Péptidos natriuréticos y enfermedades cardiometabólicas

El eje endocrino entre el corazón y los riñones fue establecido por primera vez en 1981 con el descubrimiento del péptido natriurético atrial (ANP) por Adolfo J de Bold. El rol de los péptidos natriuréticos (NP) en la homeostasis cardiovascular ha sido extensamente estudiado y está bien establecido, aunque todavía no está completamente claro el  rol de la alteración de su ruta de señalización en estados patológicos como la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, en años recientes, ha sido identificada la expresión de ANP y péptido natriurético tipo B (BNP) en adipocitos humanos. A través de su rol en los adipocitos, incluyendo la promoción de la “marronización”, la lipólisis, la oxidación de lípidos y la modulación de la secreción de adipoquinas, los NP emergen como reguladores claves del consumo de energía y  el metabolismo. Esto podría tener implicaciones terapéuticas en el manejo de desórdenes metabólicos como diabetes mellitus (DM) y obesidad.

   El sistema NP está compuesto por tres péptidos distintos (ANP, BNP y NP tipo C o CNP) y tres receptores (receptor de ANP o NPR-A o guanil ciclasa A (GC-A), receptor de BNP (NPR-B o GCB) y receptor de CNP (NPR-C o receptor de aclaramiento). En humanos, el ANP es un péptido de 28 aminoácidos y el BNP es un péptido de 32 aminoácidos. El ANP es secretado predominantemente por el corazón como una hormona cardiaca en respuesta al estiramiento atrial. El BNP tiene dos formas moleculares dominantes: proBNP-108 y BNP-32. El BNP-32 es dominante en el tejido atrial mientras el proBNP-108 es dominante en el tejido ventricular. El proBNP-108 es degradado en BNP -32 y NT-proBNP-76. Los niveles de ANP aumentan en respuesta a la presión atrial elevada, mientras el BNP es un reflejo de la sobrecarga ventricular. El estiramiento mecánico y el estrés de las paredes atriales y ventriculares son potentes inductores de ANP y BNP, respectivamente. Adicionalmente, los estudios en modelos animales sugieren que la isquemia del miocardio y la hipoxia también estimulan la secreción de ANP y BNP, independientemente del estiramiento miocárdico. Varios factores humorales, incluyendo angiotensina II, endotelina-1, hormonas tiroideas, glucocorticoides, esteroides sexuales, citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-α también modulan la secreción de ANP y BNP.  El rol fisiológico del CNP en tejidos vasculares y cardiacos ha recibido significativa atención en los últimos años. El CNP ha sido detectado en niveles bajos en sistema nervioso central, endotelio, riñón, hueso y corazón. El CNP es formado como un prepropéptido de 126 aminoácidos y es procesado por la enzima furina en NT-proCNP, CNP-53 y CNP-22. El CNP-22 es rápidamente degradado y su vida media es de 2,6 minutos en humanos. El CNP-53 es la forma biológicamente más activa y tiene mayor vida media que el CNP-22. En el endotelio, el CNP tiene un rol clave en la homeostasis vascular y, en tejido cardiaco, tiene efectos anti-hipertróficos en los miocitos cardiacos y efectos antifibróticos en los fibroblastos.

   Los receptores NPR-A y NPR-B catalizan la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico o cGMP, el cual se une a proteínas como la proteína quinasa dependiente de cGMP, fosfodiesterasas ligadoras de cGMP y canales iónicos disparados por nucleótidos cíclicos. El NPR-C controla las concentraciones de NP a través de internalización y degradación mediadas por receptor y la relación NPR-A/NPR-C juega un rol en la regulación de la actividad biológica de los NP. Además de su actividad de aclaramiento, el NPR-C también posee actividad intrínseca reguladora de la función endotelial, con la ruta de señalización CNP/NPR-C jugando un rol fundamental en la regulación del tono vascular. La unión del CNP al NPR-C también ejerce un efecto inotrópico negativo sobre los miocitos cardiacos a través de su acción inhibidora sobre la actividad adenil ciclasa, la cual inhibe canales de calcio tipo L a través de la disminución de las concentraciones citoplasmáticas de monofosfato de adenosina cíclico  (cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A (PKA). En modelos animales, la administración de agonistas NPR-C está asociada con relajación vascular y  caída en la presión sanguínea. Otro proceso de degradación de NP es mediado por la enzima endopeptidasa 24.11 (neprilisina). 

   Los péptidos ANP y BNP funcionan como mecanismos de defensa contra el estrés ventricular y los efectos perjudiciales de la sobrecarga de volumen y presión. Ellos son almacenados juntos en gránulos atriales,  secretados en la circulación en respuesta al estiramiento del miocardio y protegen al corazón de las altas precarga y postcarga  promoviendo la diuresis y la natriuresis, así como también promueven la vasodilatación. ANP y BNP reducen el tono simpático y suprimen la secreción de renina y aldosterona. La acción endocrina coordinada del sistema NP/guanil ciclasa no solo regula la presión sanguínea sistémica y el volumen intravascular,  también juega un rol en la modulación de la presión arterial pulmonar y ejerce efectos cardiacos locales que contrarrestan la hipertrofia y la fibrosis cardiacas. El péptido CNP provoca una respuesta inotrópica negativa en el miocardio a través de la inhibición de la actividad de la adenil ciclasa mediada por la ruta NPR-C. Adicionalmente, el CNP ejerce un efecto lusitrópico positivo vía ruta NPR-B/cGMP amplificando la señal del receptor adrenérgico β₁ en la insuficiencia cardiaca crónica. El CNP endotelial regula la reactividad de leucocitos y plaquetas circulantes, la presión sanguínea sistémica, así como también el flujo sanguíneo arteriolar y capilar distal ejerciendo efectos vasodilatadores mediados por cGMP. El CNP derivado del endotelio también juega un rol en la angiogénesis y la remodelación vascular después de la isquemia a través de sus acciones mediadas por el NPR-C. El CNP también juega un rol en la regulación de la frecuencia cardiaca y la conducción eléctrica en el corazón a través de sus acciones sobre canales de calcio tipo L en el nodo sinoatrial.

   Está bien establecido que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen niveles elevados de ANP y BNP, los cuales se correlacionan con la severidad de la enfermedad. Para explicar los niveles aumentados de estos péptidos cardioprotectores en la enfermedad cardiaca se han descrito varios mecanismos. En primer lugar, la insuficiencia cardiaca está asociada con la regulación al alza de proANP y proBNP con deficiencia relativa de corin, una enzima que es crucial para procesar adecuadamente los NP, provocando altos niveles de NP no procesados y pobremente activos. En segundo lugar, hay un incremento en la degradación enzimática de NP a través del aumento de la actividad de la neprilisina, la peptidasa que inactiva NP. Esto es apoyado por observaciones clínicas que indican que la inhibición de la neprilisina disminuye el riesgo de hospitalización y muerte en pacientes con insuficiencia cardiaca. Otros mecanismos que han sido postulados incluyen el aumento de la internalización celular de NP por el NPR-C, la desensibilización del receptor GC-A, la alteración de la ruta de señalización intracelular GC-A y el aumento de la degradación intracelular de cGMP por las fosfodiesterasas 5 y 9. Los órganos blanco que responden a los NP también disminuyen debido a la desensibilización de los NPR y a la disminución de la expresión de receptores en cardiomiocitos, vasos intramiocárdicos y lechos vasculares periféricos. Por otra parte, varios estudios reportan la sobre activación de antagonistas del sistema NP como el sistema renina-angiotensina, el sistema nervioso simpático y la endotelina-1 en la insuficiencia cardiaca crónica. En años recientes se ha propuesto un nuevo paradigma en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), sugiriendo un estado inflamatorio sistémico, inducido por obesidad o DM, que causa estrés oxidativo, lo cual provoca disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico en el miocardio. Esto, a su vez, provoca reducción de la actividad de la proteína quinasa G, la cual está involucrada en la ruta de señalización intracelular de los NP. El resultado es rigidez e hipertrofia de los ventrículos.

   El rol del NT-proBNP como marcador predictivo de mortalidad cardiovascular ha sido bien establecido. Aun pequeños incrementos en los niveles de BNP son fuertes predictores de hipertrofia ventricular izquierda y disfunción diastólica. Los estudios también demuestran que la insuficiencia cardiaca está asociada con incrementos en los niveles de proBNP-108, BNP-32 y NT-proBNP-76. El proBNP-108 no induce la producción de cGMP tan efectivamente como el BNP-32. La relación proBNP-108/BNP-32 también aumenta marcadamente en los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada. El incremento en proBNP-108 en la insuficiencia cardiaca, el cual es considerado hormonalmente menos activo, resulta en una deficiencia relativa de NP a pesar del incremento total medido en el ensayo. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un incremento en la proporción de proNP inactivo, lo cual contribuye a reducir la efectividad del BNP circulante, alterando las acciones compensadoras y causando progresión de la insuficiencia cardiaca. A pesar de estas limitaciones, los NP juegan un rol clínico importante en el manejo de la insuficiencia cardiaca.

   Los NP controlan la movilización de ácidos grasos de los adipocitos, así como también la biología mitocondrial y el metabolismo energético en  adipocitos y miocitos esqueléticos. El aumento mediado por NPR-A en cGMP y la activación de la proteína quinasa G provoca la fosforilación de la lipasa sensible a hormona y la perilipina, lo cual a su vez activa lipasas y dispara la lipólisis. La activación del NPR-A también induce transcripción de genes provocando aumento del gasto de energía y “marronización” de adipocitos, modula la secreción de adipoquinas y tiene un efecto beneficioso sobre la inflamación de tejido adiposo y la resistencia a la insulina. Entre las  rutas  propuestas está la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos-factor de transcripción activante 2-coactivador gamma del receptor activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC-1α). La hipótesis “enlace intestino-corazón” involucra receptores del péptido similar a glucagón-1 en el miocardio atrial que inducen la secreción de ANP e indirectamente provocan cambios metabólicos y hemodinámicos. El CNP también reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal a través de la activación de la ruta melanocortina en el hipotálamo.

   La señal NPR-A en músculo esquelético es clave para el mantenimiento de larga duración de la sensibilidad a la insulina regulando la capacidad oxidativa a través de la ruta dependiente de PGC1α. Este mecanismo es alterado en  obesidad y DM en ratones y humanos. La señal NPR-A también está asociada con la grasa corporal total y el contenido de ceramida saturada total en músculo esquelético, factores que influyen negativamente en la sensibilidad a la insulina. Además del rol del NPR-A, la regulación al alza del NPR-C podría contribuir a reducir la tolerancia a la glucosa. Los efectos lipolíticos de los NP, particularmente BNP, también contribuyen al desarrollo de  caquexia cardiaca en la insuficiencia cardiaca avanzada a través de la excesiva movilización de ácidos grasos. Esto es apoyado por la relación inversa entre NT-proBNP y la reducción de masa grasa abdominal en los estados caquécticos.

   Los péptidos ANP y BNP son codificados por los genes NPPA y NPPB, respectivamente. Los polimorfismos en las regiones de los cromosomas que contienen estos genes han sido asociados con los niveles circulantes de NP, lo cual contribuye a las variaciones en la presión sanguínea en los individuos. Las asociaciones de ANP plasmático con rs5068 y rs632793 y de BNP plasmático con rs5068, rs198358 y rs632793 han sido identificadas, rs5068 y rs198358 pertenecen al gen NPPB. El rs5068 es un polimorfismo de nucleótido simple asociado fuertemente con niveles plasmáticos aumentados de ANP que acarrea 15% menos de riesgo de hipertensión arterial. El mecanismo de su efecto sobre el ANP involucra la interferencia con la unión de un microARN miARN425, el cual es un ARN no codificante que juega un en la regulación post-transcripcional de la expresión de genes. Esta variante de NPPA ha sido asociada con un perfil cardiometabólico favorable con reducida presión arterial sistólica, baja prevalencia de infarto de miocardio, bajo índice de masa corporal, baja prevalencia de obesidad, alta concentración de HDLcolesterol, bajos niveles de proteína C-reactiva y baja incidencia de DM. Otra variante genética, rs198359, en el locus BNP tiene un potencial rol causal en la etiología de DM mediada por altos niveles de NT-proBNP.

  Varios estudios reconocen que la obesidad está asociada con bajas concentraciones de BNP y para explicar esto se han propuesto múltiples hipótesis, incluyendo un incremento en su aclaramiento mediado por NPR-C y una disminución en su síntesis. Los estudios en ratones obesos y diabéticos demuestran que un  incremento en los niveles de NP mejora el control de la glucosa sanguínea y la sensibilidad a la insulina en músculos esqueléticos. La disminución cardiaca de la expresión de mARN de ANP y BNP ha sido demostrada en modelos animales de obesidad. Adicionalmente, la proteína NPR-A de músculo esquelético es regulada a la baja en la obesidad. El Dallas Heart Study reporta que los niveles de BNP y NT-proBNP están inversamente asociados con la grasa visceral y hepática y positivamente asociada con la grasa glutofemoral. Por el contrario, el ejercicio está asociado con incremento en las concentraciones circulantes de ANP. Sin embargo, el efecto sobre el BNP es menos pronunciado. El ejercicio con dieta hipocalórica es superior a la dieta hipocalórica sola para incrementar los niveles plasmáticos de NT-proBNP y proANP. Una modesta pérdida de peso reduce la expresión de mARN de NPR-C, lo cual resulta en disminución del aclaramiento de NP. Además de la obesidad y la resistencia a la insulina, la raza negra ha sido identificada como un estado de relativa deficiencia de NP. Esto tiene importantes implicaciones clínicas y fisiológicas  porque los individuos afro-americanos tienen alta prevalencia de hipertensión arterial, sensibilidad a la sal y disfunción renal. Por otra parte, los hombres tienen niveles más bajos de NT-proBNP que las mujeres de la misma edad, lo cual parece ser secundario a la supresión de NP por los andrógenos circulantes.

   En conclusión, los NP juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular y tienen un efecto favorable en el metabolismo de lípidos y el manejo de la glucosa. Los estudios preliminares proponen una asociación causal entre los estados de deficiencia de NP y el desarrollo de la DM. Las variantes genéticas que causan una leve elevación de los niveles de NP están asociadas con menor riesgo de DM. El aumento de la señal NP está asociado con una menor presión sanguínea y una mejoría del metabolismo oxidativo y la sensibilidad a la insulina.

Fuente: Vinnakota S, Chen HH (2020). The importance of natriuretic peptides in cardiometabolic diseases. Journal of Endocrine Society 4: 1-11.