantes para la salud sexual femenina y el bienestar de la mujer. Los efectos fisiológicos de los andrógenos, en parte, se deben a su rol como precursores de la síntesis de estrógenos, pero estas hormonas también tienen efectos independientes sobre los tejidos reproductivos femeninos, la cognición, las mamas, los huesos, los músculos, los vasos sanguíneos y otros sistemas.

   Los andrógenos biológicamente activos en mujeres son: sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona. En mujeres, aproximadamente 25% de la producción de andrógenos ocurre en las glándulas adrenales, 25% en los ovarios y el resto ocurre periféricamente. DHEAS-S, DHEA y androstenediona son las principales prohormonas que periféricamente son convertidas en los andrógenos activos: testosterona y dihidrotestosterona. El DHEA-S es producido casi exclusivamente en las glándulas adrenales, mientras DHEA, androstenediona y testosterona son producidas en las glándulas adrenales, los ovarios y por conversión periférica. En los tejidos blancos de los andrógenos, la testosterona es convertida en dihidrotestosterona, por la enzima 5α-reductasa,  y también aromatizada a estradiol.

   Los niveles de andrógenos disminuyen con la edad a través de  la vida de una mujer, comenzando a partir de los 30 años. La menopausia no está asociada con una rápida disminución de la producción de andrógenos; el ovario postmenopáusico es hormonalmente activo con 40-50% de la producción postmenopáusica de testosterona. Consecuentemente, las mujeres con ooforectomía bilateral tienen una marcada disminución en los niveles circulantes de testosterona, aunque las concentraciones en suero de DHEA y androstenediona se mantienen estables debido a la compensación adrenal. Diez años después del inicio de la menopausia, los niveles circulantes de testosterona y androstenediona son la mitad de los niveles en la perimenopausia.

   En la circulación, la testosterona se encuentra libre o unida a albúmina. Los niveles de testosterona total también incluyen la testosterona inactiva, la cual está unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), una proteína sintetizada en el hígado con una alta afinidad por los esteroides sexuales. Las condiciones que incrementan o disminuyen la SHBG afectan inversamente los niveles circulantes de testosterona libre, la forma activa de la hormona.

   La conversión periférica de las hormonas precursoras en testosterona activa es tejido-específica y depende de la expresión de receptores en la célula y también de la actividad de las enzimas convertidoras. La medición de la concentración en suero de testosterona no se correlaciona con la producción de andrógenos en tejidos periféricos o la sensibilidad del receptor tisular. Por tanto, los efectos de los andrógenos sobre los tejidos del cuerpo son complejos y no hay niveles absolutos de testosterona que definan la “deficiencia de andrógenos”.  En mujeres, los bajos niveles de testosterona en suero deben ser interpretados con precaución. Los ensayos con cromatografía líquida o de gas y la  espectrometría de masa son métodos de laboratorio confiables y seguros para la medición de testosterona total y proporcionan resultados reproducibles. Por el contrario, los radioinmunoensayos para medir testosterona son considerablemente menos seguros. Los ensayos con saliva no son sensibles ni específicos  y no son recomendables para uso clínico. La medición de DHEA-S en suero es la más confiable para conocer la producción adrenal de andrógenos.

   Los efectos de los esteroides sexuales sobre el sistema cardiovascular no son completamente entendidos. Similar a los beneficios vasculares de los estrógenos durante los años de la premenopausia (promoción de vasodilatación, limitación de la progresión de la placa ateroesclerótica, reducción de la inflamación), la testosterona actúa directamente sobre los vasos sanguíneos de una manera dependiente de concentración, e indirectamente después de su conversión en estradiol. En niveles fisiológicos, la testosterona aumenta la producción de óxido nítrico e influye sobre los canales de potasio y calcio, provocando relajación vascular. Los bajos niveles de testosterona han sido asociados con consecuencias cardiovasculares desfavorables. Sin embargo, la testosterona promueve vasoconstricción en niveles supra fisiológicos. Una alta relación testosterona/estrógenos se correlaciona con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y enfermedad cardiaca coronaria, mientras los altos niveles de estrógenos tienen un efecto protector. La testosterona oral está asociada con incremento en lipoproteínas de baja densidad colesterol y disminución de lipoproteínas de alta densidad colesterol y triglicéridos. La terapia con testosterona (oral o transdérmica) no afecta significativamente los marcadores glucémicos, la presión sanguínea, el índice de masa corporal o el hematocrito cuando los niveles de testosterona se mantienen en los rangos fisiológicos normales.

   La dihidrotestosterona es el andrógeno más potente que actúa sobre los folículos pilosos. Las mujeres con pérdida de cabello tienen a tener una relación andrógenos/estrógenos alta. La activación de receptores de andrógenos en folículos pilosos de mentón, mejillas y labio superior provoca crecimiento del vello o hirsutismo. En mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos, el hirsutismo puede estar relacionado con un exceso en la producción de testosterona en los ovarios, mientras la mayoría de mujeres con hirsutismo idiopático tienen niveles normales de andrógenos en suero, sugiriendo una exagerada actividad de la 5α-reductasa. Los andrógenos estimulan el crecimiento y la función secretora de las glándulas sebáceas provocando un incremento en la producción de sebo que, a su vez, proporciona un medio de crecimiento para Cutibacterium acnés. Aunque la mayoría de mujeres con acné tienen niveles normales de andrógenos en suero, un meta-análisis reporta que el riesgo de acné es de 7%  en las mujeres con terapia de testosterona. 

   El cerebro, como muchos órganos, es afectado por las hormonas ováricas. Los estudios demuestran que estrógenos y andrógenos tienen efectos anti-inflamatorios y protectores en el cerebro. Hay receptores de andrógenos a través del sistema nervioso central con acciones que afectan el deseo sexual, la termorregulación, la cognición, el sueño y el lenguaje. Un estudio sobre los efectos protectores de los esteroides sexuales en la enfermedad de Alzheimer sugiere que la testosterona reduce el estrés oxidativo y la acumulación de beta amiloide en el cerebro y acelera la regeneración nerviosa. Aunque pocos estudios han evaluado los efectos de la terapia con testosterona sobre la cognición, los datos disponibles no sugieren efectos negativos de la terapia con testosterona sobre la cognición y el bienestar en mujeres postmenopáusicas. Un estudios con mujeres postmenopáusicas que recibieron testosterona transdérmica (300 µg/día) durante 26 semanas mostraron una mejoría significativa en el aprendizaje verbal y la memoria.

   Los receptores de andrógenos están en los osteoblastos. Los bajos niveles endógenos de andrógenos en mujeres postmenopáusicas han sido asociados con baja masa ósea e incremento en el riesgo de fracturas de vertebras y cadera. Por el contrario, altos niveles de testosterona libre en mujeres postmenopáusicas han sido asociados con menor riesgo de fractura de cadera. El estudio The Testosterone Dose Response in Surgically Menopausal Women en mujeres histerectomizadas, con o sin ooforectomía, demostró que las mujeres recipientes de testosterona mejoraban la masa corporal magra y el rendimiento muscular de una manera dosis-dependiente, con mayor mejoría en mujeres que recibieron dosis supra fisiológicas en comparación con mujeres que recibieron placebo. Por el contrario, otros estudios no encontraron efectos sobre la masa corporal magra, la grasa corporal total o la fuerza muscular cuando la testosterona es administrada en dosis fisiológicas. Es  difícil sacar conclusiones definitivas, dado que los estudios son pequeños y conducidos en mujeres con terapia con estrógenos concomitante.

   El tejido mamario tiene abundantes niveles de aromatasa; por tanto, en teoría, la testosterona puede tener efectos proliferativos indirectos sobre la mama al ser convertida en estrógenos. Sin embargo, los estudios in vitro e in vivo en primates demuestran que el efecto de la testosterona sobre el tejido mamario es anti-proliferativo y pro-apoptosis, con inhibición del receptor de estrógenos alfa así como también crecimiento de células de cáncer de mama. Estos efectos dependen grandemente del tipo y dosis de la terapia con andrógenos y de la línea  de células de cáncer de mama. Un estudio de cuatro años de duración con 900 mujeres (20-70 años de edad) con menopausia quirúrgica que recibieron 300 µg/día de testosterona transdérmica, reporta tres casos de cáncer de mama invasivo durante el tiempo del estudio, consistente con la tasa de cáncer de mama de la población.

   La terapia con andrógenos posee un potencial riesgo de hiperplasia endometrial. Sin embargo, con niveles fisiológicos, el riesgo parece ser muy bajo porque los niveles de expresión endometrial de aromatasa son bajos. Hasta ahora, los estudios no demuestran alguna evidencia de estimulación endometrial con la terapia con andrógenos en mujeres postmenopáusicas.

   Los síntomas de “insuficiencia de andrógenos femenina” han sido descritos popularmente e incluyen disfunción sexual, fatiga crónica y disminución del sentido de bienestar. Sin embargo, los bajos niveles de andrógenos no se correlacionan confiablemente con un síndrome clínicamente definido. Aún entre mujeres ooforectomizadas, una disminución en el nivel de andrógenos en suero no se correlaciona consistentemente  con los síntomas clínicos. La carencia de congruencia entre los ensayos de laboratorio también limita el desarrollo de criterios bioquímicos para el diagnóstico de insuficiencia de andrógenos en mujeres. Por estas y otras razones, la Endocrine Society se pronuncia en contra del diagnóstico “deficiencia de andrógenos femenina” o el uso de testosterona para tratar los estados de bajos niveles de andrógenos en mujeres. No hay evidencia para apoyar la terapia con testosterona para mujeres con síntomas vasomotores, alteraciones de la salud ósea o cardiovascular o disfunción metabólica. Es importante tener presente que numerosas condiciones médicas, así como algunos medicamentos pueden resultar en bajos niveles de andrógenos en las mujeres.

   La única indicación basada en evidencias para terapia con testosterona en mujeres es el tratamiento del deseo sexual hipoactivo después de la menopausia. Actualmente, ninguna formulación de testosterona para mujeres ha sido aprobada por la US Food and Drug Administration (FDA), aunque el DHEA vaginal (prasterone), el cual mejora la maduración celular y el pH, ha sido aprobado para el tratamiento de la dispareunia moderada o severa. En la vagina, los receptores de andrógenos y estrógenos están presentes en la mucosa, submucosa, estroma, músculo liso (vagina, uretra y vejiga) y endotelio vascular. Los andrógenos regulan la producción de mucina en las células epiteliales de la vagina, mejoran el flujo sanguíneo a través del incremento de óxido nítrico e influyen en el contenido de neurotransmisores y la densidad nerviosa. Hay una correlación positiva entre niveles de testosterona y volumen de tejido uretrovaginal.

   En conclusión, los andrógenos juegan un importante rol fisiológico en las mujeres y pueden promover la salud sexual. Los andrógenos testosterona y DHEA tienen importantes roles fisiológicos en los tejidos reproductivos, la mama, los huesos, los músculos esqueléticos, los vasos sanguíneos y otros sistemas. El síndrome deficiencia de andrógenos femenina no está bien definido y la interpretación de niveles de andrógenos y sus efectos fisiológicos es compleja. Actualmente, la única indicación basada en evidencia para la terapia con testosterona en mujeres es el tratamiento del deseo sexual hipoactivo en mujeres postmenopáusicas. La evidencia sugiere que la terapia con testosterona en mujeres está asociada con pocos eventos adversos cuando los niveles se mantienen en los rangos fisiológicos. Cuando se ofrece el tratamiento con testosterona, la preparación transdérmica es el método preferido y los niveles de testosterona deben ser monitoreados antes y durante el tratamiento para asegurar dosis fisiológicas.

Fuente: Smith T, Batur P (2021). Prescribing testosterone and DHEA: the role of androgens in women. Cleveland Clinic Journal of Medicine 88: 35-43.