Andrógenos de origen adrenal

Los andrógenos precursores dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) son producidos en altas cantidades por la corteza adrenal en humanos (3-25 mg/d) y otros primates. Otro precursor directo de la testosterona, androstenediona (androst-4-ene-3-17-diona), es producido en mujeres en cantidades diarias de 1,5-6 mg/día, la mitad en los ovarios y la otra mitad en las adrenales. El potencial androgénico de estos esteroides es bajo. Sin embargo, la adrenal humana también secreta andrógenos 11-oxigenadas (11-oxi-andrógenos), incluyendo 11β-hidroxi-androstenediona. Los niveles plasmáticos de 11β-hidroxi-androstenediona en personas sanas en la mañana son 8,69±2,88 nmol/l (hombres), 7,72±2,85 nmol/l (mujeres). Las concentraciones de estas hormonas siguen el patrón de ritmo circadiano del cortisol, aumentan marcadamente después de la estimulación con corticotropina y son suprimidas por la dexametasona. La 11β-hidroxi-androstenediona sirve como precursor de varios andrógenos altamente potentes, los derivados 11-oxigenados de testosterona y dihidrotestosterona.

   Recientemente, los C₁₉-esteroides 11-oxigenados: 11β-hidroxi-testosterona, 11-ceto-testosterona y 11β-hidroxi-dihidrotestosterona han recibido mucha atención por su alta actividad androgénica. La 11-ceto-testosterona es conocida desde hace décadas por ser el principal andrógeno producido en las gónadas masculinas de los peces teleósteos, identificado en plasma de salmón en 1960. Es esencial no solo para la espermatogénesis del pez, sino también para la migración del pez. En contraste con los peces, las concentraciones plasmáticas de 11-ceto-testosterona son similares en machos y hembras de primates, a pesar de los niveles circulantes significativamente altos de testosterona en los machos, sugiriendo que en primates la producción de 11-ceto-testosterona es primariamente de origen adrenal a partir de precursores 11-oxi-androgenos.

   La principal producción de 11β-hidroxi-testosterona es en las adrenales y es estimulada por la ACTH. Una pequeña proporción de su secreción diaria puede ocurrir en los ovarios y una cantidad aún más pequeña en los testículos. El contenido de ARN para CYP11B1 es menos de 2% en los ovarios y menos de 1% en los testículos en comparación con las adrenales. La 11β-hidroxi-testosterona es formada principalmente a partir de la 11β-hidroxi-androstene-3,17-diona por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y puede ser convertida en 11-ceto-testosterona, la cual puede ser reducida extraadrenalmente por la 5α-esteroide reductasa a la forma más activa 11-ceto-dihidrotestosterona. Varios estudios han confirmado la alta potencia androgénica de la 11-ceto-testosterona y la 11-ceto-dihidrotestosterona. La adrenal tiene baja concentración de 5α-esteroide deshidrogenasa por lo que la producción de los derivados de la dihidrotestosterona tiene lugar fuera de la adrenal. Por otra parte, la dihidrotestosterona se inactiva más rápidamente que la 11-ceto-dihidrotestosterona.

   En individuos sanos, los niveles de 11-ceto-testosterona pueden ser el doble de los niveles de testosterona. Las concentraciones de casi todos los C₁₉-esteroides 11 oxigenados son hasta tres veces más altas en los pacientes con hiperplasia adrenal debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa, en comparación con los controles. Por otra parte, en el período de la adrenarquia, las hembras tienen niveles de 11-ceto-testosterona que son más del doble de los niveles de testosterona.

   Cuando por razones diagnósticas se necesita conocer los niveles de andrógenos, es razonable medir también los andrógenos de origen adrenal, especialmente 11-ceto-testosterona y 11-ceto-dihidrotestosterona. Esto es particularmente cierto en los casos de desórdenes enzimáticos con androgenización. En la hiperplasia adrenal congénita (HAC) debida a deficiencia de 21-hidroxilasa, los niveles de 11-ceto-testosterona son en promedio tres veces más altos que en los controles.  Por el contrario, en casos de deficiencia de 11β-hidroxilasa, como en la HAC con hipertensión, se observan niveles bajos de 11-ceto-testosterona. El nivel de 11-ceto-testosterona puede ser útil en la interpretación de la androgenización de la piel o en los desórdenes endocrinos femeninos más comunes como el síndrome de ovarios poliquisticos (PCOS). En las mujeres con PCOS, se observa una alta actividad adrenal, pero la concentración de C₁₉-esteroides 11 oxigenados no puede ser registrada como un marcador para este síndrome. En algunos casos leves de androgenización femenina (por ejemplo, hirsutismo idiopático), la determinación de 11-ceto-testosterona y 11-ceto-dihidrotestosterona puede explicar el conflicto entre la intensidad de las manifestaciones clínicas y los niveles de testosterona o dihidrotestosterona.

   Un estudio reciente demuestra que la 11-cetoandrostendiona y la 11-cetotestosterona son estables durante el ciclo menstrual y hacen la mayor contribución cuantitativa al pool de andrógenos circulantes. Todos los C₁₉-andrógenos  disminuyen con la edad antes de la menopausia; por tanto se requieren rangos de referencia edad-específicos para la interpretación de los niveles de andrógenos en las mujeres premenopáusicas.

   Desde un punto de vista terapéutico, las adrenales son una importante fuente de andrógenos que pueden influir fundamentalmente en la terapia de privación de andrógenos para cáncer de próstata. El análisis de tejido en la hiperplasia prostática benigna (HPB) ha identificado altos niveles de 11β-hidroxiandrosterona (4-14 ng/g) y 11ceto-androsterona (9-160 ng/g), conjuntamente con androstenediona (7,5 ng/g). La alta actividad de la 5α-esteroide reductasa en metástasis en nodos linfáticos de cáncer de próstata permite la producción del andrógeno 11-ceto-dihidrotestosterona en las células de tumores de próstata. La terapia de privación de andrógenos para cáncer de próstata requiere del bloqueo de la actividad de los andrógenos gonadales a nivel del receptor de andrógenos o de su producción a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Después de un cierto tiempo, usualmente alrededor de dos años, la terapia comienza a ser inefectiva. Los andrógenos adrenales activos juegan un rol biológicamente importante durante el bloqueo de la biosíntesis de andrógenos gonadales. Es posible que con el bloqueo de la producción de andrógenos gonadales conjuntamente con  el bloqueo de la función adrenal a través de corticoides, adrenostáticos o adrenalectomía, la terapia de privación de andrógenos pueda continuar siendo efectiva.

   En conclusión, las glándulas adrenales producen cantidades significativas de hormonas esteroides y sus metabolitos. El hallazgo que algunos C₁₉ esteroides 11-oxigenados tienen actividad estrogénica  alta como los andrógenos clásicos testosterona y dihidrotestosterona, con niveles circulantes similares a la de estos esteroides, ha generado un cambio en la perspectiva de los marcadores de androgenización. Este hecho tiene importancia clínica, por ejemplo, en varios tipos de hiperplasia adrenal congénita con androgenización o en el síndrome de ovarios poliquísticos. Otra área de interés es el tratamiento de cáncer de próstata con privación de andrógenos. El bloqueo de la secreción de C₁₉-esteroides adrenales, simultáneamente con la terapia,  podría incrementar la efectividad de la terapia de privación de andrógenos.

Fuente: Stárka L et al (2020). 11-keto-testosterona y otros andrógenos de origen adrenal. Physiological Research 69: S187-S192.