Obesógenos en niños

La obesidad es actualmente un importante problema de salud pública, especialmente entre los niños. La obesidad es el resultado de factores genéticos y el desbalance energético crónico entre las calorías consumidas y las calorías gastadas. Adicionalmente, otros estresores pueden influir en el peso corporal, incluyendo hábitos personales (por ejemplo, tabaquismo), estrés psicosocial, acceso a los servicios de salud y  aspectos del ambiente natural. Sin embargo, en la historia de la obesidad en niños, poco se conoce acerca de la extensión de la contribución de cada factor individual. Varios químicos exógenos interfieren con la acción de las hormonas y son llamados disruptores endocrinos químicos y recientemente han sido implicados en el desarrollo de síndrome metabólico y obesidad. Se asume que el tejido adiposo no es meramente un depósito de grasa, sino un órgano endocrino altamente activo susceptible a muchos químicos exógenos, llamados obesógenos, que promueven la adiposidad alterando el programa de desarrollo de las células grasas, incrementado el depósito de energía e interfiriendo con el control neuroendocrino del apetito y la saciedad. En niños, la exposición a varios de los  nuevos obesógenos ocurre en el ambiente intrauterino.

   Los adipocitos tienen funciones importantes en el mantenimiento de la salud metabólica, especialmente en la captación de glucosa y triglicéridos de la circulación sanguínea en respuesta a la insulina. Por tanto, la disfunción de adipocitos contribuye también a la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Los adipocitos blancos sanos normalmente son sensibles a la insulina y producen sensibilidad a la insulina, adipoquinas anti-inflamatorias y se convierten en adipocitos marrones cuando es necesaria la producción de calor. Sin embargo, los adipocitos afectados por obesógenos muestran alteración de la captación de glucosa y la señal insulina, incremento en la expresión de marcadores inflamatorios y fibróticos y reducida expresión de genes marcadores de adipocitos marrones.

    El principal mecanismo a través del cual los obesógenos pueden contribuir a la obesidad es la estimulación del receptor  activado por proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ) y su acompañante heterodimérico, el receptor 9-cis ácido retinoico (RXR). Los PPAR son miembros de la familia de receptores nucleares involucrada en la adipogénesis, el metabolismo de lípidos, la inflamación y el mantenimiento de la homeostasis metabólica con el PPARγ involucrado en el incremento de peso del tejido adiposo blanco. Los obesógenos también pueden actuar a través de otros receptores nucleares como los receptores de glucocorticoides, estrógenos y andrógenos. Algunos estudios recientes sugieren el involucramiento de otros receptores nucleares, la inducción de modificaciones epigenéticas en el tejido adiposo, alteraciones de la accesibilidad o arquitectura de la cromatina  y la  inducción de disbiosis en la microbiota intestinal. Esto último es importante porque está establecido que la obesidad está asociada con la composición de la microbiota intestinal. Por ejemplo, en estudios con animales, el bisfenol A (BPA) reduce Clostridia en el intestino, pero incrementa Proteobacteria y Helicobacteraceae. Adicionalmente, algunas hipótesis nuevas sugieren que algunas sustancias podrían modificar el balance metabólico a nivel del hipotálamo modificando las regulaciones de genes hipotalámicos.

   En niños, la exposición a obesógenos en la vida temprana (incluyendo en útero) puede alterar pronunciadamente los mecanismos involucrados en la adipogénesis y almacenamiento de energía, exponiéndolos a una mayor susceptibilidad al sobrepeso y la obesidad. Más aún, un niño obeso podría convertirse en un adulto obeso; por tanto, el riesgo de comorbilidades asociadas con la obesidad es mayor. Los obesógenos más estudiados son el BPA, los ftalatos y los contaminantes orgánicos persistentes (POP) incluyendo pesticidas organoclorinados (OCP), tributiltina (TBT), bifenilos policlorinados (PCB) y dioxinas.

   El BPA es un compuesto monomérico, usado en la elaboración de resinas y plásticos policarbonatos. Puede ser usado en una variedad de productos que son disponibles para niños, principalmente en juguetes, recipientes de almacenamiento de alimentos y bebidas, equipos médicos, tuberías para agua, etc. Los ftalatos incluyen esteres sintéticos de ácido ftálico como compuestos de bajo peso molecular, por ejemplo, dimetil ftalato (DMP), dietil ftalato (DEP) y dibutil ftalato (DBP), los cuales son usados como agentes aerosoles y emolientes. Otro grupo incluye compuestos de alto peso molecular como di-2-etilexil ftalato (DEHP), butil benzil ftalato (BBzP), di-n-octil ftalato (DnOP), di-isononil ftalato (DiNP) y di-isodecil ftalato (diDP) comúnmente usados para impartir flexibilidad en plásticos duros de polivinil cloruro. Algunos también son usados en adhesivos, recipientes para alimentos y otros productos de vinilo. Los POP (OCP, PCB, TBT y dioxinas) son químicos orgánicos sintéticos que exhiben alta solubilidad en lípidos y son usados en pesticidas o productos industriales como solventes y cosméticos. Pueden acumularse en la cadena alimenticia y tienen a permanecer en tejidos ricos en grasa.

   Los estudios demuestran  que en el embarazo, la nutrición materna y otros estímulos ambientales influyen en las rutas de desarrollo y por tanto inducen cambios permanentes en el metabolismo y la susceptibilidad a enfermedades crónicas. Las alteraciones epigenéticas ocurren en los estadios tempranos del desarrollo fetal y representan un mecanismo  a través  del cual los factores ambientales pueden influir en el desarrollo normal. Los mecanismos epigenéticos más estudiados incluyen la función mitocondrial alterada, el incremento en la metilación de ADN y la desacetilación de histonas.   Adicionalmente, las modificaciones epigenéticas de los PPAR pueden estar involucradas en las adaptaciones fetales a la dieta materna y en la programación de anormalidades metabólicas más tarde en la vida.

   La TBT es un  agonista de RXR y PPARγ. Los estudios in vitro demuestran que la exposición a TBT incrementa la adipogénesis, el contenido celular de lípidos y la expresión de genes adipogénicos. Los estudios demuestran un efecto prenatal de la TBT sobre el compartimento de “stem cells” que se debe a sensibilización  de las stem cells del estroma para diferenciarse en adipocitos, un efecto que podría incrementar la masa adiposa. Más aún, la exposición prenatal a TBT produce efectos transgeneracionales sobre los depósitos de grasa y enfermedad hepática grasa no alcohólica a través de al menos tres generaciones en estudios con animales. Los ftalatos son detectados en orina y líquido amniótico de humanos y están relacionados con alteración del desarrollo neurológico, alergias en la niñez y feminización en niños varones. Sin embargo, los estudios no han encontrado relación la exposición prenatal de ftalatos e incremento de masa grasa en niños.

   La exposición a diferentes compuestos continúa después del nacimiento. Varios estudios han investigado el efecto de los obesógenos en el desarrollo de obesidad, no solo en adultos, sino también en la población pediátrica. Los estudios epidemiológicos relacionan a ftalatos, BPA, dietilestilbestrol (DES), PCB y tabaquismo con la obesidad en niños. El BPA es uno de los químicos más frecuentemente estudiado en la población pediátrica con relación al desarrollo de obesidad. Es considerado un obesógeno ambiental que incrementa la expresión de la enzima 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) que convierte a la hormona inactiva cortisona en la forma activa cortisol en el tejido adiposo y promueve la adipogénesis. Adicionalmente, el BPA tiene un rol en la regulación de PPARγ y lipoproteína lipasa (LPL). La concentración urinaria de BPA ha sido asociada con obesidad en niños y adolescentes en diferentes estudios.  Debido a la creciente evidencia de los efectos obesogénicos del BPA, dos sustitutos similares, bisfenol S (BPS) y bisfenol F (BPF) han sido estudiados. El BPF ha sido asociado positivamente con un mayor riesgo de obesidad, primariamente en niños con obesidad general y abdominal. En otro estudio, las concentraciones de BPS están asociadas con un incremento en la prevalencia de obesidad general y abdominal. Otros químicos estudiados son hidrocarbonados aromáticos policíclicos y contaminantes orgánicos como PCB que han sido asociados con incremento de peso, masa grasa, expresión de genes adiposos y cambios epigenéticos en la progenie en estudios con animales. Adicionalmente, la exposición al humo del tabaco ambiental es considerada un factor sinérgico que  incrementa sustancialmente el riesgo de obesidad.

   En conclusión, los obesógenos son químicos exógenos pertenecientes al grupo de disruptores endocrinos químicos que interfieren en el desarrollo de la obesidad. Los obesógenos más estudiados en niños incluyen BPA, ftalatos, sustancias alquil perfluorinados y contaminantes orgánicos persistentes, incluyendo pesticidas organoclorinados, TBT, PCB y dioxinas. Varias asociaciones indican que la exposición a químicos en útero y postnatalmente juega un rol importante en el desarrollo de obesidad en niños.

Fuente: Mocnik M, Varda NM (2021). Obesogens in children-an uncharted territory. Metabolites 11:882.

 

Factores involucrados en la acción de las hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas (HT) son importantes moléculas reguladoras en el cuerpo humano que median muchos procesos metabólicos y de desarrollo (por ejemplo, incrementan la tasa de metabolismo basal, lipólisis/lipogénesis, termogénesis adaptativa, etc.). La principal hormona secretada por la glándula tiroides y liberada en la circulación sanguínea es la tiroxina (T4). El principal metabolito, triyodotironina (T3), es considerado la forma biológicamente activa de las HT y deriva de la desyodación del anillo externo de la T4 en tejidos periféricos por enzimas especificas llamadas desyodasas. La acción de las HT requiere varios factores, el mejor conocido es la unión de HT a receptores nucleares específicos y la interacción con ADN. Las HT también pueden actuar a través de rutas alternas, provocando una acción más rápida después de la unión a sitios en la membrana plasmática o el citoplasma. La acción de las HT generalmente es definida como genómica cuando involucra directamente la interacción de la hormona con el receptor nuclear y no genómica cuando la acción de la HT no es iniciada por la interacción con receptores nucleares específicos. Sin embargo, recientemente la última distinción ha sido considerada simplista porque sugiere que las rutas no genómicas carecen de rol en la regulación de la expresión de genes. La modulación de genes a menudo puede ocurrir como consecuencia de la activación de rutas no genómicas.

   En los tejidos blancos, las HT entran a las células a través de transportadores específicos en la membrana celular. Entre los llamados transportadores monocarboxilato, el MCT8 es considerado muy específico para HT, mostrando mayor afinidad por la T3 que por la T4. El MCT8 también transporta metabolitos inactivos como T3 reversa (rT3) y 3,3´-T2. El MCT8 es considerado el transportador “primario” de HT pues es específico para HT, mientras los transportadores “secundarios” también median la captación de otros compuestos, como el MCT10 que también es transportador de aminoácidos aromáticos. Otros transportadores secundarios incluyen a polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (como OATP1C1, OATP1A2, OATP1A4) que median el transporte de ácidos biliares y hormonas esteroides y los transportadores de aminoácidos neutros (como LAT1 y LAT2) que median la entrada de fenilalanina, tirosina, leucina, arginina y triptófano en las células.

   Las actividades biológicas de la T3 vía regulación transcripcional son mediadas por receptores de HT (TR), los cuales son codificados por dos genes diferentes llamados THRA y THRB, y en humanos están localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Los dos genes generan diferentes variantes vía “splicing” alternativo: los productos principales de THRA son TRα1, TRα2 y TRα3, mientras los principales productos de THRB son TRβ1, TRβ2 y TRβ3 (descrito solo en ratas).

   El locus THRA contiene 10 exones y el sitio splicing para la variante TRα2 está en el exón 9. El  locus THRB contiene 11 exones de los cuales solamente los exones 3 y 8 están en todas las isoformas TRβ y presentan una alta homología con las isoformas TRα. La interacción directa de T3 con los genes blancos es mediada por TR nucleares, los cuales se unen a secuencias específicas llamadas elementos de respuesta tiroideos (TRE). Los TRE están localizados en las regiones reguladoras de los genes blancos, actuando como aumentadores (TRE positivos) o silenciadores (TRE negativos) de la transcripción. Los TRE están formados por un hexámero (AGGTCA) o repeticiones de esta secuencia espaciadas por cuatro nucleótidos. Los TR pertenecen a una familia de receptores nucleares que se une al ADN como dímeros, más específicamente como homodímeros o heterodímeros con receptores de 9-cis-ácido retinoico (RXR), receptor hepático X y PPAR. Un aspecto peculiar de los TR es que su acción reguladora sobre TRE positivos como un represor no requiere la unión de ligando. La presencia de cofactores (específicamente los llamados co-represores) es necesaria para silenciar al gen blanco. En la interacción de T3 con TR, el co-represor es liberado y el consiguiente cambio conformacional permite al TR interactuar con un co-activador, permitiendo la transcripción del gen.

   Todos los TR tienen una estructura multi-dominio: (1) el dominio A/B incluye la región N-terminal variable que está involucrada en la interacción con cofactores; (2) el dominio C (dominio de unión a ADN; DBD) con dos anillos de zinc, contiene sitios específicos para reconocer ADN (P-box) y para distinguir espacios entre los TRE ((D-box); (3) el dominio D que contiene un sitio para facilitar la rotación entre el sitio de unión con el ligando (LDB) y DBD; (4) el dominio E/F, con LDB, que exhibe la interfase para homo –o hetero- dimerización. En particular, el dominio E/F maneja todos los cambios conformacionales después de la unión del ligando y la interacción con co-reguladores. En detalle, en la forma inactiva, LDB se une a co-represores, los cuales mantienen al gen blanco en silencio; con la unión de T3, la hélice 12 (en la parte final de la proteína) libera al co-represor y exhibe una nueva superficie para el reclutamiento del co-activador. Los co-activadores median la remodelación de la cromatina (por ejemplo, por acetilación o metilación de histonas) y las interacciones entre ARN polimerasa y otros factores de transcripción. Finalmente, LDB contiene una superficie hidrofóbica para la dimerización.  TRα2 y TRα3 tienen un dominio LDB incompleto y, aunque los roles exactos de estas isoformas no están completamente claros, su dimerización con receptor de longitud completa es posible, y probablemente funcionan solo como represores constitutivos de la transcripción mediada por TR.

   Las isoformas TR encontradas en humanos, ratas y ratones tienen alta homología en la secuencia de aminoácidos. Esta conservación entre las especies depende del hecho que hay varias funciones especializadas importantes para cada isoforma en diferentes órganos, y las isoformas TR son selectivamente distribuidos con base en sus roles y estados de desarrollo. TRα1, TRα y TRβ1 son expresados en niveles relativamente diferentes en los tejidos, los receptores TRα1 y TRα2 están presentes principalmente en sistema nervioso central y músculo esquelético, las isoformas TR∆α están presentes en intestino, TRβ1 es la principal isoforma en el hígado, TRβ2 en hipotálamo, hipófisis y retina, TRβ3 y TR∆β son limitados en hígado, bazo, corazón y pulmones. En el hígado, todas las isoformas α y β muestran una distribución zonal, sugiriendo que pueden ser diferentes grupos de genes activados por una o más isoformas dependiendo de su localización en el órgano. Más aún, se ha observado en varios tejidos que una masa crítica de TR más que la presencia de una variante particular, puede ser relevante para la acción de HT. Sin embargo, en otras condiciones, la isoforma TR puede ser más determinante. Entonces, el balance entre la masa total de TR y la composición relativa de los tipos de TR, de acuerdo con las necesidades de las células, puede explicar, al menos en parte, el diverso rango de acciones  de HT en diferentes tejidos.

   La envoltura nuclear actúa como una barrera permeable, selectiva y requiere la presencia del complejo poro nuclear (NPC) que actúa como regulador. La importación nuclear de pequeñas moléculas (menos de 40 kDa) puede ocurrir por difusión pasiva a través del canal central del  NPC, mientras las proteínas más grandes requieren un proceso dependiente de energía mediado por señales específicas llamadas señales de localización nuclear (NLS). Las principales acciones de los TR ocurren en el núcleo vía interacciones con genes blancos específicos que responden a las HT. Sin embargo, los TR pueden pasar al citoplasma cruzando la envoltura nuclear e involucrarse en varios procesos celulares. Más específicamente, los estudios demuestran que la importación nuclear de TRα1 involucra factores solubles en el citoplasma llamados importina 7, importina β1 e importina adaptadora α1. Este transporte activo es abolido por la exposición a bajas temperaturas. Las importinas unen los TR a la NLS rica en lisina y arginina (NLS1 y NLS2) localizadas en los dominios A/B. es de hacer notar que el TRβ1 no tiene NLS2 y es más abundante que TRα1 en el citoplasma. La transferencia de TR del núcleo al citoplasma es mediada por varias exportinas y secuencias de señal de exportación nuclear (NES) en el dominio LDB. Las exportinas incluyen CRM1 (chromosome maintenance factor 1, también conocido como exportina 1), la cual coopera con calreticulina y las exportinas 4, 5, 6 y 7. Los estudios in vitro demuestran que la sobre expresión de exportinas 5 y 7 provoca una mayor distribución de TR en el citoplasma. Sin embargo, cuando TRβ1 y las exportinas 4, 5 o 7 son co-expresados, no se observa ninguna variación en la expresión de genes mediada por T3.

   El balance entre la exportación e importación nuclear de TR es considerado un punto crucial para la regulación de la expresión de genes dependiente de HT y las modificaciones post-traslación en varias cadenas laterales de aminoácidos como cisteína, serina, treonina, tirosina y lisina (por acetilación, ubiquitilación, sumoilación, metilación) pueden contribuir a la eficacia de estos procesos. En particular, TRα es un blanco para  acetilación por la acetiltransferasa unida a elementos de respuesta de cAMP (CBP). Esta modificación post-traslacional que ocurre en el dominio DBD (en residuos lisina: K128/K132/K134) mejora la eficiencia de la unión del receptor al ADN. En efecto, la sustitución de residuos lisina con arginina disminuye la fuerza de unión de ADN e interfiere con la activación de genes dependiente de T3.

   Además de las funciones a  nivel nuclear, algunos roles de los TR en el citoplasma han sido investigados. Por ejemplo, en condiciones normales, varias isoformas truncadas de TR han sido descritas en la superficie interna de la membrana plasmática y en mitocondrias, sugiriendo su rol en funciones fuera del núcleo celular. En particular, la isoforma truncada p28 de TRα1 con alteración N-terminal del dominio A/B, está localizada en la membrana mitocondrial interna. La p28 se co-localiza con la translocasa de adenina nucleótido (ANT) y proteínas desacopladoras (UCP) y está involucrada en la respuesta mitocondrial a la T3. Por otra parte, la isoforma p43, la cual se une a T3 con similar afinidad con respecto a TRα1 y actúa como un potente factor de transcripción dependiente de T3 del genoma mitocondrial media la interacción con TRE mitocondriales específicos y regula la expresión de genes mitocondriales.

   En varias condiciones, los efectos de las HT pueden observarse en minutos, un período muy corto para una respuesta que requiere regulación transcripcional  y, en la mayoría de casos, T4 es más efectiva que T3. Estas señales, independientes de la unión de ligando a TR nucleares, son mediadas en la membrana plasmática por la proteína integrina αvβ3, un miembro de la familia de las integrinas, la cual consiste en receptores de adhesión celular que juegan importantes roles durante procesos de desarrollo y patológicos. La familia integrina incluye 24 miembros αβ heterodiméricos que median la adherencia de células a la matriz extracelular y están involucradas en interacciones célula-célula especializadas. La integrina αvβ3 es miembro de un subgrupo de integrinas (8 de 24), reconoce la secuencia RGD (Arg-Gli-Asp) en los ligandos. La integrina αvβ3 contiene un dominio de unión a HT que se une a T4 y, con menor afinidad, a T3, activando las rutas PI3K/AKt y MAPK (ERK1/2). Tanto T3 como T4 son capaces de activar la ruta MAPK-ERK1/2 y causar proliferación celular, pero solamente T3 es capaz de aumentar la actividad de Src quinasa y PI3K. La translocación de TRβ1 del citoplasma al núcleo es iniciada por T4 en la membrana plasmática a través de la mediación de la integrina αvβ3. El hallazgo que la oclusión por un antagonista del sitio RGD de la integrina αvβ3 bloquea la actividad T4 sugiere que la interacción T4-integrina αvβ3 ocurre en o cerca del sitio RGD.

   La integrina αvβ3 es altamente expresada en células endoteliales activadas y vasos sanguíneos, así como en diferentes líneas de células cancerosas y se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad en varios tipos de cáncer. T3 y T4 regulan por vía no genómica la transcripción de monómeros de integrina en asociación con los niveles basales de integrina en las células.

   En conclusión, los efectos de las HT involucran procesos genómicos y una variedad de rutas metabólicas. La canónica distinción genómica/no genómica de las acciones de HT es considerada simplista y no explica completamente todos los efectos de las HT en los órganos blancos. Un mejor entendimiento de los principales eventos que involucran a las HT en el núcleo, donde ocurre una interacción directa del complejo HT-TR con el ADN, y en el citoplasma, donde la regulación por HT requiere la activación de rutas metabólicas específicas (en parte involucrando isoformas de TR) puede ayudar a crear un cuadro más claro de la dinámica de las HT en las células.

Fuente: Tedeschi L et al (2021). Main factors involved in thyroid hormone action. Molecules 26:7337.

 

Acciones de la insulina en tejidos vasculares

Desde su descubrimiento en 1921, se ha reportado que la insulina ejerce acciones en casi todos los tipos de células y tejidos. Esto no es sorprendente porque la insulina puede afectar las rutas de señalización celular que regulan el metabolismo, la supervivencia celular y la replicación celular. Sin embargo, los efectos de la insulina varían dependiendo de los tipos de células, incluyendo células vasculares. El sistema vascular incluye arterias, venas, capilares y vénulas y a menudo también el miocardio. Su misión primaria es distribuir nutrientes, hormonas, citoquinas y otras moléculas de señalización entre varios tejidos y remover sus productos. Igualmente importante es la capacidad del sistema vascular para producir muchos de estos metabolitos de señalización, hormonas y citoquinas con acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, las cuales son importantes para muchos procesos fisiológicos. Pocos años después de su descubrimiento, Eliott Joslin notó que la insulina tiene importantes acciones indirectas sobre el sistema vascular a través de la regulación de lípidos y el desarrollo de dureza en las arterias.

   El sistema vascular está compuesto por células endoteliales (CE), células de músculo liso contráctil vascular (CMLV) y pericitos capilares. Las CE están en íntimas interacciones con células plasmáticas y circulantes, regulando el tráfico celular, la homeostasis y la permeabilidad a nivel capilar. Las CE forman varios tipos de capilares y tienen funciones únicas en diferentes tejidos. Los capilares continuos son aquellos en los cuales las CE están unidas por proteínas de unión con diferentes niveles de barrera de difusión y ocurre en muchos órganos como músculo esquelético, corazón, tejido adiposo, pulmón, piel, sistema nervioso central y retina. Los capilares fenestrados son aquellos en los cuales existentes aberturas en o entre las CE como en  glomérulos renales, islotes pancreáticos, intestino y capilares sinusoidales en hígado, bazo y médula ósea que exhiben aberturas entre las CE. Las CMLV son críticas para el mantenimiento de la presión y el flujo sanguíneos. Sin embargo, hay muchas interacciones entre las células vasculares y las células del estroma, incluyendo células adiposas, las cuales pueden causar células progenitoras en el cuerpo. La insulina posee receptores (IR) en todas las células vasculares diferenciadas y sus células progenitoras.

   Las células vasculares tienen IR compuestos por una cadena α que se une a insulina y una cadena β que contiene tirosina quinasa comparable al IR de otros tejidos. La señal IR en células vasculares ocurre principalmente vía los sustratos IR (IRS) 1/2  y las cascadas fosfoinositido (PI)-3 quinasa/Akt (IRS1/2/PI3K/Akt) y Src/proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), similar a otros tejidos. Sin embargo, los procesos y acciones de IR en células vasculares son inusuales y diferentes de otros tejidos. Cuando el IR fue estudiado por primera vez en CE, se encontró que la mayor parte de la insulina internalizada no fue degradada después de varias horas a 37^oC lo cual es muy diferente en hepatocitos, adipocitos y aún en CMLV. Esta carencia de la insulina internalizada para ser degradada en CE permitió el descubrimiento que el transporte mediado por receptor de la insulina ocurre de la superficie apical a la superficie luminal de la CE, llamado transcitosis mediada por receptor, la cual ocurre con otras hormonas o factores de crecimiento como factor de crecimiento epidermal (EGF) y transferrina. Sin embargo, el proceso de transporte de insulina a través del endotelio aún no está completamente definido, aparentemente difiere dependiendo de los tipos de capilares en los diversos órganos. Por ejemplo, en ciertas regiones del cerebro y la retina donde las uniones estrechas están presentes en capilares continuos, el transporte mediado por IR es importante. Por el contrario, los capilares fenestrados en varias glándulas endocrinas y capilares sinusoidales en hígado y bazo proporcionan muy pocas barreras a la insulina. Por otra parte, varios estudios encontraron que el transporte de insulina a través del músculo esquelético intersticial es saturable. Sin embargo, otros estudio demuestra que el transporte de insulina a través de la barrera hemato-encefálica puede no ser mediado por IR.  Mientras el significado fisiológico del rol del IR en el transporte de insulina en CE en los capilares continuos aún no está claro aunque parece ser importante en tejidos como cerebro y retina que tienen limitada permeabilidad capilar debido a una barrera endotelial con uniones estrechas. En contraste con las CE, la insulina internalizada es degrada en  CMLV y no se observa transporte direccional de insulina intacta.

   Funcionalmente, las acciones de la insulina en CE y CMLV se relacionan principalmente con el metabolismo y son vascular-específicas. En el metabolismo de la glucosa, la insulina no tiene acciones significativas sobre la captación de glucosa pues el GLUT1 es el transportador de glucosa predominante en células vasculares con la excepción de las células del miocardio. Sin embargo, la insulina puede afectar el metabolismo de glucosa y ácidos grasos vía glucolítica y flujos mitocondriales que indirectamente pueden alterar muchas funciones celulares. Entonces, la combinación de hiperinsulinemia, hiperglucemia e hiperlipidemia en la diabetes puede ejercer acciones profundas sobre las células vasculares y provocar diferentes complicaciones vasculares. Por ejemplo, la hiperinsulinemia asociada con resistencia a la insulina puede causar complicaciones macrovasculares. La hiperglucemia puede causar disfunción endotelial directamente y acelerar complicaciones vasculares, especialmente cuando está combinada con otros factores de riesgo como hiperlipidemia o resistencia a la insulina. La presencia de resistencia a la insulina y la carencia de autoinmunidad en las células β pancreáticas en la diabetes tipo 2 (DT2) son factores importantes a considerar cuando se evalúa el riesgo de varias complicaciones relacionadas con la diabetes. La presencia de autoinmunidad, en particular, está asociada con insuficiencia cardiaca en las personas con diabetes tipo 1 (DT1). Las acciones de la insulina en las células vasculares están integradas con las acciones del factor de crecimiento similar a insulina (IGF1) debido a la similitud de los receptores IGF1 (IGF1R) con los IR en estructura y actividad metabólica y promotora de crecimiento.

   La asociación entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido reportada en estudios observacionales con poblaciones pre- y no diabéticas y se ha encontrado que es independiente de otros factores de riesgo de ECV tradicionales. Algunos estudios clínicos demuestran que la proinsulina y algunos productos de la síntesis de insulina pueden contribuir al riesgo de ECV. En el extremo opuesto del espectro, los estados con  deficiencia de insulina como DT1 también son factores de riesgo de ECV. Esto se debe no solo a la deficiencia de insulina y la hiperglucemia, sino también a otras anormalidades metabólicas como hiperlipidemia, oxidación patológica, glicación e inflamación. Varios estudios en animales han caracterizado el efecto directo de la insulina sobre la pared arterial y la severidad de la ateroesclerosis. La hiperinsulinemia inducida endógenamente en ausencia de resistencia sistémica a la insulina no altera el desarrollo de la ateroesclerosis. Los estudios sugieren que ni la hiperinsulinemia endógena ni la exógena por si solas tienen un efecto directo para acelerar el desarrollo de ateroesclerosis. Entonces, la pérdida de las acciones directas de la insulina sobre las CE está relacionada con disfunción endotelial y puede causar ECV en la resistencia a la insulina y la diabetes.

   El endotelio puede regular el transporte de insulina en órganos periféricos que poseen conexiones vasculares continuas como el sistema nervioso central (SNC), tejido adiposo y músculo esquelético en contraste con los órganos  con capilares fenestrados como hígado, glomérulos renales e hipófisis. Un efecto vascular específico de la insulina es su regulación del flujo sanguíneo. Múltiples estudios demuestran que la insulina puede mediar la vasodilatación estimulando directamente la liberación de óxido nítrico (NO) por el endotelio. Estudios in vivo también demuestran que la hiperinsulinemia fisiológica puede incrementar el flujo sanguíneo en músculo esquelético y reclutar rápidamente capilares musculares (por relajación de la resistencia y las arteriolas terminales) de una manera dependiente de NO, lo cual precede a los efectos de la insulina de incrementar la captación muscular de glucosa o activar rutas quinasas. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona en resistencia a la insulina también puede contribuir a inhibir la formación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) inducida por la insulina, provocando resistencia a la insulina, disfunción endotelial, hipertensión arterial y ECV.

   En el endotelio vascular, la insulina activa la ruta PI3K/Akt (a través de IRS) o la ruta MAPK/Erk y regula la expresión de  heme oxigenasa 1 (HO-1), factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y molécula de adhesión de célula vascular-1 (VCAM-1). En CMLV, la ruta PI3K/Akt eventualmente provoca la activación de NO y la relajación muscular, mientras la ruta MAPK/Erk provoca la activación de endotelina-1 (ET-1) y, por consiguiente, la contracción muscular así como la proliferación y migración celular. En los pericitos vasculares, la insulina también puede ejercer acciones anti-apoptosis inhibiendo la caspasa-9 y el factor de transcripción FOXO e incrementando HO-1. La ruta IRS1/2/PI3K/Akt también es capaz de aumentar la contractilidad cardiaca e incrementar la sensibilidad de los filamentos de los cardiomiocitos al calcio.

   Uno de los mecanismos moleculares que causa resistencia a la insulina selectiva es la activación de quinasas del estrés, incluyendo p38/MAPK y proteína quinasa C (PKC).  Múltiples estudios demuestran que las elevaciones de glucosa y metabolitos lípidos combinadas con incrementos en oxidantes y citoquinas inflamatorias aumentan la síntesis de novo de diacilglicerol (DAG), un activador de muchas isoformas de PKC. Entre las isoformas PKC, PKCβ y PKCδ, son activas en muchos tejidos vasculares en estados de resistencia a la insulina y diabetes, incluyendo retina, glomérulo renal, aorta y corazón. La activación de la PKCβ media muchos de los efectos adversos de la hiperglucemia inhibiendo selectivamente la ruta IRS1/2/PI3k/Akt en el endotelio. La inhibición de la isoforma PKCβ disminuye la severidad de la ateroesclerosis, la retinopatía y la nefropatía en animales diabéticos, sugiriendo que esta inhibición es una atractiva opción terapéutica.

   La resistencia a la insulina selectiva en CE es inducida por angiotensina II, elevados niveles de ácidos grasos libres, altos niveles de glucosa y citoquinas pro-inflamatorias en estados de diabetes y resistencia a la insulina que estimulan las isoformas PKC y otras quinasas del estrés para inhibir la ruta IRS/PI3K/Akt a través de la fosforilación de IRS1/2. Por el contrario, la estimulación por la insulina de la ruta SOS/Grb2/MAPK es aumentada en diabetes y resistencia a la insulina. Esta pérdida selectiva de la acción de la insulina vía ruta IRS/PI3K/Akt causa la reducción de la acción anti-ateroesclerosis de la insulina y contribuye a la aceleración de la ateroesclerosis y otras patologías cardiovasculares en la diabetes y la resistencia a la insulina.

   Las CMLV, las cuales rodean a las CE, son reguladas por la insulina indirectamente a través de la activación NO/cGMP (provoca vasodilatación) y la activación de ET-1 (provoca vasoconstricción). La insulina y el IGF-1 pueden promover la proliferación de CMLV y acelerar la ateroesclerosis en estados de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Las CMLV, el tipo de célula predominante en la pared vascular, regulan el tono arterial en condiciones fisiológicas normales. En condiciones fisiopatológicas, como hipertensión arterial, ateroesclerosis y aneurismas, las CMLV cambian su fenotipo contráctil por un fenotipo sintético, lo cual incrementa la proliferación y secreción de matriz extracelular. La abundancia de IGF1R es aproximadamente 8 a 10 veces mayor que la de IR en la mayoría de  células vasculares incluyendo las CMLV. Los niveles fisiológicos de insulina (1-10 nM) solo pueden unirse a la forma homo IR, mientras los niveles fisiológicos de IGF1 pueden activar tanto la forma homo IGF1R como la forma híbrida IR/IGF1R. Por tanto, el IGF1R puede inhibir los efectos de la insulina al unirse a IR y formar híbridos IR/IGF1R, reduciendo la cantidad de la forma homo IR: La insulina también juega un rol en la apoptosis de CMLV, un importante proceso que puede promover la ateroesclerosis induciendo inflamación.

   En conclusión, la insulina media muchas funciones importantes en las células vasculares vía su receptor y cascadas de señalización. Sus acciones directas sobre CE y CMLV son importantes para el transporte y comunicación de nutrientes, citoquinas, hormonas y otras moléculas de señalización. Estas acciones vasculares de la insulina son también importantes para regular el metabolismo sistémico de combustibles y el balance energético. Las anormalidades en las acciones de la insulina sobre la pared vascular contribuyen a enfermedades macro- y microvasculares. La inhibición o el incremento de estas rutas provocan resistencia  selectiva a la insulina y exacerban el desarrollo disfunción endotelial, ateroesclerosis y disfunción miocárdica que son complicaciones relacionadas con la diabetes y la resistencia a la insulina.

Fuente: Fu J et al (2021). Insulin´s actions on vascular tissues: physiological effects and pathophysiological contributions to vascular complications of diabetes. Molecular Metabolism 52: 101236.

 

Metabolismo, efectos y toxicidad de la androstenediona

Las hormonas esteroides son jugadores claves en la respuesta al estrés y la reproducción en los mamíferos.  La androstenediona o 4-androstene 3-17-diona (4A) es una hormona esteroide natural producida en ambos sexos por las gónadas y las glándulas adrenales y sirve como un intermediario en la biosíntesis de testosterona. Es producida principal en condiciones normales por las adrenales (2-3 mg/día) y testículos (05 mg/día). El hueso es un órgano blanco de los andrógenos que afectan la maduración de los huesos y la homeostasis de los huesos maduros. La deficiencia de andrógenos está relacionada con pérdida ósea prematura y con la elevada frecuencia de osteoporosis en hombres. El tratamiento de las mujeres postmenopáusicas con esteroides anabólicos impacta favorablemente la masa ósea.

   Actualmente, la androstenediona es administrada a atletas debido a su efecto como precursor inmediato de testosterona en las rutas sintéticas intrínseca de andrógenos. La androstenediona no es considerada entre los nutraceuticals regulados por la Food and Drug Administration (FDA). Algunos médicos a menudo prescriben suplementos dietéticos de androstenediona para contrarrestar los efectos de la pérdida muscular (sarcopenia) relacionada con la edad y mejorar la calidad de vida de los adultos mayores. Sin embargo, el uso de androstenediona en algunos individuos, incluyendo atletas, puede causar un incremento en la relación testosterona/epitestosterona (T/E). La razón del aumento en la relación T/E es un incremento en la excreción urinaria de testosterona con una disminución en la excreción urinaria de epitestosterona. Varios andrógenos son secretados por glándulas endocrinas, incluyendo a androstenediona,5-androstene-3b-17b-diol(androstenediol), así como también dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y dehidroepiandrosterona (DHEA). Las hormonas androgénicas, DHEA y androstenediona, son producidas por las glándulas adrenales y actúan como precursores en la producción de estrógenos y testosterona. Su producción pico es durante la segunda década de la vida y comienza a disminuir de una manera controlada después de la tercera década de la vida.

   Fisiológicamente, la androstenediona, en la existencia de 3-oxo-5-β-esteroide-4- deshidrogenasa, es convertida en la molécula esteroide 5β-androstano-3-17-diona (5A). Por otra parte, (+)-6-metil-5β-androstano-3-17-diona (6M) es otra hormona esteroide donde un grupo metilo está conectado en la posición 6 de 5β-androstano-3-17-diona. Más aún, la androstenediona es también un precursor inmediato de la testosterona vía acción de la 17-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La androstenediona puede ser sintetizada a partir de dehidroepiandrosterona  y luego convertida en testosterona a través de la acción de la 17-β hidroxesteroide deshidrogenasa o a estrona vía enzima aromatasa.

    Los esteroides 11-oxigenados circulan en el cuerpo con diferentes niveles en suero, variando entre las especies, con los niveles más altos en humanos y primates. Los principales compuestos en la síntesis de drogas esteroides son conocidos como 4-androstene-3,17-diona (androstenediona, AD) y 1,4- androstadiene-3,17-diona (androstadienediona, ADD). Uno de los mecanismos fisiológicos cruciales en los mamíferos es la hidroxilación de esteroides por su rol en la activación pro-droga o la destoxificación de esteroides exógenos. La formación de productos androgénicos  está basada en la disponibilidad de los sustratos necesarios. Por ejemplo, la androstanediona es el principal metabolito de androstenediona en el cartílago de las epífisis fetales  humanas y en la raíces de pelos humanos. La DHEA es convertida en androstenediona en la corteza adrenal, donde puede ser aromatizada a estrona o deshidrogenada en el hígado para formar testosterona. El metabolismo de andrógenos tiene lugar principalmente vía hidroxiesteroide deshidrogenasa, reductasas y conjugación de enzimas. Adicionalmente, la progesterona es biosintetizada a partir de pregnenolona como un producto intermedio de la biosíntesis de androstenediona y testosterona en los testículos y, en menor extensión, en la corteza adrenal. Por otra parte, la testosterona es convertida en una manera extensa en androstenediona y solo un pequeña porcentaje  es metabolizado en testosterona glucurónido y detectado en la orina. Más aún, la DHEA y la androstenediona  son metabolizadas primariamente en androsterona etiocolanolona y androsterona. La androstenediona en la sangre puede ser convertida en testosterona y luego a estradiol o 5α-dihidrotestosterona (DHT) en tejidos periféricos. En otros casos, la androstenediona puede ser convertida en estrona y luego en estradiol sin formación de testosterona. Más aún, la androstenediona puede ser metabolizada y convertida en varios estrógenos o andrógenos potentes como estradiol, estrona o testosterona.

   El efecto de la suplementación de androstenediona y los niveles basales de testosterona han sido reportados a partir de la suplementación de dosis de 100-200 mg de androstenediona en humanos. Un estudio reporta un nivel basal de testosterona de 6,1 ng/ml para los participantes con una edad promedio de 48,1 ± 3,9 años después de la administración de androstenediona (100 mg) por 12 semanas. Para apoyar estos hallazgos, otro estudio  reporta que la suplementación de 100 mg de androstenediona por siete días no es suficiente para aumentar los niveles de testosterona en hombres, mientras un incremento significativo en los niveles de testosterona se observó con dosis de 300 mg para  alcanzar niveles de 4,93 ng/ml en participantes con edad promedio de 31,5 años. Este resultado está de acuerdo con un estudio previo en el cual una dosis oral de 300 mg de androstenediona por siete días incrementa los niveles de testosterona, sugiriendo que la suplementación de androstenediona de 300 mg de corta duración puede incrementar significativamente las respuestas de la testosterona en hombres adultos mayores.

   En mujeres postmenopáusicas,  después de la administración de androstenediona (100 mg), los niveles de estrona en suero aumentan 115% por 12 horas  y 450%  de incremento en el nivel de testosterona por 12 horas en comparación con los controles. Resultados similares se observaron en mujeres jóvenes con una sola dosis de 100 mg de androtenediona. Otros reportes apoyan estas observaciones en mujeres jóvenes después de la administración de androstenediona (100-300 mg en dosis única) provocando un incremento en estradiol en suero (1,5-2,0 veces) y testosterona en suero (5-10 veces) cuatro horas después de la administración de la dosis, confirmando un incremento mucho mayor en las hormonas sexuales masculinas que en las hormonas sexuales femeninas con la administración de androstenediona. En otras palabras, la ingesta de androstenediona (100-200 mg) no altera las concentraciones de testosterona en suero en hombres jóvenes, mientras una dosis única de 100-300 mg de androstenediona provoca un incremento de 34% en los niveles de testosterona total en suero en 4-6 horas.

   Los niños con obesidad exhiben  mayores niveles  de andrógenos adrenales que sus contrapartes normales, lo cual podría acelerar el crecimiento pre-puberal de estos niños. Un estudio reciente examinó la asociación de la relación edad ósea y edad cronológica (EO/EC) y niveles de androstenediona y testosterona. Los efectos de los andrógenos o sus metabolitos sobre el esqueleto ocurren por estimulación directa del receptor de estrógenos (ERα, ERβ) y receptor de andrógenos (AR). La expresión de AR fue medida en varias edades sin mayor diferencia por sexo en los condrocitos de la placa de crecimiento humana.

   La androstenediona puede ser convertida en estrógenos o andrógenos carcinogénicos más fuertes, incluyendo estradiol, estrona o testosterona. Está reportado que la administración de androstenediona incrementa el tamaño del tumor  en ratas ovariectomizadas cuando el nivel de androstenediona es de 500 μg y esto fue atribuido a la conversión de androstenediona en estradiol. La co-administración de un inhibidor de la aromatasa bloquea este efecto. Otro estudio reporta que la androstenediona no muestra efectos sobre los triglicéridos, colesterol o HDL-colesterol en suero, sugiriendo que no afecta el perfil lípido, pero disminuye significativamente la prostaglandina E2 en ratas embarazadas y no embarazadas y la proteína C reactiva en ratas embarazadas. La androstenediona oral parece no causar hepatotoxicidad en ratas hembras embarazadas; sin embargo causa modestos cambios en el metabolismo de lípidos que pueden dañar el hígado en el cuerpo humano.

   Un efecto colateral de la administración de androstenediona de 100 mg es el incremento en concentraciones suprafisiológicas de testosterona plasmática en mujeres sanas que puede provocar el desarrollo de características masculinas como hirsutismo, voz grave y desórdenes metabólicos. En comparación con los estudios de administración aguda, la administración crónica de androstenediona exhibe efectos carcinogénicos en el hígado de ratones hembras y machos. Estos resultados deben ser tomados muy en cuenta especialmente porque la androstenediona es típicamente administrada por largos períodos de tiempo como un suplemento para atletas. Los efectos colaterales de la androstenediona relacionados con el incremento en los niveles de testosterona en hombres aún no son concluyentes, con varios reportes de niveles elevados de testosterona y/o estradiol, mientras otros estudios no muestran cambios. Un consenso en la mayoría de los estudios es que la androstenediona proporciona beneficio anabólico, pero puede resultar consecuencias adversas para la salud, incluyendo reducción en el número de espermatozoides, impotencia, ginecomastia y agrandamiento de la próstata. La administración a niños y adolescentes puede provocar efectos hormonales como cese del crecimiento óseo y pubertad prematura.

   En conclusión, la androstenediona es una hormona esteroide producida en las gónadas masculinas y femeninas y también en las glándulas adrenales. Es conocida por su rol clave en la producción de estrógenos y testosterona. La androstenediona es utilizada como suplemento oral para aumentar el rendimiento atlético, aumentar la masa muscular, reducir la grasa corporal, incrementar la energía y el rendimiento sexual. Sin embargo, varios de estos efectos aún no han sido comprobados científicamente. Adicionalmente, está reportado que la androstenediona en cancerígena en ratones machos y hembras. Obviamente, muchos efectos tóxicos ocurren con la suplementación de androstenediona entre hombres, mujeres y niños en comparación con sus beneficios.

Fuente: Badawy MT et al (2021). Androstenedione (a natural steroid and a drug supplement): a compenhesive review of its consumption, metabolism, health effects, and toxicity with sex differences. Molecules 26: 6210.

 

Autofagia en enfermedades relacionadas con la edad

La autofagia es un proceso catabólico fisiológico en todos los eucariotes. Derivada de las palabras griegas “auto” y “fagia”, la autofagia fue considerada inicialmente un proceso de degradación, pero en la actualidad es un proceso natural altamente selectivo. Este mecanismo auto digestivo libera a la célula del estrés proteotóxico, genotóxico, oxidativo y de nutrientes, y ocurre en etapas que permiten el aclaramiento de constituyentes celulares dañados en el organelo degradativo, el lisosoma. La insuficiencia para completar este procedimiento ha sido implicada en muchas enfermedades relacionadas con la edad. Tres tipos principales de autofagia han sido caracterizados con detalle: macro-autofagia (referida simplemente como autofagia), la cual  requiere la formación de vesícula de doble membrana que se fusiona con los lisosomas; micro-autofagia donde hay una interacción directa entre el sustrato autofágico y el organelo lítico, y autofagia mediada por chaperona, donde los sustratos autofágicos son guiados por chaperonas hasta receptores específicos en el lisosoma para su degradación.

   La autofagia comprende tres etapas principales y consecutivas: iniciación, elongación y fusión autofagosoma/lisosoma. Aunque la autofagia basal ocurre en diferentes niveles, dependiendo del tejido, un estímulo particular como agregación de proteínas, daño de ADN, especies reactivas de oxígeno (ROS) y privación de nutrientes activan o regulan al alza la respuesta autofágica. Inicialmente, las estructuras autofágicas forman el pre-autofagosoma donde hay nucleación de la iniciación de la membrana formando el fagoporo. La expansión del fagoporo provoca la formación del omegasoma rico en PI(3)P, el cual forma la vesícula de doble membrana, el autofagosoma. Aunque el retículo endoplásmico (RE) es el principal sitio para la formación del autofagosoma, los sitios de contacto RE-mitocondria/membrana plasmática, la membrana plasmática por sí misma, el aparato de Golgi y los endosomas reciclados emergen como sitios de biogénesis de autofagosomas.

   Las señales ULK1 (Unc-51-like kinase 1) y PIKC3-C1 son activadas durante la inducción autofágica. Fisiológicamente, ULK1 y ATG13 fosforiladas son inactivas  se une a mTORC1 (regulador master del crecimiento celular). Durante el ayuno de aminoácidos, ULK1 es desfosforilada y liberada de mTORC1, lo cual a su vez activa a ATG13 y FIP200. La expansión del fagoporo involucra proteínas de la familia ATG8, las cuales son clivadas por proteasas ATG4 en su C-terminal y luego lipidadas. La activación de la ATG8 lipidada  la lleva a cabo la ATG7 con la ayuda de ATG5-ATG12. Esta actividad es localizada en el fagoporo por ATG16L, provocando la expansión del fagoporo. La maquinaria de fusión comprende proteínas SNARE, sintaxina 17 (STX17), proteína asociada a sinaptosoma (SNAP29) y membrana lisosomal (VAMP8) con la ayuda de la proteína de fusión homotípica (HOPS).

   La autofagia selectiva degrada productos con daño celular específico. Las mitocondrias defectuosas (mitofagia), agregados de proteínas (agrefagia) o bacterias patógenas (xenofagia) son blancos de autofagia selectiva. Las proteínas ATG8 interactúan y reclutan receptores autofágicos selectivos, los cuales contienen dominios LIR (W/F/Y-X-X-L/I/V) con residuos cargados negativamente para interacciones de mayor afinidad y modificaciones post-traslacionales como fosforilación. La ULK1 controla la autofagia selectiva independientemente de mTOR. La evidencia reciente sugiere que la interacción de ULK1 con huntingtina es requerida para la activación de la autofagia selectiva.

   Los mecanismos homeostáticos que responden al daño mitocondrial son menos eficientes durante el envejecimiento. La mitofagia es una ruta fisiológica que involucra la degradación de mitocondrias dañadas. Cuando la función mitocondrial normal es perturbada, resulta en la producción excesiva de ROS. Esto provoca disfunción celular y daño tisular. Una multitud de receptores y reguladores mitofágicos han sido identificados y son dependientes de  estrés. La mitofagia mediada por quinasa putativa 1 inducida por la fosfatasa y homólogo de tensina (PINK1) y 1-E3 ubiquitina ligasa Parkin es el tipo predominante de degradación autofagica de mitocondrias. En condiciones de no mitofagia, la PINK1 es transferida a la membrana mitocondrial interna, donde es clivada por proteasas y posteriormente degradada por el proteosoma. En la despolarización de la membrana, la fosforilación de PINK1 y la ubiquitinización mediada por Parkin de proteínas de la membrana mitocondrial externa inician una serie de intrincados eventos que provocan el reclutamiento de la maquinaria autofágica para la degradación de mitocondrias. Adicionalmente, la PINK1 indirectamente activa la proteína relacionada con dinamina 1 (DRP1), la cual a su vez promueve la fisión de mitocondrias defectuosas para facilitar su degradación autofágica.

   Aunque la mitofagia dependiente de Parkin ocupa un gran porcentaje del reciclaje mitocondrial, hay otras rutas independientes de Parkin que involucran diferentes ubiquitina ligasas. Estas enzimas generan cadenas de ubiquitina para reclutar adaptadores autofágicos como optineurina (OPTN), proteína nuclear dot 52 (NDP52) y p62, las cuales interactúan directamente con LC3 a través de su LIR. Más aún, componentes autofágicos como la quinasa 1 activadora de autofagia similar a Unc  (ULK1) y la proteína 1 con doble dominio FYVE (DFCP1) están también localizadas cerca de las mitocondrias para aliviar la mitoagregación. Las proteínas de la membrana mitocondrial externa pueden actuar como receptores mitofágicos durante la homeostasis celular, diferenciación e hipoxia.  Específicamente, NIX (proteína X similar a NIP3), BNIP3 (proteína 3 interactuante con BCL2) y FUNDC1 (proteína que contiene dominio FUN14). NIX y BNIP3 regulan el reclutamiento de Parkin, la interacción PINK1-Parkin y receptores autofágicos. 

   La mitofagia defectuosa es evidente en una variedad de patologías relacionadas con la edad como neurodegeneración, síndromes metabólicos y miopatía. En la enfermedad de Alzheimer (EA), la expresión de PINK1 es extremadamente baja, mientras el número de mitocondrias y el estrés oxidativo aumentan. Las mutaciones en PINK1/Parkin han sido identificadas en la enfermedad de Parkinson, mientras la sobre expresión de NIX regula al alza la mitofagia en neuronas con deficiencia de PINK1/Parkin.  La mitofagia también es esencial para la función cardiaca y protege contra dieta rica en grasas y cardiomioptía inducida por diabetes. Varios compuestos farmacológicos activan la mitofagia y alivian los síntomas de enfermedades relacionadas con la edad que son dependientes de disfunción mitocondrial. La rapamicina activa la AMPK, mientras bloquea a mTOR, mantiene las demandas energéticas y previene los síntomas neurológicos como la neuroinflamación. La metformina inhibe la actividad de p53, induce Parkin y alivia los fenotipos diabéticos. El resveratrol activa la mitofagia y la biogénesis mitocondrial a través del eje sirtuina 1-PGC-1α. La urolitina A, un metabolito derivado de la microbiota intestinal, induce degradación y biogénesis mitocondrial e incrementa la salud de organismo como C. elegans.

   La agrefagia  degrada proteínas vía macro-autofagia. Estas proteínas forman agresomas cerca del núcleo, los cuales son rodeados por elementos intermedios del citoesqueleto  y posteriormente son degradados por autofagia. La agregación de proteínas usualmente ocurre debido a mal plegamiento y puede causar, entre otros, desregulación de la homeostasis del calcio, inflamación y neurotoxicidad. Enfermedades neurodegenerativas específicas representan ejemplos prominentes de agrefagia disfuncional. En EA, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica, la autofagia está perturbada. En estas patologías, las proteínas defectuosas se acumulan en agresomas que son identificados por su estatus de ubiquitinización y el receptor autofágico selectivo p62. En la EA, con agregados amiloide-beta en oligómeros, la autofagia es defectuosa y la formación y función de las sinapsis son perturbadas. El tamaño y solubilidad de los agregados determina la extensión de los efectos de toxicidad celular. El litio, usado para tratamientos de  desórdenes psiquiátricos, actúa vía inhibición de GSK-3β para retardar el declive cognitivo. La nicotinamida, la cual aumenta la acidificación del autofagosoma/autolisosoma, promueve el flujo autofágico y, por tanto, mejora la patología de EA en modelos de ratones. La curcumina previene el estrés oxidativo y la inflamación, mientras bloquea la agregación de α-sinucleína.

   El reciclaje de peroxisomas también es regulado por la autofagia. Estos organelos de la membrana regulan la oxidación de  ácidos  grasos, la producción de ácidos biliares y otros lípidos, mientras también producen ROS, los cuales son neutralizados por catalasas. Los peroxisomas interactúan con otros componentes celulares como lípidos, RE y mitocondrias. La biogénesis de peroxisomas puede ser estimulada por ácido oleico, metanol o aminas en diferentes especies de levaduras. Adicionalmente, la pexofagia es disparadas en levaduras de la alimentación con fuentes de carbono independientes de peroxisomas, mientras es inhibida cuando los ácidos grasos de cadena larga son abundantes. La pexofagia y la biogénesis de peroxisomas han sido implicadas en enfermedades. Durante el envejecimiento, la proteína de señal peroxisomal 1 (PTS1) se deteriora y la función de la catalasa disminuye. Los peroxisomas son más abundantes y PEX5 se acumula en sus membranas. Esto causa producción de ROS, las cuales bloquean las proteínas peroxisomales y contribuyen al envejecimiento. Adicionalmente, la catalasa gradualmente es excluida de los peroxisomas, durante la senescencia celular. El incremento en la producción de ROS es un denominador común de las perturbaciones en el reciclaje de peroxisomas y la mitofagia durante el envejecimiento. La inducción de la producción de ROS en los peroxisomas causa fragmentación mitocondrial, mientras la inhibición de la función de la catalasa causa disturbios del potencial redox mitocondrial. La disfunción de los peroxisomas puede preceder la disfunción mitocondrial en ciertas enfermedades relacionadas con la edad.

   El reciclaje autofágico del núcleo, o nucleofagia, comprende la degradación de múltiples compartimentos del núcleo, desde partes de nucleolo hasta la lámina nuclear. La nucleofagia ha sido descrita en el contexto del cáncer y la  neurodegeneración, las cuales son patologías relacionadas con la edad. El tamaño del nucléolo ha sido establecido como un biomarcador seguro del envejecimiento en mamíferos. La fibrilarina es un componente del nucléolo y un marcador nucleolar. La reducción de los niveles de fibrilarina causa contracción nucleolar y extiende el tiempo de vida de gusanos. Por el contrario, el incremento en la expresión de fibrilarina, a través de la represión del inhibidor translacional de fibrilarina NCL-1, acorta el tiempo de vida del animal. Aunque la nucleofagia no ha sido implicada directamente en el envejecimiento, varias alteraciones de la envoltura nuclear y el nucleoplasma son observadas en animales viejos. El estrés oncogénico  es agravado durante el envejecimiento. La nucleofagia puede servir como un mecanismo para mitigar el daño en este contexto. Adicionalmente, el ADN dañado que progresivamente se acumula durante el envejecimiento es reciclado a través de la autofagia y la enzima lisosomal  Dnasa2a. Este tipo de nucleofagia puede proteger contra el daño del ADN que contribuye directamente al envejecimiento. Además del cáncer, la degradación de la lámina nuclear ha sido implicada en enfermedades neurodegenerativas, como las ataxias que se caracterizan por defectos en varios tipos de autofagia.

   La RE-fagia es la degradación selectiva de partes del RE que contribuye al mantenimiento y recuperación de la homeostasis del RE después del estrés de RE. Sin embargo, la asociación de RE-fagia con el proceso de envejecimiento no es bien entendida. La desintegración lisososmal ocurre durante el envejecimiento. Los defectos en la lisofagia, el reciclaje de lisosomas, puede activar diversas rutas de muerte celular como apoptosis, necroptosis, piroptosis y ferroptosis. En EA, el pH lisosomal es elevado, alterando la función del organelo. La actividad de la captepsina D lisosomal es requerida para un eficiente aclaramiento de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. Varios compuestos farmacológicos que modulan la lisofagia mejoran desórdenes metabólicos como diabetes y enfermedad asociada al riñón.

   En conclusión, la progresiva acumulación de constituyentes celulares dañados contribuye a las enfermedades relacionadas con la edad. La autofagia es el principal proceso catabólico que recicla materiales celulares en múltiples órganos y tejidos. La autofagia es activada por la privación de nutrientes y estímulos oncogénicos, calor o estrés oxidativo. La especificidad del proceso autofágico es mantenida a través de la precisión de interacciones de receptores o adaptadores autofágicos y sustratos mediante una intrincada orquestación de estímulos especializados. La evidencia experimental demuestra el significado de la degradación autofágica en el mantenimiento de la homeostasis del organismo, particularmente en tejidos altamente especializados como el sistema nervioso. La inducción de autofagia selectiva por intervención genética o la administración de compuestos químicos son actualmente investigadas en múltiples enfermedades como potencial recurso terapéutico.

Fuente: Papandreou ME, Tavernarakis N (2021). Selective autophagy as a potencial therapeutic target in age-associated pataje hologies. Metabolites 11: 588.

 

Rol de la HMGB1 en la obesidad

El tejido adiposo es un órgano activo y dinámico que juega un rol esencial en la regulación de la homeostasis del cuerpo. El descubrimiento de la leptina abrió un nuevo campo  de estudio sobre la biología del adipocito como fuente de moléculas secretadas. Estas moléculas son conocidas como adipoquinas y tienen conexiones intercelulares de corta y larga distancia que son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis sistémica y en algunos casos actúan como biomarcadores de diferentes enfermedades.  La naturaleza de estos mediadores de señal liberados por el tejido adiposo es ampliamente heterogénea, incluyendo proteínas, lípidos y metabolitos. La mayor parte de las adipoquinas son secretadas vía la  clásica ruta secretora del retículo endoplásmico (RE). Sin embargo, algunos mediadores de señal son secretados vía rutas no clásicas independientes de RE/Golgi. Una de las adipoquinas secretadas no convencionalmente es la proteína del grupo de alta movilidad box 1 (HMGB1).

   La HMGB1 fue identificada en 1973 como un miembro de la familia de proteínas del grupo de alta movilidad (HMG). Las funciones clásicas de la HMGB1 son modulación de la respuesta al estrés celular, jugando roles críticos como una chaperona ADN, promoción de la autofagia sostenida y protección de la muerte celular por apoptosis actuando intracelularmente o extracelularmente como molécula asociada al daño. En efecto, esta proteína expresada ubicuamente actúa como una alarmina (molécula endógena de señalización de daño tisular/celular) mediante la respuesta inmune adaptativa en diferentes tejidos vía secreción extracelular. Una vez secretada, la HMGB1 ejerce diferentes acciones a través de la unión a sus receptores. Hasta el presente ningún receptor específico para HMGB 1 ha sido descrito. La mayor parte de receptores para GMGB1 descritos son receptor quimioquina CXC (CXCR4), receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE), receptor similar a toll 2 (TLR2) y receptor similar a  toll 4 (TLR4).

   La HMGB1 está fisiológicamente localizada en compartimentos nucleares, carece de péptido señal secretor, pero puede tener varias modificaciones post-transcripcionales, incluyendo acetilación, fosforilación, glucosilación y oxidación que incrementan su acumulación citoplasmática y modulan su secreción extracelular. Estas modificaciones también pueden modular la actividad de la HMGB1. Esta descrito que la HMGB1 contiene residuos Lis reversiblemente acetilados que son críticos para la secreción activa de HMGB1 por las células mientras, por el contrario, la HMGB1 no acetilada es liberada pasivamente por las células.  Estas evidencias fueron descritas en células inmunes (monocitos y macrófagos). Recientemente, las evidencias de la acetilación de HMGB1 en otras células (células endoteliales) han sido descritas en respuesta a daño o infecciones.

   Un rol importante de la oxidación de HMGB1 sobre las funciones atribuidas a esta proteína ha sido demostrado recientemente. Dependiendo de su estado redox, la HMGB1 puede disparar diferentes efectos, la forma reducida o todo tiol-HMGB1 (frHMGB1) promueve efectos quimioatrayentes y la forma disulfuro-HMGB1 (dsHMGB1) ejerce efectos pro-inflamatorios. Por el contrario, la forma totalmente oxidada-HMGB1 no tiene efectos. El análisis del estado redox de la HMGB1 en diferentes tejidos en respuesta al daño agudo demuestra que los efectos tejido-específicos de esta alarmina dependen de la modulación redox. Específicamente, el estudio demuestra un incremento en la expresión de dsHMGB1 en bazo e hígado, mientras la expresión en músculo esquelético fue muy baja. Otro estudio reporta que la frHMGB1 induce la regeneración de tejido muscular y hepático vía CXCR4. Específicamente, la frHMGB1 incrementa el marcador de células satélites Pax7 y los factores miogénicos MyoD y miogenina, promotores de la regeneración muscular. Por otra parte, un estudio reciente reporta una reducción de células progenitoras de oligodendrocitos en presencia de dsHMGB1. Estos datos corroboran el efecto dual de esta alarmina dependiendo de la modulación redox.

   En tejido adiposo, la expresión de HMGB1 depende del estatus del tejido. En ratones con lipodistrofia, los cuales tienen tejido adiposo subcutáneo con insuficiente capacidad para almacenar grasa, la expresión de la proteína HMGB1 incrementa en el tejido adiposo visceral en comparación con ratones controles. Los estudios en humanos demuestran disminución de los niveles de expresión de HMGB1 en grasa subcutánea de sujetos obesos en comparación con individuos delgados, con reducción de la expresión de HMGB1 más evidente en sujetos obesos y resistentes a la insulina. Estos datos indican la importancia del estatus funcional del tejido adiposo en el control de la expresión de HMGB1.

   La localización intracelular de la HMGB1 en las células del tejido adiposo también depende del estatus celular. La HMGB1 nuclear es trasladada al citoplasma y liberada pasivamente por adipocitos necróticos de ratones y humanos obesos. Adicionalmente, la HMGB1 es liberada activamente por adipocitos expuestos a estímulos externos que inducen respuestas inmunes. Específicamente, los lipopolisacáridos (Lps) bacterianos activan la HMGB1 de adipocitos primarios de  pacientes delgados y obesos. El mediador pro-inflamatorio TNFα también incrementa la liberación activa de HMGB1. La insulina incrementa la transferencia del núcleo al citoplasma y la secreción de HMGB1 por adipocitos primarios de pacientes delgados y obesos. Dado que estos estímulos externos están presentes en la patología de la obesidad y la resistencia la insulina, la HMGB1 puede ser liberada activamente por adipocitos de individuos obesos y contribuir al estado de inflamación de bajo grado crónica que caracteriza al tejido adiposo obeso.

   La HMGB1 extracelular liberada por los adipocitos puede tener acciones locales y a distancia. Como mediador autocrino, la HMGB1 extracelular tiene efectos pro-inflamatorios en adipocitos humanos, incrementando la secreción de citoquinas pro-inflamatorias interleuquina-6 (IL-6) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), vía activación del receptor similar a toll 4 (TLR4). Un estudio longitudinal reciente en adultos jóvenes demuestra que la HMGB1 circulante está asociada positivamente con  IL-6 y TNF-α. Los efectos endocrinos de HMGB1 en otros tejidos pueden contribuir a mantener el estatus inflamatorio en el tejido adiposo. Existe una relación entre niveles plasmáticos  de HMGB1, secreción de insulina y diabetes tipo 2 (DT2). En suma: actuando localmente o a distancia, la HMGB1 podría promover un estado de inflamación crónica en el tejido adiposo que representa una característica de las complicaciones metabólicas  inducidas por la obesidad.

   Los resultados de estudios con preadipocitos humanos demuestran que la ghrelina reduce la expresión de HMGB1 y mejora la muerte celular inducida por TNF-α en hepatocitos. La adiponectina también reduce la liberación de HMGB1 y mejora la inflamación y la resistencia a la insulina en pacientes con obesidad.

   La inflamación metabólica o “meta-inflamación” juega un rol esencial en el desarrollo de complicaciones metabólicas asociadas con la obesidad. Este efecto es mediado, en parte, por macrófagos localizados en el tejido adiposo. En la obesidad, la población de macrófagos podría ser 10 veces mayor que en condiciones de delgadez y adopta estados variables de activación. La alteración en la polarización de macrófagos contribuye a la resistencia a la insulina inducida por obesidad. Los macrófagos residentes de sujetos delgados exhiben fenotipo M2 o anti-inflamatorio, mientras en la obesidad hay un cambio en macrófagos M1 o pro-inflamatorios, promoviendo inflamación y atrayendo más macrófagos M1 para infiltrar el tejido adiposo. Estudios recientes demostraron un rol directo de la HMGB1 en la polarización de macrófagos en el tejido adiposo. Específicamente, la HMGB1 promueve la polarización de macrófagos en el fenotipo M1 incrementado la inducción de interferon tipo 1 vía reclutamiento de células dendríticas plasmacitoides circulante en el tejido adiposo. Más aún, la HMGB1 podría contribuir a la polarización  de macrófagos promoviendo la quimioatracción de nuevos macrófagos en respuesta al daño.

   Hay tres contribuyentes dominantes de la disfunción de tejido adiposo: inflamación, fibrosis y angiogénesis insuficiente. Con relación a la fibrosis en el tejido adiposo obeso, es bien conocido que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes. Estudios recientes demuestran la posible relevancia de la HMGB1 en el desarrollo de fibrosis en varios tejidos. En el corazón, la HMGB1 contribuye a la vasculopatía/fibrosis promoviendo la activación de la señal factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-β1)/Smad. En la fibrosis hepática, la HMGB1 incrementa la activación de células estrelladas y la expresión de la cadena alfa 1 de colágeno tipo 1 (COL1A1) y los niveles  de la proteína actina alfa 2 (ACTA2). La HMGB1 también estimula los fibroblastos pulmonares para producir matriz extracelular en la fibrosis pulmonar. El tratamiento con metformina reduce los efectos pro-fibrosis de la HMGB1 en fibroblastos y mejora la fibrosis. Estos datos apoyan la importancia de la HMGB1 en el desarrollo de fibrosis, sugiriendo la posibilidad de usar terapias anti-HMGB1 para mejorar este daño tisular.

   En conclusión, los adipocitos no solo representan el principal sitio de almacenamiento de energía en forma de triglicéridos, sino que también producen una variedad de moléculas para la comunicación intercelular a corta y larga distancia que coordinan respuestas sistémicas.   Una de estas adipoquinas es la HMGB1, una proteína nuclear que es desregulada en los adipocitos disfuncionales obesos. Aunque la función clásica de la HMGB1 está relacionada con inflamación e inmunidad, actuando como una alarmina, la evidencia reciente implica a la HMGB1 en la remodelación tisular y la fibrosis.

Fuente: Guzmán-Ruiz R et al (2021). The potential role of the adipokine HMGB1 in obesity and insulin resistance. Novel effects on adipose tissue biology. Molecular and Cellular Endocrinology 536: 111417.

 

Sirtuina 2 en enfermedades cardiovasculares

En general, un incremento en la edad de las personas se corresponde con un incremento en la prevalencia y mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque varios cambios moleculares acompañan al envejecimiento, la desregulación en el pool NAD⁺/NADH es considerada una característica que define al envejecimiento. La disminución en NAD⁺ está asociada con el desarrollo de varias ECV como hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca, mientras la suplementación de NAD⁺ mejora la función cardiaca. Los efectos beneficiosos de la suplementación de NAD⁺ en el corazón son mediados por una familia de enzimas dependientes de NAD⁺ llamadas sirtuinas (SIRT).

   En mamíferos, hay siete SIRT distribuidas mayoritariamente en tres compartimentos subcelulares: el citoplasma (SIRT1, SIRT2), el núcleo (SIRT1, SIRT6, SIRT7) y las mitocondrias (SIRT3, SIRT4, SIRT5). Las SIRT regulan diversos procesos fisiológicos como el metabolismo, el estrés oxidativo, la reparación de ADN, la síntesis de proteínas, la inflamación y la muerte celular. Debido a su dependencia crítica de NAD⁺, la función de las  SIRT forma un enlace entre metabolismo energético y función celular. Adicionalmente, las SIRT juegan un rol vital en el sistema cardiovascular y están implicadas en la patogénesis de hipertrofia cardiaca y fibrosis, isquemia-reperfusión, cardiomiopatía diabética, disfunción endotelial e insuficiencia cardiaca. Específicamente, los roles de SIRT1, SIRT3, SIRT6 y SIRT7 han sido bien estudiados en el sistema cardiovascular. Sin embargo, relativamente poco se conoce acerca de la regulación fisiológica y fisiopatológica por la SIRT2 citoplasmática, a pesar de sus roles cruciales en diversos procesos celulares.

   La SIRT2 es una proteína predominantemente citoplasmática con localización nuclear dependiendo del contexto. Sin embargo, en los cardiomiocitos, la SIRT2 se localiza en el citoplasma en condiciones basales y de estrés. De las tres isoformas principales de SIRT2 detectadas, la isoforma 1 (~43 kDa) y la isoforma 2 (~39 kDa) exhiben robusta actividad desacetilasa. En humanos, la isoforma 3 (~36 kDa) no exhibe actividad desacetilasa hacia los sustratos de SIRT2 establecidos, pero puede interactuar con estos sustratos. La SIRT2 cataliza la remoción de los grupos acetil de las proteínas usando mecanismos dependientes de NAD⁺. Aunque primariamente caracterizada como desacetilasa, la SIRT2 puede también remover grupos acil como 4-oxononanoil, miristoil, grupos crotonil y grupos benzoíl. A través de estas actividades catalíticas, la SIRT2 regula múltiples funciones celulares como mitosis, diferenciación celular, respuesta al estrés, supervivencia celular y homeostasis, jugando un rol importante en salud y enfermedad.

   El corazón está hecho de una variedad de células como miocitos cardiacos, fibroblastos, células endoteliales y células inmunes, las cuales tienen diversas funciones y en conjunto definen y regulan la estructura y  función cardiacas. Sin embargo, el daño o disfunción de alguno de estos tipos de células debido a la edad o daño patológico causa remodelación cardiaca mal adaptada, provocando condiciones patológicas como hipertrofia e insuficiencia cardiacas. La desacetilasa citoplasmática SIRT2 juega roles importantes en varios tipos de células del corazón y su deficiencia provoca una variedad de complicaciones cardiovasculares.

   La hipertrofia cardiaca se caracteriza por agrandamiento de los cardiomiocitos que provoca engrosamiento del miocardio y ocurre como una respuesta adaptativa a diversos tipos de estrés como sobre carga de presión o volumen. Mientras los cambios inicialmente son compensados, el estrés crónico en el corazón provoca cambios mal adaptados, incrementando significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca.   La evidencia sugiere que los niveles de SIRT2 son regulados dinámicamente en el corazón y la deficiencia de SIRT2 contribuye al desarrollo de la hipertrofia. Los niveles de SIRT2 son regulados a la baja en la hipertrofia cardiaca de pacientes humanos. La reducción en los niveles de SIRT2 es atribuida a mecanismos reguladores transcripcionales y epigenéticos.

   Los estudios sugieren que la deficiencia de SIRT2 dispara el desarrollo espontáneo de hipertrofia e insuficiencia cardiacas afectando el estatus de acetilación de moléculas claves y factores de transcripción. Un estudio reciente encontró que el daño de SIRT2 provoca el desarrollo de hipertrofia cardiaca  a través de la regulación a la baja de la ruta AMPK, la cual es conocida como regulador negativo de hipertrofia cardiaca a través de la supresión de rutas anabólicas como la síntesis de proteínas. Los estudios moleculares revelan que la SIRT2 se une y desacetila a LKB1, activador al alza de AMPK, la cual a su vez estimula la fosforilacion y activación de LKB1. La AMPK media los efectos protectores de la SIRT2 en el corazón. La droga anti-diabética metformina también ejerce sus efectos cardioprotectores de una manera dependiente de SIRT2/AMPK. La metformina es reconocida por aliviar  la remodelación cardiaca asociada con hipertrofia cardiaca patológica. Adicionalmente, mejora la supervivencia y función cardiacas activando la ruta AMPK-eNOS.

   Además de la AMPK, varios estudios demuestran un rol crítico para la quinasa GSK3β en la mediación de los efectos anti-hipertrofia de la SIRT2. La GSK3β es un inhibidor endógeno del crecimiento e hipertrofia de cardiomiocitos bajo estímulos hipertróficos fisiológicos y patológicos. La SIRT2 se une –y desacetila- a GSK3β en un residuo lisina y aumenta su unión a ATP y promueve su actividad catalítica. Los estudios también indican que la ruta calcineurina-NFAT es también un contribuyente significativo del desarrollo de hipertrofia cardiaca, donde la activación constante de calcineurina es crítica y suficiente para inducir hipertrofia cardiaca y progresión de la insuficiencia cardiaca. La calcineurina, una Ser/Thr fosfatasa, es activada por el incremento intracelular de calcio y desfosforila y promueve la localización nuclear de la familia NFAT de factores de transcripción. El NFAT activado induce la expresión de genes hipertróficos, un aspecto crítico de la reactivación del programa fetal de genes. La SIRT2 se une directamente –y desacetila- al- factor de transcripción NFATc2, una abundante isoforma NFAT del corazón, para regular su localización nuclear y activación.

   El estrés oxidativo en el corazón resulta de la excesiva producción de sustancias reactivas de oxigeno (ROS) provocando daño celular inducido por inflamación, disfunción mitocondrial y muerte celular, contribuyendo a muchas patologías como hipertrofia cardiaca, ateroesclerosis, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. La regulación de SIRT2 mediada por miARN  regula críticamente el estrés oxidativo y la expresión de genes antioxidantes.

   Los pacientes que sufren de diabetes mellitus a menudo desarrollan anormalidades en su estructura y función cardiacas sin otros factores de riesgo como hipertensión arterial, enfermedad valvular o enfermedad de arteria coronaria, lo cual es conocido como cardiomiopatía diabética. En los corazones diabéticos, los cambios en la contractilidad del miocardio están asociados con cambios en la densidad y estabilidad de los microtúbulos. Los estudios indican que la estabilidad de los microtúbulos, a su vez, está asociada con su  acetilación y la hiperacetilación incrementa la estabilidad de los microtúbulos y la unión diferencial de proteínas asociadas con los microtúbulos, regula la función de los microtúbulos. Los niveles de SIRT2 están significativamente reducidos en el corazón de ratones diabéticos y esta regulación a la baja de SIRT2 resulta en niveles significativamente altos de α-tubulina acetilada. Más aún, la reducción en los niveles y actividad de SIRT2 está directamente asociada con el incremento de productos de glicación avanzada (AGE) bajo condiciones de hiperglucemia. Los AGE pueden interactuar con moléculas en la matriz extracelular y cambiar la señal intracelular y la arquitectura celular, incrementando la rigidez y promoviendo la disfunción contráctil cardiaca. El tratamiento con resveratrol, activador de sirtuinas, mejora los cambios fenotípicos cardiacos en corazones diabéticos, acompañados por un incremento en los niveles de antioxidantes y una reducción de AGE.

   Un funcionamiento intacto y  apropiado del endotelio es crucial para el mantenimiento de la homeostasis vascular en el cuerpo. Sin embargo, con la edad, el endotelio sufre daño debido a varios mecanismos como el incremento en la actividad del factor de necrosis tumoral α (TNFα) mediado por el factor nuclear kappa B (NFκB), producción de ROS y estrés oxidativo. Las células endoteliales de los vasos cardiacos son el tipo de célula más susceptible al envejecimiento en el corazón y la disfunción endotelial promueve ECV como enfermedad de arteria coronaria e insuficiencia cardiaca. En este contexto, estudios recientes han demostrado que la desregulación de la expresión de SIRT2 está asociada con senescencia y disfunción endotelial. Un estudio demuestra que SIRT2 está entre los genes relacionados con el rejuvenecimiento, regulados a la baja en diferentes partes de la vasculatura de ratones envejecidos como aorta, válvula aórtica y células endoteliales cardiacas en paralelo con la senescencia global y disfunción  endotelial. Además de su rol en la senescencia, la SIRT2 ejerce efectos vasoprotectores en las células endoteliales inhibiendo el estrés oxidativo y promoviendo la supervivencia celular. Específicamente, la SIRT2 inhibe el daño endotelial y la muerte celular suprimiendo la producción de ROS y la inhibición mediada por desacetilación de las rutas p53 y NFκB.

   Además de la supervivencia celular, la SIRT2 controla la migración de células endoteliales regulando la reorganización de microtúbulos vía desacetilación de tubulina. Más aún, la SIRT2 también inhibe la progresión de la ateroesclerosis reprimiendo la ocupación de macrófagos, la apoptosis y el desarrollo de lesión en la aorta. La SIRT2 promueve la diferenciación de macrófagos tipo 1 a macrófagos tipo 2 en las placas de ateroesclerosis, indicando estabilidad y regresión de la placa. La inhibición de SIRT2 revierte estos efectos y promueve una placa pro-aterogénica más inestable.

   En conclusión, las sirtuinas constituyen una familia de desacetilasas dependientes de NAD⁺ implicadas en una variedad de patologías asociadas con la edad, incluyendo desórdenes cardiovasculares. Entre las siete sirtuinas identificadas en mamíferos, la SIRT2 modula varios procesos celulares a través de la desacetilación o desacilación de  proteínas. Los estudios sugieren que la SIRT2 es regulada a la baja en el corazón y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento y varias condiciones patológicas como hipertrofia cardiaca, diabetes, estrés oxidativo e insuficiencia cardiaca. Más aún, los niveles de NAD⁺ disminuyen con la edad y en patologías cardiovasculares, reduciendo la actividad de SIRT2 y contribuyendo a la disfunción celular. Por otra parte, la sobre expresión de SIRT2 protege contra la hipertrofia y la insuficiencia cardiacas inducidas por agonistas. Estas observaciones sugieren que la SIRT2 actúa como un agente cardioprotector crucial contra el desarrollo de varias patologías cardiacas. Mientras la mayoría de los blancos de SIRT2 identificados son proteínas citoplasmáticas, un estudio reciente demuestra que la SIRT2 también se localiza en las mitocondrias donde interactúa con varias proteínas y altera su estatus de acetilación.

Fuente: Taneja A et al (2021). Emerging roles of sirtuin 2 in cardiovascular diseases. The FASEB Journal 35: e21841.