Metabolismo del triptófano, nutrición y estilo de vida

En años recientes, el metabolismo del triptófano emerge como un aspecto central para el control metabólico de procesos inmunológicos y neuropsicológicos. Varios metabolitos de la ruta kinurenina son neuroactivos y algunos son capaces de cruzar la barrera hemato-encefálica (BHE). La degradación de  triptófano hacia la ruta kinurenina es acelerada en una variedad de desórdenes asociados con inflamación.

   Los desórdenes inflamatorios crónicos frecuentemente son acompañados por disminución de la calidad de vida, depresión y síntomas neurocognitivos. Las alteraciones de la neurotransmisión serotonérgica, noradrenérgica y glutamatérgica pueden ser provocadas por los efectos directos de citoquinas sobre el almacenamiento y/o liberación de neurotransmisores, pero también por mecanismos indirectos como cambios de las concentraciones de metabolitos. Los cambios en kinurenina y la regulación a la baja de metabolitos han sido observados en una variedad de desórdenes del sistema nervioso central (SNC), incluyendo demencia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer (EA) e infecciones del SNC. Por otra parte, la modulación de la ruta triptófano-kinurenina por activación inmunológica y el estrés  es reconocida como un mediador de factores ambientales sobre la cognición y la conducta y hay evidencia que varios parámetros del estilo de vida influyen en estos circuitos metabólicos. Por ejemplo, la enzima indolamina 2,3 dioxigenasa-1 (IDO-1) que la cataliza la primera etapa en la degradación del triptófano en la ruta kinurenina,  es susceptible a la modulación por los componentes de la dieta, la composición de la microbiota intestinal y el ejercicio físico.

   El aminoácido aromático triptófano es uno de los nueve aminoácidos esenciales y el menos disponible de todos los aminoácidos proteinogénicos. La disponibilidad de triptófano es un factor importante en el control de la biosíntesis de proteínas. Esta puede ser una razón importante por la cual  el sistema inmune utiliza el ayuno de triptófano para restringir la proliferación no deseada de patógenos y células malignas. La activación de la enzima que degrada triptófano IDO-1 es un mecanismo de defensa integral  en la respuesta inmune mediada por células donde la citoquina de células T ayudadoras  tipo 1 (Th1), interferón (IFN)-γ,  es el principal factor activador. La IDO-1 cataliza la primera etapa de la degradación de triptófano a kinurenina y la relación kinurenina/triptófano (Kin/Trp) ha sido propuesta como estimación de la actividad de la enzima IDO-1.

   El metabolismo del triptófano, además de su función como estrategia de defensa, juega un rol central en la regulación de la respuesta inmune, reduciendo la proliferación de células T. Más aún, la kinurenina dispara el desarrollo de células T reguladoras (Treg) y algunos de los metabolitos del triptófano como 3-hidroxiantranílico y ácido quinolínico manejan selectivamente la apoptosis de las células Th1 (pero no las células Th2). De esta manera, se establece un asa de retroalimentación negativa que previene las reacciones inmunes y se activa un estado de  inmunotolerancia. En los pacientes con un sistema inmune activo, la actividad IDO-1 puede contribuir a la inmunosupresión, especialmente en condiciones crónicas. El aumento de la actividad de la IDO-1 se observa en la sangre de pacientes que sufren infecciones como HIV-1, patologías autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, enfermedades malignas y desórdenes cardiovasculares y neurodegenerativos.  Por otra parte, las bajas concentraciones de triptófano conjuntamente con altos niveles de neopterina, un marcador de estrés oxidativo y activación inmune, están asociados con menor supervivencia en pacientes con cáncer (por ejemplo, cáncer  colorectal y melanoma maligno)  y mayor mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

   A pesar de ser importante para la síntesis de proteínas, la mayor parte del triptófano de la dieta (>95%) se dirige a la ruta kinurenina, dando origen a diversos metabolitos cuyas concentraciones absolutas y relativas varían entre los tipos de células debido a los diferentes repertorios enzimáticos. Varios estudios reportan una correlación entre  la degradación acelerada de triptófano y síntomas neurológicos/neuropsiquiátricos en condiciones de inmunidad celular activa (por ejemplo, pacientes infectados con HIV-1).

   Después de la conversión de triptófano  en kinurenina, el catabolismo puede dividirse en varias ramas, permitiendo la formación de 3-hidroxikinurenina, ácido antranílico o ácido kinurénico. El catabolismo de la 3-hidroxikinurenina puede generar la formación de ácido picolínico, ácido quinolínico y nicotinamida. Varios de estos metabolitos son neuroactivos. El ácido kinurénico es capaz de bloquear a los receptores de glutamato ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) y kainato. El neuroprotector ácido kinurénico está presente principalmente en astrocitos, mientras el neurotóxico 3-hidroxikinurenina y el excitotóxico ácido quinolínico se encuentran en las microglías. Los metabolitos del triptófano, además de actuar sobre receptores de neurotransmisores, en particular 3-hidroxikinurenina y ácido 3-hidroxiantranílico, son redox activos provocando efectos que impactan la fisiología cerebral. Adicionalmente, la activación del catabolismo del triptófano contribuye al pool del nucleótido nicotinamida en situaciones de limitaciones dietéticas considerando que en condiciones normales la alimentación es la principal fuente de este metabolito. Más aún, los metabolitos kinurenina están relacionados con otras rutas metabólicas. Por ejemplo, el ácido picolínico está involucrado en la absorción intestinal de zinc y el ácido quinolínico regula la gluconeogénesis bloqueando al fosfoenolpiruvato. 

   Para el transporte de triptófano en el cerebro es utilizado el sistema  transportador L de aminoácidos grandes en competición con aminoácidos neutros grandes (LNAA). La kinurenina también es transportada por el sistema L y el mismo transportador media la captación de 3-hidroxikinurenina, ambos compiten con L-leucina. El ácido antranílico es tomado por difusión pasiva, mecanismo que también es utilizado, aunque menos pronunciado, para ácido kinurénico y ácido quinolínico. El triptófano, la kinurenina y la 3-hidroxikinurenina cruzan eficientemente la BHE mientras las concentraciones plasmáticas de los compuestos más polares ácido quinolínico, ácido kinurénico y ácido 3-hidroxiantranílico son menos relevantes para los “pooles” cerebrales en condiciones de BHE intacta. Las concentraciones de kinurenina no solo son controladas por la influencia de la tasa metabólica (la cual es limitada porque la maquinaria puede ser saturada o la acumulación de metabolitos se puede volver tóxica), sino también a través de mecanismos de aclaramiento. El origen de los metabolitos del triptófano en un compartimento puede cambiar en presencia de estímulos inflamatorios. Por otra parte, la inducción de actividad enzimática mediada por citoquina es un impacto de la inflamación sistémica sobre la BHE.

   El triptófano es también el precursor de 5-hidroxitriptamina (serotonina), la cual está involucrada en la regulación fisiológica de varias funciones conductuales y neuroendocrinas. El intestino es la principal fuente de este neurotransmisor en la periferia. Aproximadamente 95% de serotonina es sintetizado y almacenado en el tracto gastrointestinal, donde actúa como un mensajero paracrino para modular la secreción y la motilidad. Adicionalmente, la serotonina también está involucrada en el control del apetito.  La serotonina es sustrato de la IDO-1 y en condiciones que provocan prolongada y  alta actividad de IDO-1, el triptófano y la serotonina son destruidos en el cerebro. A diferencia del triptófano, la serotonina no pasa la BHE. La hormona melatonina derivada de la glándula pineal es un producto final de la ruta serotonina y es importante para la regulación del ritmo circadiano. La melatonina por si misma puede promover la actividad IDO-1, lo cual puede representar un asa de retroalimentación negativa involucrada en la regulación del ritmo circadiano.

   Las concentraciones fisiológicas de triptófano y kinurenina usualmente son mantenidos en un rango relativamente estrecho por la enzima hepática triptófano dioxigenasa (TDO). Las concentraciones plasmáticas de triptófano están en el rango de 70 ± 10 µmol/L para hombres y 65 ± 10 µmol/L para mujeres. Las concentraciones de kinurenina están alrededor de 1,8 ± 0,4 µM y no difieren entre géneros porque las respuestas hepáticas estabilizan las concentraciones circulantes de los metabolitos. El envejecimiento, el cual está asociado con un incremento en la actividad inmune, afecta el metabolismo del triptófano dando origen a una mayor concentración de kinurenina y una menor concentración de triptófano que a menudo están asociadas con síntomas neuropsiquiátricos.

   Durante la activación inmune celular, con el IFN-γ como el principal estímulo, es inducida la enzima GTP-ciclohidroxilasa (GTP-CH-I), la cual sintetiza 7,8 dihidroneopterina trifosfato a partir de GTP. La posterior conversión enzimática por la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintetasa provoca la formación de 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH₄), un cofactor para varias mono-oxigenasas. Mientras la mayoría de tipos de células producen BH₄ cuando se activa la GTP-GH-I, en los monocitos/macrófagos humanos la ruta metabólica está dirigida hacia la formación de neopterina y 7,8-dihidroneopterina, las cuales interfieren con una variedad de rutas de señalización intracelular reguladas por redox. La neopterina es un importante marcador diagnóstico de activación inmune celular en una variedad de desórdenes asociados con estrés oxidativo incluyendo enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, infecciones virales y rechazo de trasplantes. En el curso de una reacción inmune tipo Th1, la formación de neopterina es paralela con la actividad IDO-1. La concentración plasmática de neopterina está en el orden de 5,9 ± 1,6 nmol/L en humanos sanos. Los niveles de neopterina aumentan en la vejez.  

   Las enzimas dependientes de BH₄ incluyen triptófano 5-hidroxilasa (TPH), fenilalanina 4-hidroxilasa (PAH), tirosina 3-mono-oxigenasa (o tirosina 3-hidroxilasa, TH), óxido nítrico sintetasa (NOS) y alquilglicerol mono-oxigenasa. La BH₄ es sensible a la condición oxidativa derivada de la activación inmune y la inflamación y la actividad de las enzimas dependientes de BH₄ es reducida durante el estrés oxidativo. Más aún, el ácido xanturénico, un metabolito formado a partir de la 3-hidroxikinurenina inhibe a la sepiapterina reductasa, la enzima final en la síntesis de novo de BH₄. Estas interacciones tienen consecuencias importantes para la generación de serotonina y catecolaminas. Dopamina, noradrenalina y adrenalina son sintetizadas a partir de L-DOPA derivada de tirosina. La conversión de fenilalanina a tirosina y la siguiente reacción a L-DOPA son dependientes de BH₄. La relación fenilalanina/tirosina ha sido propuesta como un estimado de los niveles de BH₄. Las concentraciones plasmáticas de fenilalanina y tirosina están en el rango de 53-79 y 61-116 µmol/L, respectivamente.

   Varios estudios in vitro e in vivo demuestran que el metabolismo de triptófano y neopterina es altamente susceptible a modulación  por constituyentes de la dieta incluyendo fitoquimicos, preservativos, colorantes y probióticos, así como por factores relacionados con el estilo de vida. Hay evidencia que la ingesta de carbohidratos con proteínas puede incrementar la disponibilidad de triptófano en el cerebro. Cuando los carbohidratos son consumidos, el cuerpo produce insulina que dirige otros aminoácidos hacia el tejido muscular, pero el triptófano permanece en la circulación sanguínea. Entonces, la competencia entre aminoácidos en la circulación disminuye y el triptófano entra más libremente al cerebro. En condiciones de inflamación donde la concentración periférica de triptófano es baja, el transporte de kinurenina vía  LAT1 se vuelve más relevante. La L-leucina interfiere eficientemente con el transporte de kinurenina en el cerebro, lo cual podría contrarrestar la conducta depresiva. Otra posibilidad es que la concentración de triptófano en la circulación sanguínea aumenta porque su degradación es contrarrestada, lo cual puede ocurrir cuando disminuye la inflamación y la actividad IDO-1. Por otra parte, los alimentos ricos en compuestos antioxidantes pueden mejorar el estatus de serotonina y triptófano en el cerebro. Estos compuestos contrarrestan la respuesta inmune y la degradación del triptófano por la IDO-1. Un medio antioxidante estabiliza la molécula de BH₄ sensible a la oxidación, afectando la actividad de las enzimas dependientes de BH₄.  Aunque los alimentos ricos en polifenoles y fitoquímicos como resveratrol generalmente se considera que actúan como antioxidantes, los datos sugieren que el efecto neto depende del estatus inmune del individuo, siendo inmuno-estimuladores en individuos sanos mientras en una situación inflamatoria puede disminuir la respuesta.

   La microbiota intestinal puede ser una fuente de triptófano y metabolitos derivados del triptófano, algunos de los cuales pueden ser transportados a través de las membranas, y de neurotransmisores y precursores como noradrenalina, ácido γ-aminobutírico (GABA) y otras sustancias neuroactivas. La influencia de la composición de la microbiota intestinal  sobre condiciones neuropsiquiátricas como ansiedad, depresión y desórdenes del espectro autista es ampliamente aceptada y hay una relación entre las señales derivadas del intestino y el desarrollo sano del cerebro, pero también con la progresión de desórdenes neurológicos. Por ejemplo, un incremento en la permeabilidad de la barrera intestinal que permite la entrada de microbios y metabolitos en la circulación sanguínea está asociado con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

   En línea con un aumento del metabolismo oxidativo, un incremento en el metabolismo del triptófano y la formación de neopterina se observa con los diferentes tipos de ejercicio. Por ejemplo, los corredores de maratón muestran disminución de la concentración de triptófano e incremento de la concentración de kinurenina. Por otra parte, el ejercicio induce un incremento en la expresión de kinurenina aminotransferasa, el cual es mediado por el coactivador del receptor activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC-1α), un coactivador transcripcional clave en el metabolismo energético. La kinurenina aminotransferasa contribuye a disminuir la concentración plasmática de kinurenina.  El catabolismo de fenilalanina también puede ser manejado por el ejercicio y el incremento de la disponibilidad de sustrato para la neurotransmisión dopaminérgica podría contrarrestar las consecuencias negativas de la depresión resultante de la degradación acelerada de triptófano, aunque tales efectos  dependen del tipo y la duración del ejercicio. Está bien establecido que el ejercicio de resistencia prolongado puede estar asociado con inmunosupresión así como con baja depresión.

   Una alta concentración de triptófano ha sido reportada en pacientes con rinitis alérgica acompañada con un incremento en la concentración de óxido nítrico (NO) debido al bloqueo específico de la actividad de la IDO-1. Una influencia de la elevada concentración de nitritos podría ser una explicación razonable en estos pacientes pues es bien conocido que el NO aumenta en ciertas alergias e inhibe a la IDO-1. Por otra parte, la concentración elevada de serotonina está asociada con síntomas conductuales.

   En conclusión, el mantenimiento del balance triptófano-kinurenina es crítico para la homeostasis fisiológica. Lo mismo aplica para la concentración de neopterina. Ambos son indicadores del estatus inmunológico individual. En humanos, usualmente hay una fuerte relación entre la degradación de triptófano y el aumento de los niveles de biomarcadores como la neopterina, lo cual tiene particular relevancia para enfermedades agudas y crónicas.  Adicionalmente, el triptófano es importante como precursor de serotonina y varios catabolitos de la ruta kinurenina son neuroactivos. Sin embargo, una variedad de factores fisiológicos, ambientales, nutricionales y del estilo de vida afectan el metabolismo del  triptófano y las rutas metabólicas relacionadas. Aunque el organismo puede balancear aumentos o disminuciones leves o temporales en estos metabolitos, las perturbaciones de larga duración pueden estar asociadas con síntomas severos. Un desvío hacia la síntesis de neopterina durante el estrés oxidativo puede indicar una disminución de tetrahidrobiopterina, un cofactor de varias mono-oxigenasas que también funciona enlace entre el metabolismo del triptófano y la neurotransmisión serotonérgica y  catecolaminérgica.

Fuente: Gostner JM et al (2020). Tryptophan metabolism and related pathways in psychoneuroimmunology: the impact of nutrition and lifestyle. Neuropsychobiology 79: 89-99.