Sueño y salud reproductiva

La privación de sueño (PS) es un problema de salud en la sociedad moderna y puede ser definida como la ausencia parcial o casi total de sueño que produce efectos perjudiciales en un organismo. Vivimos en una sociedad privada de sueño con varias piezas de evidencia que muestran una duración promedio de sueño de 6,8 horas contra las 9 horas observadas hace un siglo. Aproximadamente, 30% de los adultos duermen por un período menor de 6 horas por noche. La PS está relacionada con desórdenes del sueño comunes como insomnio, síndrome de sueño insuficiente inducido conductualmente y síndrome de apnea obstructiva del sueño. La duración normal del sueño para un adulto es altamente controversial, pero generalmente 8 horas de sueño en la noche es suficiente y óptimo para la salud y el bienestar.

   Los desórdenes del sueño en hombres y mujeres están asociados con muchos problemas de salud como depresión, hipertensión arterial, desregulación de la glucosa, enfermedad cardiovascular y ansiedad. En mujeres, los desórdenes del sueño coinciden con depresión postparto, embarazo, transición a la menopausia y trastornos premenstruales. En animales,  la capacidad reproductiva es afectada por alteraciones del sistema de tiempo circadiano causadas por exposición a ciclos luz-oscuridad irregulares y mutaciones de los principales genes reloj biológicos.  En la mujer, la infertilidad es definida como la incapacidad para concebir después de 12 meses de ciclos regulares en mujeres menores de 35 años o después de 6 meses en mujeres mayores de 35 años. En modelos animales, el deterioro del sueño influye sobre las hormonas sexuales, disminuyendo la concentración de testosterona e incrementando la concentración de progesterona y glucocorticoides en ratas machos y también interfiere con el rendimiento sexual. La secreción de esteroides sexuales está en sincronía con el ritmo circadiano que, a su vez, regula los patrones de sueño. Los disturbios del sueño desregulan el nivel de esteroides sexuales en el cuerpo y puede provocar infertilidad en hombres y mujeres. 

   La PS se observa cuando hay una carencia total de sueño durante un tiempo determinado o cuando hay un acortamiento de la duración óptima de sueño. La PS comúnmente es causada por el estilo de vida del individuo y factores relacionados con el trabajo. Varios casos de disfunciones cardiometabólicas y reproductivas  son reportadas en trabajadores con horario nocturno. La disrupción de los patrones de sueño por fragmentación del sueño puede tener consecuencias similares a la PS aguda y esto puede incluir a las funciones cognitivas, la atención y la memoria operante. Los reportes en humanos y modelos animales demuestran que la PS está conectada con muchas consecuencias fisiológicas severas como disturbios endocrinos, y desregulaciones metabólicas, inmunes y cardiovasculares. Una corta duración de sueño está asociada con mayor  mortalidad en humanos  y una PS prolongada provoca la muerte en modelos animales.  La PS también se observa en viajes aéreos a través de diferentes zonas horarias (síndrome jet lag). Los reportes indican que el período más largo de PS conocido se presentó en un estudio con humanos voluntarios y fue de 205 horas (8,5 días). El registro del electroencefalograma (EEG) no mostró ondas alfa y la señal EEG era similar a la etapa 1 del sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM1) durante el estado de vigilia.

   Después de un intervalo de pérdida de sueño tiene lugar un rebote que usualmente es más largo que la duración del sueño normal. Esta situación, a menudo se acompaña con sueño REM y períodos más largos de ondas delta, mientras la fase 1 del sueño NREM puede estar ausente y la fase 2 (NREM2) acortada. La duración del rebote de sueño difiere marcadamente de la duración de la pérdida de sueño, pero es necesaria para dormir varias horas más y compensar la deuda de sueño en las primeras 24 horas post-PS. El período de PS es proporcional al período compensatorio y el rebote de sueño puede permanecer por varios días. Durante el período compensatorio, el porcentaje de sueño REM aumenta 50% como resultado de un incremento de episodios de sueño REM.

   La PS tiene efectos perjudiciales sobre el aparato reproductor en ratas. La PS puede contribuir a diferencias en la motilidad de los espermatozoides. Generalmente, la secreción de testosterona cambia durante el día con niveles altos alrededor del despertar que luego disminuyen a lo largo del día. El estrés es un proceso intrínseco de restricción de sueño que induce muchos problemas de salud con severas consecuencias metabólicas, endocrinológicas e inmunológicas. En un estudio con ratas, después de 7 días de PS, se encontró una significativa reducción en la motilidad de los espermatozoides aunque con insignificante reducción en el número de espermatozoides en testículo y epidídimo en comparación con el grupo control. Adicionalmente, en el grupo con PS se observó un incremento significativo en la concentración de corticosterona  y una disminución significativa en la concentración de testosterona. Los altos niveles de corticosterona secretados durante la PS pueden suprimir la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) resultando en reducida secreción de testosterona. Los niveles circulantes de testosterona aumentan durante el sueño y está demostrado que comienzan aumentar durante el inicio del sueño y alcanzan un pico durante el primer episodio de sueño REM. Varios estudios demuestran que la PS está asociada con niveles reducidos de andrógenos como la testosterona en la circulación y los bajos niveles de testosterona pueden alterar las funciones gonadal y sexual y provocar cambios en la fertilidad. 

   La función testicular es regulada por varios neurotransmisores y neuropéptidos incluyendo serotonina (5HT). La 5HT y sus receptores han sido identificados en las células de Leydig. Las investigaciones en modelos animales demuestran que la concentración de 5HT aumenta durante la PS. La 5HT inhibe la producción de testosterona. Por tanto, la reducción en los niveles de testosterona que se observa durante la PS puede ser un resultado de la inhibición de la producción de testosterona relacionada con la 5HT.  La disminución de la producción de testosterona también puede estar relacionada con la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) que incrementa la concentración plasmática de corticosterona. Los niveles de corticosterona aumentan a través de un mecanismo de retroalimentación negativa que inicia la activación del eje HHA. Por otra parte, a través de la regulación por el hipotálamo, la hipófisis produce gonadotropinas como la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). La LH estimula a las células de Leydig, las cuales tienen receptores para LH en su superficie  y una vez excitadas producen y secretan testosterona. Sin embargo, si los niveles de corticosterona (en animales) o cortisol (en humanos) están elevados, la liberación de testosterona disminuye y, adicionalmente, se induce la apoptosis de células de Leydig.

   La PS también altera la conducta sexual en ratas machos. El efecto de la PS sobre el rendimiento sexual se observa como un incremento en la latencia para iniciar la conducta de intromisión y una disminución en la tasa de eyaculaciones e intromisiones. La suplementación de testosterona es un medio eficiente para mantener y mejorar la respuesta sexual en ratas machos adultos. Hay evidencia que la suplementación de testosterona combinada con estradiol muestra mejores resultados. Sin embargo, varios estudios sugieren que la suplementación de testosterona administrada con o sin  estradiol o progesterona durante el  estado  de PS podría aumentar el rendimiento sexual de estos animales.

   La PS es un conocido estresor fisiológico que desregula las actividades del ritmo circadiano.  La síntesis de testosterona depende de señales endocrinas y neurales, las cuales a su vez son influenciadas por condiciones fisiológicas como el estrés. La PS induce la respuesta al estrés incrementando la actividad del eje HHA, lo cual reduce la producción de testosterona. Por otra parte, el período de rebote de sueño después de la privación de sueño REM no restaura la concentración de testosterona a  sus niveles basales. Esto implica que un largo período de PS puede resultar en un desbalance de hormonas sexuales de larga duración.

   El envejecimiento reduce la producción de testosterona gradualmente  y esto usualmente es referido como “andropausia”. La reducción de andrógenos en el hombre es más moderada y gradual que la reducción de estrógenos durante la menopausia en la mujer. La producción de progesterona comienza a disminuir en los años de la vida media con una tasa promedio de 1 a 2% por año. Al mismo tiempo, los patrones de sueño se vuelven más interrumpidos con fragmentaciones del sueño y despertares durante la noche. El sueño NREM, en comparación con el sueño REM, es afectado por el envejecimiento debido a la reducción de sueño de ondas lentas y aumento en las etapas de sueño NREM. En un estudio con hombres con edades entre 45 y 67 años, los hallazgos indican la pobre calidad del sueño está asociada con bajos niveles de testosterona. Por el contrario, en hombres jóvenes, los hallazgos indican una correlación precisa entre incremento de la secreción de testosterona y profundidad del sueño.

   El sueño tiene efectos funcionales sobre la viabilidad reproductiva en mujeres de diversas edades. El sueño, durante la pubertad, estimula la secreción pulsátil de gonadotropinas, pero reduce la frecuencia de pulsos de LH en las mujeres en edad reproductiva durante la fase folicular temprana y consecuencias insignificantes en las otras fases del ciclo menstrual.

   La FSH es un importante regulador de la función reproductiva estimulando el crecimiento de folículos ováricos.  El sueño juega un rol importante en la secreción de FSH, pero hay resultados conflictos acerca de cómo el sueño afecta el nivel de FSH. Un estudio conducido con 160 mujeres en edad reproductiva y ciclos menstruales normales reportó una correlación positiva entre FSH y duración del sueño. La PS durante la segunda mitad de la noche no cambia el nivel de FSH en la mujer durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual. El nivel de FSH incrementa con la edad y disminuye con el índice de masa corporal (IMC), pero está relación se revierte después de la menopausia por el bajo IMC está asociado con reducción de la duración del sueño nocturno después de los 60 años de edad. Un alto nivel de FSH durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual es un indicador de baja reserva ovárica y envejecimiento reproductivo.

   La progesterona es esencial para la implantación y el mantenimiento del embarazo. Bajos niveles de progesterona pueden ser un indicador de disfunción de la fase luteal del ciclo menstrual. Los efectos del sueño sobre la progesterona no son muy pronunciados pero los bajos niveles de progesterona pueden estar asociados con desórdenes respiratorios durante el sueño en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS).

   El nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) incrementa durante el sueño y la PS aguda en mujeres jóvenes sanas durante la fase folicular del ciclo menstrual está asociada con un incremento significativo en el nivel de TSH. El alto nivel de TSH causa irregularidades menstruales, anovulación, amenorrea y pérdidas recurrentes del embarazo. El alto nivel de TSH también puede estimular la secreción de prolactina, la cual puede provocar infertilidad femenina. La TSH aumenta antes del inicio del sueño y continúa aumentando a través del período de sueño en la noche pero disminuye durante el día. La TSH aumenta durante la PS aguda, pero disminuye durante una PS prolongada. La relación entre sueño y TSH demuestra que la PS aguda puede provocar altos niveles de TSH, lo cual consecuentemente puede provocar anovulación y amenorrea.

   La LH estimula la liberación de esteroides por los ovarios, la ovulación y la liberación de progesterona después de la ovulación por el cuerpo lúteo. Los efectos del sueño sobre el ciclo menstrual modulan los pulsos y la amplitud de la secreción de LH disminuyendo la frecuencia e incrementando la amplitud de los pulsos en la fase folicular temprana del ciclo menstrual. La  amplitud de los pulsos de LH disminuye en la fase folicular media, donde el sueño ejerce una modulación menos notable sobre los pulsos de LH. La amplitud de los pulsos de LH disminuye hacia el final de la fase luteal sin la influencia del sueño. El efecto del sueño sobre la LH es para regular a la baja las actividades de la LH en las funciones reproductivas de hombres y mujeres.

   La prolactina (PRL) es una hormona secretada por la hipófisis que estimula la producción de leche en la mujer y también juega un rol en la reproducción. Las mujeres con narcolepsia (con o sin apnea del sueño) tienen niveles bajos de liberación de PRL relacionada con el sueño. Hay reportes inconsistentes en relación con el efecto del sueño sobre la PRL, pero  los disturbios del sueño pueden desregular la secreción de PRL. Está documentado que el nivel  de PRL comienza a aumentar con el inicio del sueño hasta alcanzar un máximo a lo largo de la noche. El despertar transitorio inhibe la secreción de PRL. La PS resulta en hiperprolactinemia,  la cual está asociada con  anovulación, PCOS y endometriosis.

   El estradiol (E2) es necesario para el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales femeninas. Es secretado por las células granulosas de los folículos ováricos. El E2 es el estrógeno primario durante los años reproductivos y regula la actividad de la FSH y la LH y, por tanto, juega un rol importante en la ovulación y el crecimiento de los folículos ováricos. El aumento y la caída de estrógenos durante el ciclo menstrual son necesarios para que la FSH y la LH estimulen la ovulación. El E2 incrementa durante la PS parcial en mujeres de edad reproductiva. Las mujeres con patrones de sueño más variables tienen mayores niveles de E2 que las mujeres con patrones regulares. Los altos niveles de E2 también se observan en mujeres con pobre calidad del sueño.

   La secreción endógena de melatonina está implicada en la salud reproductiva de la mujer.  La secreción de melatonina aumenta la función reproductiva sincronizando las conductas sexuales con la estación y los períodos que son apropiados para que tenga lugar la concepción. Durante la ovulación, la importancia de la melatonina presente en los folículos ováricos es para proteger al oocito del estrés oxidativo. Los bajos niveles de melatonina en los folículos ováricos están asociados con altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y reducida calidad del oocito en mujeres infértiles. La PS reduce la secreción de melatonina endógena limitando los niveles foliculares de melatonina y, por tanto, exponiendo a los folículos a una alta influencia del estrés oxidativo. La suplementación de melatonina mejora la calidad y maduración del oocito, la tasa de fertilización y la calidad del embrión durante la fertilización in vitro.

   La PS gestacional afecta la conducta sexual de las crías cuando alcanzan la adultez. La reducción de la maduración sexual en las crías se debe a la PS de los padres. En humanos, la exposición ambiental, incluyendo cambios en los patrones nutricionales, hormonales y metabólicos,  tiene profundos efectos sobre la salud reproductiva de la descendencia. La exposición a altos niveles de ROS disminuye la respiración mitocondrial en los espermatozoides. Factores como el estrés y la carencia de sueño activan el eje HHA, el cual altera la actividad de la enzima aromatasa responsable de la conversión de testosterona en E2 en el hipotálamo. El estrés es parte inherente de la PS y puede comprometer las funciones sexuales de la descendencia y esto puede causar alteraciones en la respuesta sexual en la descendencia.

   La alteración en el sistema circadiano tiene consecuencias negativas sobre la función fisiológica de los osciladores circadianos periféricos. El sistema circadiano de los trabajadores nocturnos promueve el sueño en los trabajadores y el tiempo para dormir coincide con el tiempo de alerta circadiana. Un estudio con 2000 aeromozas, en quienes el período de sueño se superpone con el tiempo de trabajo, reporta un incremento significativo del riesgo de pérdida de embarazo en el primer trimestre. Sin embargo, no está claro si la desregulación circadiana, la PS o la exposición a la luz durante la noche median los riesgos observados. El trabajo nocturno ha sido usado extensamente para examinar los riesgos de la salud debidos a la desincronía circadiana, pero hay varias limitaciones en estos estudios. El efecto sobre la salud reproductiva puede ser secundario a los riesgos de la salud en general.

   En conclusión, las investigaciones revelan que la fertilidad es afectada por la cantidad, la calidad y la duración  del sueño. Los estudios en humanos y modelos animales demuestran que la PS altera el nivel de hormonas reproductivas que son claves en la fertilidad masculina y femenina. Los hallazgos de estos estudios indican que la carencia de sueño produce alteraciones fisiológicas similares al estrés oxidativo, las cuales estimulan la activación del eje HHA e inhiben al eje HHG, resultando en altos niveles  de corticoesteroides en la circulación sanguínea. Los altos niveles de corticoesteroides están implicados en la infertilidad de hombres y mujeres. La disrupción circadiana inducida por trabajos nocturnos afecta la salud reproductiva porque desregula la producción de esteroides sexuales, gonadotropinas y prolactina. La PS no solo tiene efectos perjudiciales sobre las funciones reproductivas masculinas y féminas sino que también trasciende a la descendencia alterando su rendimiento sexual.

Fuente: Lateef OM, Akintubosun MO (2020). Sleep and reproductive health. Journal of Circadian Rhythms 18: 1-11.