Metabolismo y función de la histidina

La histidina fue aislada por primera vez a partir de protamina de salmón por Albrecht Kossel en 1896. El nombre histidina deriva de la palabra griega histion que significa tejido. Es un aminoácido básico con una cadena lateral imidazol. La pK para la cadena lateral del aminoácido libre es 6,0 y tanto la forma neutra como la forma protonada están presentes a pH fisiológico. La cadena lateral imidazol de la histidina  proporciona funciones que no presentan otros aminoácidos, como catálisis en la tríada catalítica de serina proteasas. Las histidinas proximal y distal de las cadenas β-globina de la hemoglobina juegan roles esenciales en la oxigenación, más que en la oxidación, de la hemoglobina en condiciones fisiológicas. El contenido de histidina en las diferentes proteínas puede variar  desde 73% del total de aminoácidos en la proteína rica en histidina del Plasmodium lophurae hasta virtualmente ninguna histidina en algunas elastinas de mamíferos. En la dieta, la histidina se encuentra en forma libre y unida a proteína y también se puede obtener a partir de proteólisis de proteínas endógenas y por hidrolisis de péptidos que contienen histidina en la dieta. Además de su rol en la síntesis de proteínas, la histidina puede ser convertida en histamina o carnosina y el exceso puede ser catabolizado.

   En la ruta del metabolismo de la histidina, la histidasa (histidina amonio liasa) es la primera y principal enzima reguladora, produciendo amonio y trans-urocanato. Es una enzima citosólica que se encuentra principalmente en la piel y el hígado, con un Km para histidina en el rango de 1-4 nM. Las histidasas de la piel y el hígado son expresadas por el mismo gen. La histidasa contiene un aminoácido inusualmente modificado, dehidroalanina, el cual es producido a partir de la serina. El trans-urocanato es convertido no enzimáticamente en cis-urocanato en la piel por la luz UV (270-320 nm), lo cual sugiere que puede servir como un protector natural contra la luz solar. Alternativamente, puede jugar un rol en la inmunosupresión inducida por la irradiación UV.  Un reporte reciente sugiere que el cis-urocanato actúa sobre los keratinocitos humanos generando especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales a su vez resultan en una modulación transitoria de la señal del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF), seguido por la inducción de la síntesis de PGE₂ y el incremento de la muerte celular por apoptosis.

   Los pacientes con histidinemia tienen concentraciones sanguíneas de histidina en un rango de 290 a 1420 µM en comparación  con sujetos sanos que tienen 70-120 µM de histidina. Cuando las concentraciones de histidina en plasma y tejidos se vuelven suprafisiológicas, la histidina puede ser transaminada a ácido imidazolepirúvico, el cual puede ser detectado en la orina de estos pacientes. Los productos de la transaminación de la histidina son detectados en orina solamente si la concentración de histidina es muy alta como en los pacientes con histidinemia.

   El trans-urocanato es hidrolizado en el hígado por la urocanasa para formar 4-imidazolone-5-propionato, el cual a su vez es convertido en formiminoglutamato (FIGLU). La urocanasa tiene una alta afinidad por su sustrato, la enzima humana tiene un Km de ~2,2 µM para urocanato. La próxima etapa involucra el metabolismo de un carbono como el grupo formimino del FIGLU que es transferido a tetrahidrofolato (THF) para producir 5´10´-metenil-THF, glutamato y amonio. Esta etapa acopla el metabolismo de la histidina con el metabolismo de un carbono porque el 5,10-metenil-THF formado por el catabolismo de la histidina puede ser metabolizado a una variedad de productos. El 5,10-metenil-THF puede ser reducido a 5,10-metilene-THF que puede ser usado para la síntesis de timidina, o puede ser reducido a 5-metil-THF que puede metilar homocisteína a metionina. La metionina puede ser convertida en S-adenosilmetionina, el principal donador de grupos metilo para reacciones de transmetilación en el cuerpo. El 5,10-metenil-THF también puede ser oxidado a 10-formil-THF, el cual es usado directamente para la síntesis de purinas, como ATP y GTP. El requerimiento de THF como sustrato para la glutamato formiminotransferasa implica que la deficiencia de folato puede limitar el catabolismo de la histidina. La evidencia sobre este punto es proporcionada por el incremento en la excreción urinaria de FIGLU en individuos con deficiencia de folato. El glutamato, el otro producto de la glutamato formiminotransferasa, es usado para muchas funciones, incluyendo la gluconeogénesis.

   En común con muchas enzimas del catabolismo de aminoácidos, la histidasa hepática es regulada hormonalmente. La actividad de la histidasa  es aparente en el hígado de la rata a partir del cuarto  día postparto e incrementa hasta la pubertad. La maduración sexual en la rata femenina está acompañada por un incremento en la actividad enzimática en el hígado manejado por estrógenos. Los glucocorticoides y los estrógenos inducen la síntesis de histidasa en el hígado.

   El flujo total de grupos de 1C en el metabolismo de un carbono es estimado en ~26mmol/d (purinas 5,5; timidilato 6,2; grupos metilo 14,5 mmol/d) en humanos. En comparación, la ingesta diaria de histidina es ~19 y ~13 mmol/d en hombres y mujeres, respectivamente. En el estado estacionario, el flujo de aminoácidos a proteínas es igual al de la proteólisis y, asumiendo que el flujo de histidina a otros productos es relativamente menor, se puede concluir que el catabolismo de la histidina proporciona ≤75 % de los grupos de un carbono necesarios. Sin embargo, hay otras fuentes de grupos de un carbono, de las cuales la serina es considerada la más significativa. El pool de un carbono se está llenado continuamente a partir de una variedad de fuentes y es usado para propósitos metabólicos, el exceso de unidades de 1C es oxidado a dióxido de carbono. La histidina contribuye con una proporción relativamente pequeña de los grupos de 1C para la remetilación de homocisteína y la síntesis de purinas y timidilato.

   En la ruta catabólica de la histidina en el hígado se han reportado mutaciones genéticas en tres enzimas: histidasa, urocanasa y glutamato formiminotransferasa. Los tres desórdenes son relativamente benignos, aunque muchos de los pacientes presentan retraso mental, el cual puede ser independiente de los defectos enzimáticos. La histidinemia resulta a partir de la disminución de la actividad de la histidasa y se caracteriza por incrementos en la concentración de histidina en la sangre y la orina y disminución en la concentración de urocanato en la sangre y la piel. La aciduria urocánica es causada por un defecto en la enzima urocanasa, la cual es codificada por el gen urocanato hidratasa 1(UROC1). La aciduria formiminoglutámica, debida a deficiencia de glutamato formiminotransferasa, se caracteriza por incrementos en la excreción de FIGLU. La enzima glutamato formiminotransferasa, codificada por el gen formimidoiltransferasa ciclodesaminasa (FTCD), es una proteína bifuncional (formiminotransferasa-ciclodesaminasa) en la cual el primer dominio libera glutamato y el segundo dominio produce amonio y 5,10-metenil-THF.

   La cadena lateral imidazol de la histidina en  proteínas como la actina, puede ser metilada en la posición N-3, usando S-adenosilmetionina como donador de grupos metilo. Un estudio reciente reporta el aislamiento de la enzima, proteína que contiene dominio SET-3 (SETD3), la cual puede llevar a cabo esta metilación y demuestra que esta modificación post-translacional es importante para la contracción del músculo liso. Hasta ahora, ninguna función conocida ha sido atribuida a los residuos 3-metilhistidina. Cuando la proteína modificada es degradada, la 3-metilhistidina es liberada intacta y excretada en la orina, proporcionando una estimación útil de la degradación de proteínas del músculo.

   El músculo esquelético de la mayoría de vertebrados contiene cantidades significativas (1-16 g/kg) de ≥1 de los dipéptidos que contienen histidina (carnosina, anserina y ofidina/balenina). En músculo humano, solamente está presente la carnosina, β-alanil-L-histidina, pero la mayoría de mamíferos también contienen 1 de los derivados metilados anserina u ofidina/balenina. Hay cantidades significativas de dipéptidos que contienen histidina en la mayoría de  carnes y pescados que consumen los humanos. Los dipéptidos que contienen histidina no son hidrolizados por las (di)peptidasas regulares, sino por sus propias enzimas hidrolíticas específicas, las carnosinasas (CN). La CN1 está presente en el suero humano, pero no en la mayoría de animales y la CN2 está localizada intracelular en células de intestino y riñón. La carnosina de la dieta es transportada al lado apical de las células intestinales,  por el transportador de oligopéptidos 1 (PEPT1), donde puede permanecer sin cambios y pasar a la sangre o puede ser hidrolizada por la CN2 para formar histidina y β-alanina. El PEPT1 es dependiente de sodio y solamente está presente en el lado apical de la célula por lo que no puede transportar carnosina al lado basolateral. En los túbulos renales, la carnosina es transportada por el transportador de oligopéptidos 2 (PEPT2), es hidrolizada por la CN2 y los productos pasan a la sangre. Muy poca histidina o β-alanina es eliminada por la orina. Si la carnosina intacta llega a la sangre, rápidamente es hidrolizada por la carnosinasa 1 por lo que hay muy poca carnosina en la circulación. En el humano, la mayor parte de la carnosina se encuentra en el músculo esquelético donde es sintetizada a partir de histidina y β-alanina por la enzima citoplasmática carnosina sintetasa. Las funciones de la carnosina no son conocidas, pero algunos estudios sugieren que los dipéptidos que contienen histidina pueden actuar como buffers intracelulares, queladores de iones metálicos, antioxidantes y/o atrapadores de radicales libres. El músculo esquelético en humanos contiene ~1g de carnosina por kg de músculo, de manera que un hombre adulto podría contener ~33 g de carnosina en sus músculos, lo cual representa ~99 del total de carnosina en el cuerpo. Hay muy poca actividad, si hay alguna, carnosinasa en el músculo esquelético.

   Actualmente, se reconoce  que la histidina es un requerimiento nutricional para humanos adultos. El requerimiento de histidina indicado por la OMS/FAO para un hombre adulto es 10 mg/kg/día por lo que un hombre de 70 kg requiere 0,7g/día de histidina en su dieta.

   La histidina puede ser descarboxilada para formar histamina. La enzima involucrada es la histidina descarboxilasa (HDC) que requiere pirodoxal fosfato como cofactor. La HDC está localizada principalmente en los mastocitos en varios tejidos y en las células similares a enterocromafines (ECL) en la mucosa oxíntica del estómago, pero recientemente ha sido descubierta en el sistema nervioso central y en células inmunes. La histamina es conocida como mediador inflamatorio, dando origen a la “triple respuesta” de Lewis en respuesta a daño en la piel. La liberación de histamina por los mastocitos ocurre en respuesta a la unión de IgE a receptores de membrana de los mastocitos como parte de la respuesta a los alérgenos.  En el estómago, la histamina incrementa la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales. La actividad  HDC en las ECL aumenta después del tratamiento con gastrina así como también la síntesis y liberación de histamina por estas células. La histamina también sirve como neurotransmisor en regiones específicas del cerebro. La histamina es sintetizada en células del hipotálamo posterior que se proyectan a varias regiones del cerebro. La histamina cerebral controla varias funciones, como el ciclo sueño-vigilia, el apetito, la memoria y la respuesta al estrés. La histamina es removida de las sinapsis por transporte en la célula  e inactivada por la histamina N-metiltransferasa en el citoplasma para formar N-metil histamina. El aumento de la actividad de la histamina N-metiltransferasa podría causar baja concentración de histamina y síntomas neurológicos como ansiedad en la rata o síndrome de Tourette en humanos.

   En conclusión, la histidina es un aminoácido esencial que tiene roles importante en el sitio activo de enzimas como las serina proteasas. El exceso de histidina puede ser convertido en trans-urocanato por la histidasa en el hígado y la piel. La luz UV convierte el trans-urocanato en cis-urocanato, el cual juega un importante papel protector en la piel. El hígado es capaz de llevar a cabo el catabolismo completo de la histidina por una ruta que requiere ácido fólico para la última etapa. La histidina es requerida como precursor de carnosina en musculo esquelético y partes del cerebro donde  juega importantes roles como buffer y antioxidante. La histidina puede ser descarboxilada a histamina en células similares a enterocromafines en el estómago, en los mastocitos y en células de varias regiones del cerebro donde la histamina puede servir como neurotransmisor.

Fuente: Brosnan ME, Brosnan JT (2020). Histidine metabolism and function. The Journal of Nutrition 150: 2570S-2575S.