Amilina y calcitonina en enfermedades metabólicas

La esteatosis hepática es considerada la manifestación hepática del síndrome metabólico. En paralelo con el incremento de obesidad y las enfermedades relacionadas, la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) es actualmente la enfermedad hepática de mayor distribución en el mundo. La reducción de peso es actualmente la estrategia más efectiva para mejorar las consecuencias de la esteatosis y la NAFLD y varias medicaciones anti-obesidad han demostrado que mejoraran el contenido hepático de grasa. Estudios preclínicos  recientes en ratas han demostrado que la pérdida de peso corporal con la administración de  agonistas del receptor de amilina y calcitonina (DACRA) reduce la  esteatosis hepática.

   La NAFLD es definida por un incremento en el contenido de grasa en el hígado (>5%) sin un significativo consumo de alcohol o esteatosis causada por otros mecanismos (por ejemplo, medicaciones, hepatitis, autoinmunidad o enfermedades hereditarias). La NAFLD cubre un espectro de estados, desde la simple acumulación de grasa en el hígado hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) con inflamación y, en última instancia,  fibrosis y cirrosis. Recientemente, el término “enfermedad hepática grasa asociada metabólica (MASH)” ha sido propuesto como una definición unificadora de esteatosis hepática en individuos con sobrepeso/obesidad, desregulación metabólica  y/o diabetes tipo 2. Esta definición reconoce la importancia de la obesidad y la resistencia a la insulina, más que la ausencia de consumo excesivo de alcohol, como un factor causal para el desarrollo de esteatosis hepática. Aun en prediabetes, el incremento en el contenido de grasa en el hígado es una característica central. La acumulación de grasa en el hígado puede facilitar la resistencia a la insulina y el glucagón, importantes características fisiopatológicas de la diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina es considerada como un disparador de la esteatosis hepática a través del incremento de la lipogénesis hepática y la exagerada lipolisis tisular que, en última instancia, incrementan la acumulación de ácidos grasos en el hígado. Actualmente, la cirugía bariátrica es la terapia más efectiva para perder peso corporal, pero es costosa, asociada con riesgo de complicaciones y no todos los pacientes son elegibles para la cirugía. Por tanto, las farmacoterapias para reducir peso corporal son cada día más utilizadas y la amilina y los DACRA emergen como potenciales drogas anti-obesidad, especialmente en combinación con otros péptidos gastrointestinales.

   La amilina es un péptido de 37 aminoácidos producido principalmente en las células beta del páncreas y co-secretado con la insulina en respuesta a la ingesta de alimentos. La hormona amilina tiene un rol bien  establecido como una señal de  saciedad, un efecto que es mediado por acción directa sobre receptores de amilina en áreas específicas del cerebro; por ejemplo, el área postrema y el núcleo del tracto solitario. La amilina también es un eficaz inhibidor del vaciamiento gástrico, lo cual facilita la saciedad, y puede suprimir la secreción de glucagón vía mecanismos centrales. Hay varios isotipos de receptor de amilina, los cuales son receptores acoplados a proteína G con dos unidades, una unidad “core” constituida por receptor de calcitonina (receptor 7-transmembrana) y otra unidad  de tres proteínas que modifican la actividad del receptor (RAMP1-3). La estimulación del receptor de amilina incrementa la producción intracelular de adenosina monofosfato cíclico (cAMP). La distribución tisular del complejo receptor de amilina es difícil de describir por varias razones: 1) la unidad  core tiene dos subunidades que interactúan con RAMP; 2) las RAMP están asociadas con otros receptores distintos al complejo receptor de amilina; 3) hay una carencia de herramientas farmacológicas selectivas y anticuerpos para el complejo RAMP/calcitonina. Los datos actuales indican que varias regiones cerebrales incluyendo el área postrema y el hipotálamo son sitios importantes para la acción de la amilina. Los receptores de amilina no son activados selectivamente solo por la amilina e interactúan indiscriminadamente con otras hormonas de estructura similar (calcitonina, péptido relacionado con el gen  calcitonina y adrenomedulina). La calcitonina, por ejemplo, activa varios subtipos del receptor de amilina. De manera similar, la amilina tiene afinidad por receptores de calcitonina y amilina. Varios antagonistas de receptor de amilina han sido identificados, pero estos compuestos no distinguen entre los subtipos del receptor de amilina. Por tanto, la importancia del receptor individual en mediar las acciones endógenas de la amilina es difícil de establecer.

   Varios estudios indican un rol de la amilina en la regulación hormonal de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La amilina tiene varias características de una hormona de la saciedad: 1) es liberada después de la ingesta de alimentos; 2) tiene una vida media corta (~13 minutos) con inicio de acción rápido; 3) disminuye de manera dosis dependiente la ingesta de alimentos cuando es administrada a ratas, principalmente en dosis supra fisiológicas. El rol de la amilina endógena como agente de saciedad es apoyado por la observación que la inyección del antagonista de receptor de amilina AC187 intravenosa o directamente en el área postrema incrementa agudamente la ingesta de alimentos en ratas. Además de su efecto sobre la saciedad, los estudios preclínicos sugieren que la amilina endógena también tiene las características de una señal de adiposidad (un factor hormonal regulador del peso corporal circulante en proporción con la masa grasa corporal) como la insulina y la leptina, con capacidad para incrementar el gasto de energía y disminuir el peso corporal vía mecanismos centrales. Apoyando su rol como señal de adiposidad endógena, el antagonismo agudo y crónico de la amilina con el AC187 tiene el efecto opuesto e incrementa la ingesta de alimentos y el peso corporal de ratas. Como señal de adiposidad, la amilina aumenta el efecto sobre la saciedad de la colecistoquinina (CCK). Esto  es evidenciado por el efecto sinérgico agudo de la co-administración por infusión intraperitoneal de CCK y amilina sobre la ingesta de alimentos en ratones. La infusión subcutánea crónica de amilina reduce el tamaño y la frecuencia de las comidas y concomitantemente pérdida de peso en ratas. En estudios preclínicos, la amilina también interactúa con la leptina en el control del metabolismo energético, apoyando su rol como  señal de saciedad y adiposidad. En individuos obesos, se observa un efecto aditivo sobre la pérdida de peso cuando agonistas de la amilina y la leptina son co-administrados crónicamente. Las propiedades químicas de la amilina humana predisponen a la hormona a la agregación y a formar fibras de amiloide, las cuales a menudo se encuentran en los islotes pancreáticos  de individuos con diabetes tipo 2 y posiblemente contribuyan a la destrucción de las células beta. Por esta razón, las infusiones de amilina humana son difíciles de realizar, a menudo se requieren dosis supra fisiológicas para provocar poco o ningún efecto. Sin embargo, varios análogos de amilina estables  con capacidad para inducir pérdida de peso han sido desarrollados en los últimos años. Los estudios clínicos indican que los niveles de amilina, basales o estimulados por glucosa o comida, son elevados en individuos con obesidad. Esto puede estar relacionado con el rol de la amilina como regulador de la masa corporal, pero también podría ser una manifestación del incremento de la actividad secretora de las células beta del páncreas  que a menudo se observa en la obesidad. Los estudios preclínicos apoyan la noción de elevados niveles de amilina en ratas con obesidad. Esto puede ser un resultado de la disminución de la sensibilidad a la amilina en una situación de hiperamilinemia prolongada, pero actualmente no hay evidencia de esto en humanos.

   La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos derivado de un precursor de 116 aminoácidos, pro-calcitonina, secretado por las células C de la glándula tiroides. La calcitonina media sus efectos vía receptor 7-transmembrana y un incremento en cAMP intracelular. Debido a la interacción con RAMP, la distribución tisular del receptor monomérico de calcitonina es difícil de elaborar, pero los órganos blancos de la calcitonina bien conocidos son los huesos y los riñones. En humanos, la secreción de calcitonina es estimulada por  la ingesta de calcio. La calcitonina tiene un fuerte efecto hipocalcémico vía inhibición de osteoclastos y la promoción de la excreción renal de calcio, presumiblemente por inhibición de la reabsorción tubular de calcio. Desde el descubrimiento de la calcitonina en 1962, el énfasis ha sido  la descripción de su efecto inhibidor sobre los osteoclastos y el incremento en la excreción de calcio en humanos mientras otros efectos fisiológicos no han sido descritos. La calcitonina humana a menudo es considerada una hormona rudimentaria, principalmente debido al hecho que la hipersecreción o la deficiencia de calcitonina no está asociada con anormalidades óseas. Más aún, la forma más potente de calcitonina, derivada de salmón, ha sido la escogencia preferida para el tratamiento de condiciones crónicas de hipercalcemia hasta el surgimiento de drogas anti-resorción ósea  mejores (por ejemplo, bifosfonatos,  denosumab y raloxifen).

   Es difícil evaluar el rol de la calcitonina endógena en las enfermedades metabólicas por varias razones: 1) pocos estudios han aplicado la calcitonina humana a humanos; 2) actualmente no hay disponible antagonistas  selectivos del receptor monomérico de calcitonina; 3) los estudios que aplican la potente calcitonina de salmón revelan también efectos atribuibles a la actividad del  receptor de calcitonina. Las acciones de calcitonina de salmón y humana no son directamente comparables. Las infusiones de calcitonina humana y porcina inhiben la respuesta de la insulina a la administración aguda de glucosa en humanos, pero si este efecto tiene relevancia fisiológica aún no está determinado. En un estudio con 26 sujetos con tolerancia a la glucosa normal, los niveles de calcitonina en suero aumentaron después de ingerir 75 g de glucosa en correlación con los niveles de insulina sugiriendo una posible relación entre insulina y calcitonina. Esto está  de acuerdo con la observación que la insulina estimula directamente la liberación de calcitonina por la glándula tiroides. Adicionalmente, altos niveles endógenos de calcitonina han sido reportados en individuos con obesidad. Por otra parte, la procalcitonina es expresada en tejido adiposo y su expresión está asociada con obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico.

   Pramlintide es un análogo de la amilina aprobado por la Food and Drug administration (FDA), desarrollado para individuos con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 tratada con insulina como terapia adyuvante a la insulina. La pramlintide tiene propiedades farmacológicas comparables con la amilina humana, pero con mayor estabilidad, confiable para administración subcutánea en humanos. La mayor estabilidad se activó introduciendo tres sustituciones de aminoácidos (Pro25,28,29) en la secuencia de la amilina humana. Es un péptido con vida media de 20-45 minutos en humanos que requiere la administración con cada comida para disminuir las excursiones de glucosa postprandial. Además de reducir las excursiones de glucosa plasmática postprandial, la pramlintide disminuye el peso corporal.

   Davanlintide es un péptido de 32 aminoácidos, agonista del receptor de amilina con mayor potencia, eficacia y duración de acción que la amilina. El péptido exhibe 49% de la secuencia de aminoácidos de la amilina de rata. La vida media de la davanlintide es de 26 minutos y reduce el consumo de alimentos en ratas por más de 23 horas, mientras la amilina de rata lo hace por 6 horas. La davanlintide reduce de una manera dosis dependiente el peso corporal y la masa grasa en ratas con aproximadamente 2 veces mayor eficacia que la amilina de rata.

   La amilina ha sido modificada por varios métodos (por ejemplo, agregando un polietilénglicol (PEG), glucosilación o albúmina unida a la molécula) para extender su vida media y reducir la frecuencia de administración  en el uso crónico de la terapia para pérdida de peso. En ratones, la administración subcutánea de PEG-amilina reduce la glucemia con acción prolongada en comparación con la amilina no modificada. En modelos de ratas con diabetes tipo 1, la PEG-amilina previene la hiperglucemia inducida por comida y promueve la normoglucemia sostenida por más de 8 horas después de la inyección del análogo de amilina. Los estudios agudos y crónicos demuestran que los análogos de amilina de larga acción disminuyen el peso corporal y la ingesta de energía en ratas.

   La calcitonina extraída de salmón muestra mayor activación y unión  al receptor en humanos en comparación con la calcitonina humana. Es también superior a la calcitonina de mamíferos con relación a sus efectos hipoglucémicos en ratas y humanos. En estudios con humanos, la calcitonina de salmón inhibe el vaciamiento gástrico y la liberación de gastrina después de una comida mientras relaja la vesícula biliar. En estudios crónicos, las preparaciones orales de calcitonina de salmón reducen la ingesta de alimentos y el peso corporal en modelos de ratas con obesidad y diabetes.  La calcitonina humana y de salmón solo tienen 50% de homología en la secuencia de aminoácidos y los estudios en roedores con antagonistas del receptor de amilina sugieren que el efecto anoréxico de la calcitonina de salmón resulta al menos parcialmente de la activación del receptor de amilina. In vitro, la calcitonina de salmón exhibe mayor afinidad de unión a receptores amilina sin discriminación entre receptores de amilina y calcitonina. En comparación con la calcitonina humana, la calcitonina de salmón también exhibe activación prolongada de los receptores de calcitonina humana. Esto sugiere que la calcitonina de salmón es un agonista dual de receptores de amilina y calcitonina.

   Inspirados por la farmacología de la calcitonina de salmón, se han desarrollado los DACRA para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los DACRA exhiben igual afinidad y mayor potencia en receptores de amilina y calcitonina que la calcitonina de salmón. Estos péptidos muestran sus efectos sobre el peso corporal y varios parámetros fisiológicos relacionados con  la homeostasis de energía y el metabolismo de la glucosa en modelos de roedores con obesidad y diabetes. En la literatura disponible no está claro en qué grado el receptor de amilina y el receptor de calcitonina median los resultados beneficiosos obtenidos con los DACRA en estudios preclínicos. En un estudio en roedores, comparando la actividad de una molécula DACRA con  amilina, calcitonina y la combinación amilina/calcitonina, la activación del receptor calcitonina no parece ser importante para los efectos de reducción de peso y   estimulación de la saciedad de la molécula DACRA, los cuales primariamente son mediados por el receptor amilina. Por otra parte, amilina y calcitonina tienen efectos aditivos sobre la glucemia en ayuno, sugiriendo que la actividad del receptor calcitonina puede facilitar algunos de los beneficios metabólicos de las moléculas DACRA. 

   En conclusión, una sustancial cantidad de literatura describe los efectos metabólicos beneficiosos de compuestos que activan receptores de amilina y calcitonina, separadamente o en combinación. Estos efectos incluyen pérdida de peso y reducción de la acumulación hepática de lípidos, los cuales son importantes en el tratamiento de la obesidad y la NAFLD. Los datos preclínicos y clínicos  apoyan a la amilina como una hormona anti-obesidad, mientras el rol de la calcitonina en la obesidad se mantiene incierto. No obstante, la calcitonina de salmón, al igual que los nuevos compuestos  como los análogos de la amilina de larga duración y los DACRA, demuestran un potencial como estrategia de tratamiento para la obesidad y condiciones relacionadas como la NAFLD.

Fuente: Mathiesen DS et al (2021). Amylin and calcitonin: potential therapeutic strategies to reduce body weight and liver fat. Frontiers in Endocrinology 11: 617400.