Diabetes, hipoglucemia y arritmias cardíacas

La diabetes tipo 1 (DT1) y tipo 2 (DT2) se caracterizan por elevados niveles plasmáticos de glucosa. Los estudios prospectivos han reconocido que el control glucémico reduce el riesgo de enfermedad microvascular en los pacientes recién diagnosticados con DT2. En los pacientes que reciben  tratamiento, hay una significativa reducción de infarto de miocardio y  mortalidad cardiovascular. No obstante, los estudios que exploran el efecto del control glucémico  intensivo versus control glucémico menos intensivo demuestran que la terapia con control glucémico menos intensivo  falla en reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y la mortalidad cardiovascular. Por otra parte, en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) de 2008, el control glucémico intensivo resultó en un significativo incremento en todas las causas de mortalidad, especialmente la mortalidad cardiovascular aumentó 35% en comparación con los pacientes con terapia estándar, lo cual provocó la suspensión  temprana de la investigación. Los dos grupos del estudio ACCORD fueron tratados con insulina, sulfonilureas, metformina y tiazolidinedionas. Desde que el estudio ACCORD fue descontinuado, dos nuevas clases de drogas reductoras de la glucemia (péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) e inhibidores del co-transportador sodio-glucosa 2) han demostrado tener efectos beneficiosos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes con DT2. Los efectos beneficiosos sobre la enfermedad cardiovascular son independientes de reducciones de HbA_1c. Algunos estudios sugieren que un marcado incremento en la incidencia de hipoglucemia puede contribuir con el aumento en la mortalidad cardiovascular.

   Un potencial mecanismo por el cual la hipoglucemia puede incrementar la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes es a través de la inducción de arritmias cardiacas fatales. La hipoglucemia inducida por insulina ha sido asociada con muerte súbita nocturna en pacientes con DT1, el llamado “síndrome muerte en cama”. Los datos epidemiológicos demuestran que la muerte súbita inexplicable puede aumentar hasta 10 veces en la DT1 en comparación con individuos sin diabetes. Sin embargo, dado que las arritmias cardíacas son relativamente raras y pueden ser clínicamente asintomáticas, es difícil demostrar una relación causal directa.

   La ruta completa de hipoglucemia a arritmia cardiaca fatal ha sido explorada en estudios preclínicos en ratas. Durante un clamp hiperinsulinémico hipoglucémico con glucosa plasmática de 0,6-0,8 mol/l, el patrón de anormalidades electrocardiográficas mostró como cambio inicial una prolongación del intervalo Q-T, seguida por incremento en el número de contracciones atriales y ventriculares prematuras y bloqueo atrioventricular (AV) de primer grado. Esto fue seguido ocasionalmente por taquicardia ventricular no sostenida antes de avanzar a bloqueo AV de segundo y tercer grado. Antes de llegar al paro cardiorrespiratorio, se registró un electrocardiograma (ECG) de bajo voltaje con una marcada reducción de la frecuencia cardiaca. Cuando los niveles cerebrales de glucosa se mantuvieron en el valor basal a través de una infusión intracerebroventricular de glucosa, la respuesta adrenérgica durante la hipoglucemia fue atenuada marcadamente y la incidencia de arritmias y mortalidad cardíacas se redujo significativamente. Más aún, la infusión intravenosa de bloqueadores alfa/beta o bloqueadores beta previene completamente la muerte durante la hipoglucemia y la suplementación intravenosa de potasio tiende a reducir la mortalidad. Estos hallazgos indican que las arritmias cardiacas durante la hipoglucemia inducida por insulina son mediadas a través de la activación central del sistema nervioso simpático, lo cual resulta en la estimulación directa del corazón y  efectos indirectos  a través de un marcado incremento plasmático de catecolaminas. El rol de las reducciones plasmáticas de potasio es menos claro. 

   En ratas diabéticas tratadas con estreptozotocina, la deficiencia de insulina duplicó el riesgo de bloqueo AV de tercer grado y muerte durante la hipoglucemia en comparación con ratas no diabéticas. Sin embargo, los antecedentes de hipoglucemia atenuaron la respuesta simpatoadrenal a la hipoglucemia severa, lo cual puede servir como un mediador de arritmias cardiacas durante la hipoglucemia. Aunque los estudios enfatizan un rol central para las catecolaminas durante la hipoglucemia severa, un estudio reciente contradice este hecho. Cuando se realiza clamp hiperinsulinémico hipoglucémico en ratas no diabéticas, ni la desmedulación adrenal ni la simpatectomía química reducen la incidencia de arritmias cardiacas o muerte ni previenen la prolongación QT. Por el contrario, la vagotomía de lado izquierdo disminuye hasta siete veces la mortalidad, cuatro veces el bloqueo AV de primero y segundo grado y elimina completamente el bloqueo AV de tercer grado. Asimismo, el bloqueo farmacológico de los receptores nicotínicos previene la muerte y previene casi completamente cualquier arritmia. Estos hallazgos indican un fuerte rol del sistema nervioso parasimpático como mediador de las arritmias cardiacas durante la hipoglucemia.

   El intervalo QT ha demostrado ser un predictor de mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes. Como se ha observado en algunos estudios preclínicos, la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia parece ser mediado a través de estimulación simpatoadrenal. Está demostrado que el bloqueo beta-adrenérgico con atenolol por una semana previene la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia en individuos sanos. Esto explica la gran variación en la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia, pues la magnitud de la respuesta simpatoadrenal durante la hipoglucemia depende de varios factores. Está bien establecido que la exposición frecuente o reciente a hipoglucemia atenúa la respuesta simpatoadrenal durante un episodio de hipoglucemia. Los pacientes con DT1 exhibe una liberación reducida de catecolaminas y una reducción de la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia en comparación con sujetos sanos, y esto amplifica la duración de la  enfermedad. Adicionalmente, está demostrado que el desarrollo de neuropatía cardiaca autónoma reduce la prolongación del intervalo QT durante la hipoglucemia. Estos resultados indican que la mayor prolongación del intervalo QT durante un episodio espontaneo de hipoglucemia inducida por insulina se puede encontrar en pacientes relativamente jóvenes con diabetes de corta duración.

   La duración del episodio de hipoglucemia también puede jugar un rol importante en la extensión de la prolongación del intervalo QT. En un estudio en humanos, se observó una progresiva prolongación del intervalo QT cuando la glucosa plasmática se mantuvo en un nivel estable de <3,0 mmol/l por 80 minutos, indicando un incremento en el riesgo de arritmias cardiacas durante períodos prolongados de hipoglucemia. Otro estudio sugiere que la tasa de disminución en la glucosa plasmática puede afectar el tiempo de inicio de la prolongación del intervalo QT. En este estudio, la administración intravenosa de insulina resultó en una rápida disminución en la glucosa plasmática  y una significativa prolongación del intervalo QT en un nivel plasmático de glucosa de 7,2 mmol/l. Estos resultados indican un rol para un pobre control glucémico con grandes y las rápidas fluctuaciones glucémicas en las prolongaciones del intervalo QT.

   Durante la hipoglucemia, además de cambios en el intervalo QT, ocurren otros cambios electrocardiográficos, incluyendo un aumento en la dispersión QT y cambios en la morfología de la onda T. Estos hallazgos indican una repolarización anormal durante la hipoglucemia. Otro hallazgo consistente durante la hipoglucemia experimental es una significativa reducción en el potasio plasmático, lo cual potencialmente induce prolongación del intervalo QT. Sin embargo, en un estudio con pacientes con DT2, los cambios en el potasio plasmático no se correlacionaron con prolongación del intervalo QT y, en un estudios que incluyó individuos sanos, mientras los incrementos en la dispersión QT fueron prevenidos con una infusión de potasio, el intervalo QT no fue afectado. En otro estudio, la administración de insulina subcutánea a pacientes con DT1 provocó significativas prolongaciones del intervalo QT durante la hipoglucemia en comparación con la euglucemia.

   En los estudios de hipoglucemia inducida experimentalmente, la prolongación del intervalo QT es un hallazgo casi consistente en los pacientes con DT1 y DT2.  No obstante, los resultados son conflictivos. Estos resultados conflictos pueden ser explicados en gran parte por problemas metodológicos. En atención a esta situación, varios estudios han tratado de relacionar la hipoglucemia espontanea con episodios clínicos de arritmias cardiacas bajo circunstancias de la vida real con el   empleo concomitante de  Holter y monitoreo continuo de glucosa (CGM). En pacientes con DT2 tratados con insulina y cinco días con monitoreo con Holter y CGM, la incidencia de bradicardia durante la hipoglucemia nocturna fue ocho veces mayor en comparación con los períodos euglucémicos. Más aún, un incremento significativo en latidos ectópicos auriculares y latidos ventriculares prematuros fue detectado durante la hipoglucemia nocturna. Durante el día, fue detectado un pequeño, pero significativo, incremento de latidos ventriculares prematuros. Las diferencias entre los episodios diurnos y nocturnos han sido explicadas por una insuficiente respuesta contrarreguladora durante el sueño resultando en episodios de hipoglucemia nocturna de duración  prolongada con múltiples y bajos nadires. Durante los episodios nocturnos de hipoglucemia hay un patrón inicial de aceleración cardiaca transitoria en el nadir de glucosa plasmática seguido por un incremento de acción vagal asociado con bradicardia. La bradicardia durante la hipoglucemia nocturna puede ser explicada por una retracción simpática seguida por una sobre compensación vagal. Un patrón  similar de un incremento inicial en la frecuencia cardiaca seguido por reactivación vagal y disminución de la frecuencia cardiaca fue reproducido en pacientes con DT2 durante un clamp hipoglucémico. Los participantes sanos mostraron una continua retracción vagal a través del período hipoglucémico. Algunos investigadores sostienen que el incremento en el riesgo de bradicardia puede aplicar solamente a ciertos individuos altamente susceptibles a la bradicardia.

   Aunque han ocurrido considerables avances en el tratamiento de la diabetes en los años recientes, incluyendo análogos de insulina más estables, bombas de insulina y monitoreo CGM, la hipoglucemia se mantiene como riesgo inevitable en los pacientes con diabetes tratada con insulina. Presumiblemente, solo una pequeña proporción de pacientes  con diabetes desarrollan arritmias cardiacas potencialmente fatales durante condiciones hipoglucémicas y estos pacientes son difíciles de identificar. Múltiples factores pueden afectar el riesgo individual de desarrollar arritmias cardiacas durante un episodio de hipoglucemia. Los factores genéticos afectan la función de los canales iónicos cardiacos y la fibrosis cardiaca ha sido sugerida como factor predisponente subyacente. Más aún, en los pacientes con DT2, o DT1 de larga duración, con enfermedad cardiovascular, la remodelación estructural y funcional que resulta en un sustrato isquémico para taquicardias ventriculares también puede ser un factor importante.

   Al menos durante el día, una respuesta contrarreguladora durante la hipoglucemia con una gran respuesta simpatoadrenal parce ser un factor esencial para los cambios electrocardiográficos reportados en los estudios clínicos. Teóricamente, las arritmias cardiacas diurnas ocurren más comúnmente en pacientes no expuestos frecuentemente a hipoglucemia quienes han experimentado un episodio de severa hipoglucemia, como jóvenes, pacientes recién diagnosticados con DT1. En algunos estudios, el uso de beta-bloqueadores incrementa la incidencia de hipoglucemia severa y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, el efecto cardiovascular de los beta-bloqueadores en pacientes con diabetes es ambiguo.

   Mientras la activación simpatoadrenal tradicionalmente ha sido considerada como el mediador clave de las arritmias cardiacas inducidas por hipoglucemia, varios estudios sugieren que el sistema nervioso parasimpático puede ser responsable de bradi-arritmias nocturnas. Estos estudios indican dos mecanismos completamente diferentes para el desarrollo de arritmias cardiacas durante el día y la noche. En el estado de vigilia, un marcado incremento en catecolaminas durante los episodios de hipoglucemia resulta en un incremento en la respuesta cardiaca y en el intervalo QT, el cual es un factor de riesgo bien establecido de arritmias ventriculares. En la noche, la respuesta simpatoadrenal es menor y las prolongaciones del intervalo QT son menos pronunciadas. Esta respuesta inicial es seguida por un incremento en la actividad vagal que resulta en bradicardia. Los estudios preclínicos indican que la bradicardia puede ser la etapa inicial de bloqueo AV de alto grado y paro cardiaco durante la hipoglucemia severa.  Una respuesta simpática relativa brusca durante episodios prolongados de hipoglucemia puede provocar agotamiento simpatoadrenal y una sobre estimulación parasimpática compensadora y eventualmente una cascada de bradi-arritmias y paro cardiaco como se ha visto en los estudios preclínicos. No obstante es necesario reconocer que existe un gran “gap” entre el incremento en el riesgo de bradicardia durante la hipoglucemia nocturna reportado en los estudios observacionales de la vida real y las bradi-arritmias fatales observadas durante la hipoglucemia severa en modelos de roedores. Aunque una considerable cantidad de evidencias apoya el concepto que la hipoglucemia puede inducir arritmias cardiacas en los pacientes con diabetes, una relación causal directa entre hipoglucemia y arritmias cardiacas clínicamente relevantes que requieren intervención aún no ha sido demostrada.

   En conclusión, si la hipoglucemia es una causa de arritmias cardiacas fatales en diabetes o simplemente un marcador de vulnerabilidad, es aún desconocido. Los estudios han investigado la asociación entre hipoglucemia y arritmias cardiacas. En modelo de roedores, la hipoglucemia severa resulta en un patrón específico de arritmia cardiaca incluyendo prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, bloqueo AV de segundo y tercer grado y paro cardiorespiratorio. En estudios clínicos de hipoglucemia inducida experimentalmente en pacientes con diabetes, la prolongación del intervalo QT, un factor de riesgo de arritmias ventriculares,  es un hallazgo casi consistente. Los estudios observacionales indican diferencias diurnas en el patrón de alteraciones electrocardiográficas durante la hipoglucemia con prolongaciones del intervalo QT de mayor extensión, mientras el riesgo de bradi-arritmias puede aumentar durante el sueño. Los períodos diurnos de hipoglucemia se caracterizan por ser de corta duración, incrementar la vigilia y grandes incrementos de catecolaminas. La respuesta contrarreguladora es reducida durante los episodios nocturnos de hipoglucemia, resultando en períodos prolongados de hipoglucemia con múltiples nadires. La actividad simpática inicial en el nadir de glucosa plasmática es reemplazada por un incremento en la actividad vagal, lo cual resulta en bradicardia.   Aunque la evidencia experimental sugiere que la hipoglucemia puede inducir arritmias cardiacas en los pacientes con diabetes, aun no se ha demostrado una relación causal directa.

Fuente: Andersen A et al (2020). Hypoglycaemia and cardiac arrithmias in diabetes. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 11:1-11.