Efectos fisiológicos de la ghrelina

La ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos, es una hormona en el sistema endocrino y un neurotransmisor en el sistema nervioso. Es también llamada secretagogo de hormona de crecimiento o péptido relacionado con la motilina. La ghrelina fue descubierta en 1999 por Kojima en Japón después del descubrimiento del receptor de secretagogo de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR1a) en 1996. El nombre está basado en su rol como péptido liberador de hormona de crecimiento  y está relacionado con la raíz proto-indo-europea ghre que significa crecer (Growth Hormone Releasing Inducing= ghrelin).

   La ghrelina tiene dos formas: acil ghrelina (forma octanoilada) y des-acil ghrelina (forma no octanoilada). La octanoilación de la ghrelina es crítica para la mayoría de sus funciones fisiológicas y es catalizada por la ghrelina O-aciltransferasa (GOAT),  20% de ghrelina tiene un grupo n-octanoil adherido a la serina en posición 3. La des-acil ghrelina es una forma no octanoilada e inactiva que no activa al receptor de secretagogo de hormona de crecimiento, el cual es un blanco de la forma acilada para la liberación de hormona de crecimiento (GH). No se conoce que la forma des-acil ghrelina tenga funcionalidad independiente. Los receptores (GHSR) 1a y 1b, codificados por un gen localizado en 3q26.31, se encuentran en mucha partes del cuerpo, aun en tumores y metástasis. La ghrelina y sus receptores son expresados ampliamente en muchas regiones del cerebro, hipófisis, intestino, riñón, glándula tiroides, pulmón, corazón, islotes pancreáticos, ovarios, testículos y glándulas sebáceas. El GHSR1a es expresado principalmente en hipófisis anterior, islotes pancreáticos, glándula adrenal, tiroides, miocardio, núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, hipocampo, pars compacta de la sustancia negra, área tegmental ventral (VTA), núcleos del rafe, corteza cerebral y región talámica parafascicular. Esta amplia distribución de los receptores de ghrelina implica una gran variedad de efectos fisiológicos.

   La ghrelina es producida por las células similares a X/A en ratas y  las células P/Di en humanos, las cuales se encuentran distribuidas en la mucosa del estómago. Este discreto tipo de células del estómago es la mayor fuente de ghrelina circulante. Las tasas de secreción, degradación y aclaramiento de ghrelina determinan su nivel sanguíneo. La acil ghrelina es des-acilada por esterasas plasmáticas y la ghrelina circulante es capturada por su receptor, degradada por proteasas plasmáticas y excretada en la orina. La síntesis y la secreción de ghrelina son afectadas por diferentes condiciones como el ayuno y condiciones patológicas. Los niveles plasmáticos de ghrelina aumentan durante el ayuno y disminuyen en la alimentación. El mecanismo de incremento en los niveles de ghrelina durante el ayuno es mediado por la noradrenalina y la disminución postprandial por aumento en glucosa e insulina. La expresión y secreción de ghrelina están asociados inversamente con la señal del blanco de rapamicina (mTOR). El mTOR es un sensor de energía intracelular y su actividad es regulada por nutrientes, aporte de energía y varias hormonas. La ingesta crónica de dietas con alto contenido de calorías, la exposición prolongada a dietas ricas en grasas y la obesidad resultan en una reducción de la producción y secreción de ghrelina por el estómago. Sin embargo, algunos estudios reportan un incremento en el número de células secretoras de ghrelina en respuesta a una dieta rica en grasas. La extensión en la que el incremento en adiposidad ejerce una influencia inhibidora sobre la producción y secreción de ghrelina por el estómago todavía no es bien conocida.

   La liberación de ghrelina es también modulada por diferentes factores, como hormonas peptídicas, neurotransmisores monoaminérgicos, glucosa, ácidos grasos, segundos mensajeros y enzimas efectoras y canales iónicos. La glucosa, los ácidos grasos de cadena larga, la insulina, el glucagón, la oxitocina y la dopamina regulan la liberación de ghrelina actuando directamente sobre las células productoras de ghrelina. La glucosa o los aminoácidos suprimen los niveles de ghrelina más rápidamente y efectivamente que las infusiones de lípidos. Esto puede ser debido a la diferencia en la tasa de absorción de glucosa y aminoácidos, los cuales son absorbidos rápidamente en el intestino, suprimiendo la secreción de ghrelina rápidamente y profundamente, mientras los lípidos requieren de su  digestión antes de ser absorbidos en el intestino provocando una débil supresión de los niveles de ghrelina. El posible mecanismo para la supresión de la producción de ghrelina por alimentos puede ser debido a la capacidad de las células productoras de ghrelina para “sensar” directamente nutrientes u hormonas intestinales (péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY (PYY) y colecistoquinina (CCK)) producidas después de ingerir una comida. Numerosas observaciones en humanos indican que la insulina puede inhibir la secreción de ghrelina. El GLP-1 aumenta los niveles pre-prandiales de ghrelina disminuidos por la insulina en humanos. El efecto inhibidor de la glucosa sobre la liberación de ghrelina puede ser mediado por su efecto estimulador sobre la secreción de insulina. El glucagón puede estimular directamente la transcripción del gen de la ghrelina. La leptina inhibe tanto la secreción de ghrelina por el estómago como la estimulación de la secreción de ghrelina inducida por alimentos. La GH ejerce una acción de retroalimentación negativa sobre la producción y secreción de ghrelina.  El factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) induce la secreción de ghrelina directamente o indirectamente inhibiendo la secreción de GH. El cortisol y los ácidos grasos también ejercen retroalimentación negativa sobre la secreción de ghrelina.

   El sistema nervioso autónomo es también uno de los principales  reguladores de la producción de ghrelina. La secreción de ghrelina es modulada por el balance entre los tonos colinérgico y adrenérgico que controlan al sistema nervioso entérico. Un estudio en ratas y humanos demuestra que la ghrelina plasmática aumenta después de la administración de agonistas muscarínicos y disminuye después de la administración de antagonistas muscarínicos. La concentración plasmática de acil ghrelina es aumentada por antagonistas α-adrenérgicos y agonistas β-adrenérgicos que actúan directamente sobre receptores β1 en las células secretoras de ghrelina. La excitación del nervio vago y el sistema nervioso entérico en la mucosa del estómago estimula directamente a las células productoras de ghrelina.

   Los más prominentes y conocidos efectos de la ghrelina desde su descubrimiento son la estimulación del apetito y la estimulación de la liberación  de GH. Actualmente, diferentes estudios han demostrado que la ghrelina tiene muchas otras funciones. La ghrelina tiene un efecto en muchas partes del cerebro, principalmente sobre el hipotálamo. El hipotálamo es el principal blanco de la ghrelina para la regulación del apetito y otras funciones endocrinas. La estimulación del GHSR por la ghrelina en  áreas del cerebro como el tallo cerebral caudal y tercero y cuarto ventrículos incrementa significativamente el apetito y la ingesta de alimentos. Sin embargo, las áreas cerebrales, distintas a los órganos circunventriculares, que son blanco de la ghrelina están protegidas por la barrera hematoencefálica (BHE). Es conocido que la ghrelina humana no cruza la BHE y por tanto a menudo requiere transportadores saturables especializados. La ghrelina humana es rápidamente transportada por un sistema saturable en ambas direcciones. El sistema de transporte saturable en dirección cerebro-sangre requiere la presencia del componente octanoil de la molécula de ghrelina. Una vez que la ghrelina logra acceso a las diferentes regiones del cerebro promueve la alimentación y también tiene un efecto sobe las funciones superiores del cerebro, las funciones motoras y las funciones sensoriales.

   El GHSR es expresado ampliamente en regiones cerebrales como hipocampo y otras áreas que controlan las respuestas emocionales, la memoria y el aprendizaje. Numerosos estudios demuestran que la ghrelina puede regular funciones superiores del cerebro incluyendo aprendizaje, memoria y conducta de recompensa. Los principales sitios cerebrales responsables de la memoria y el aprendizaje son el hipocampo y la formación parahipocampal que comprende las cortezas entorinal y peririnal. Estas áreas tienen un rol significativo en la adquisición de nuevas memorias y la retención de la memoria a largo plazo. La ghrelina actúa sobre numerosos sitios en el hipocampo principalmente sobre el girus dentado y las regiones cornu ammonis (CA) CA1 y CA3 para mejorar la memoria a través de su acción neuroprotectora. La ghrelina también influye en rutas involucradas en la plasticidad neuronal, lo cual es importante para la memoria.   Adicionalmente, la ghrelina es importante para la regulación del sueño y un estudio en hombres sanos revela que la ghrelina promueve el sueño de ondas lentas. Por otra parte, la ghrelina activa el sistema recompensa, propiamente el sistema dopaminérgico (DA) mesolímbico. La principal ruta involucrada en la motivación por el alimento es la proyección DA del VTA al núcleo acumbens (NAcc). La ghrelina activa esta ruta directamente a nivel del VTA, lo cual a su vez proporciona un potencial mecanismo para promover la ingesta de alimentos aun cuando los centros hipotalámicos homeostáticos como el ARC o el área hipotalámica lateral (LHA) indique un estado de saciedad. La ghrelina estimula directamente las neuronas DA del VTA uniéndose a receptores GHSR localizados en su superficie e indirectamente incrementando la relación de sinapsis excitadoras/inhibidoras. Esta estimulación incrementa la frecuencia y probabilidad de la liberación de DA por las proyecciones en NAcc.   A nivel del VTA, la señal opioide es requerida para los efectos de la ghrelina sobre la motivación por el alimento. La supresión de la señal ghrelina interrumpe la recompensa por drogas química de abuso como alcohol, nicotina, cocaína y anfetamina.

   La ghrelina tiene un efecto sobre la función sensorial del sistema nervioso. Varios estudios en ratas reportan que la ghrelina tiene efectos analgésicos sobre el dolor periférico, el cual es mediado a través del receptor transitorio vaniloide tipo 1 y un estudio reciente en ratones revela que la inyección de ghrelina inicialmente activa al GHSR1a, el cual a su vez incrementa la liberación de proencefalina endógena para la activación del receptor δ-opioide y producir anti-nocicepción. La ghrelina también ejerce efectos analgésicos sobre el dolor inflamatorio a través de la modulación de los niveles de interleuquina 10 (IL-10) y factor de necrosis tumoral-β (TNF-β) en ratas. Más aún, la ghrelina es importante para la sensación del gusto y el olfato. La ghrelina hace que el sistema olfatorio responda más a los olores.

   La presencia de GHSR1a en la ruta dopaminérgica y el bajo nivel de ghrelina en la enfermedad de Parkinson, caracterizada por un bajo nivel de DA, indican que la ghrelina tiene un rol en la señal DA o la ruta dopaminérgica. Las inyecciones intraperitoneales de acil ghrelina en ratones protegen las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra contra la muerte neuronal.  La interacción de ghrelina y DA en el sistema mesocorticolímbico controla la actividad locomotora basada en la recompensa. En la ruta dopaminérgica mesolímbica, la administración central de ghrelina en el tercer ventrículo induce un incremento agudo en la actividad locomotora. La ghrelina antagoniza la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia nigra y la depleción de niveles de DA en el cuerpo estriado.

   Diferentes estudios demuestran que la ghrelina inhibe la actividad del sistema nervioso simpático. La inyección intravenosa de ghrelina en ratas reduce significativamente el nivel de noradrenalina y TNF-α, lo cual es revertido con la administración de un antagonista de GHSR1a. Esto implica un efecto inhibidor de la ghrelina sobre el sistema nervioso simpático. El mismo resultado ha sido reportado por un estudio en voluntarios sanos. La administración simple de ghrelina disminuye la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea. Este efecto apoya el potencial uso de la ghrelina en la preparación de drogas antihipertensivas.

   La actividad del tracto gastrointestinal (TGI) depende de hormonas. De las hormonas gastrointestinales que controlan el apetito y la ingesta de alimentos, solamente la ghrelina tiene acción orexigénica. Todas las partes del TGI tienen igual distribución del receptor de ghrelina. La ghrelina controla la secreción de ácido gástrico, la cual es mediada por histamina, y la motilidad gástrica a través del eje intestino-cerebro. La ghrelina también contribuye a la citoprotección de los hepatocitos durante el daño hepático inducido por isquemia/reperfusión. El pretratamiento con ghrelina reduce significativamente los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa y lactato deshidrogenasa, las cuales son marcadores de daño hepático. La ghrelina estimula la secreción de enzimas digestivas en el TGI, principalmente en estómago, intestino y páncreas. La administración periférica de ghrelina en humanos promueve la motilidad gástrica y del intestino delgado a través de la estimulación de las neuronas entéricas colinérgicas con un rol adicional de la serotonina. Adicionalmente, la ghrelina, como la motilina, promueve el vaciamiento gástrico.  La motilidad del colon es activada por la ghrelina solamente cuando es administrada centralmente.

   La ghrelina alcanza un nivel pico durante los períodos de ayuno, lo cual intensifica el hambre. Este nivel pico cae inmediatamente después que se ingiere una comida y se desarrolla la saciedad. La ghrelina transportada por la sangre se une al GHSR1a en los terminales aferentes del nervio vago, mientras  inhibe la actividad eléctrica de las fibras eferentes del nervio vago para enviar señales de hambre al sistema nervioso central (SNC). En el hipotálamo, la ghrelina actúa sobre el ARC, el núcleo paraventricular (NPV) y la región dorsomedial  a través de las fibras aferentes del nervio vago vía núcleo del tracto solitario y activa las neuronas neuropeptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP) presentes en el ARC. Eventualmente, las rutas neuronales relacionadas con la alimentación son estimuladas y se incrementa el apetito. El ARC del hipotálamo es el principal sitio de la actividad de la ghrelina en el SNC. La des-acil ghrelina inhibe directamente al ARC de una manera independiente de receptor de ghrelina para alterar el efecto orexigénico de la ghrelina. Los blancos de la ghrelina en el hipotálamo y los núcleos del tallo cerebral incrementan el apetito, disminuyen el gasto de energía y promueven el uso de carbohidratos como fuente de combustible mientras economizan las grasas para incrementar el peso corporal. El receptor de ghrelina es un importante regulador de la termogénesis y la señal ghrelina a través de este receptor disminuye la termogénesis para reducir el gasto de energía. La ghrelina también reduce el gasto de energía a través de la disminución de la actividad locomotora y la actividad del sistema nervioso simpático, especialmente en el tejido adiposo marrón.  En ratas, la ghrelina estimula la diferenciación de preadipocitos y la adipogénesis, inhibe la apoptosis de adipocitos y antagoniza la lipólisis. La ghrelina induce la ganancia de peso corporal  incrementando la adiposidad de una manera independiente de la alimentación.

   La ghrelina también promueve la adiposidad por la activación de las neuronas orexigénicas del hipotálamo, la estimulación de la expresión de proteínas relacionadas con el almacenamiento de grasas, el incremento de la lipogénesis y la captación de triglicéridos en los adipocitos, especialmente en el tejido adiposo blanco (TAB). Más aún, la ghrelina ejerce efectos periféricos directos sobre el metabolismo de lípidos, incluyendo un incremento en TAB y la estimulación de la lipogenesis en el hígado a través de rutas específicas en el SNC que conectan directamente con el TAB y el hígado. Los núcleos hipotalámicos incluyendo ARC, NPV, dorsomedial y ventromedial (NVM) contienen altos niveles de enzimas que modulan el metabolismo de lípidos como proteína quinasa activada por AMP (AMPK), acetil CoA carboxilasa (ACC), carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), sintetasa de ácidos grasos (FAS) y malonil CoA descarboxilasa. El ayuno reduce la producción de malonil coA en el hipotálamo, desviando la utilización de sustratos metabólicos de la glucólisis hacia la oxidación de lípidos. El malonil CoA actúa indirectamente sobre la CPT1 y previene el acceso de ácidos grasos de cadena larga acil CoA a las mitocondrias, lo cual podría disminuir la ingesta de alimentos. El metabolismo hipotalámico de ácidos grasos media el efecto orexigénico de la ghrelina. La ingesta de alimento inducida por la ghrelina activa en el hipotálamo a la sirtuina 1 (SIRT1), la cual desacetila a la p53 y, por tanto, activa a la AMPK. La AMPK activada inhibe la síntesis  de ácidos grasos, provocando bajos niveles hipotalámicos de malonil CoA  e incremento en la actividad  de la CPT1. La oxidación de ácidos grasos en el hipotálamo modulada por la AMPK conjuntamente con la disminución en la expresión de FAS en el NVM y la activación de CPT1, provocan cambios en la respiración mitocondrial y la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). El metabolismo periférico de lípidos es regulado por la ghrelina central principalmente de una manera independiente de GH. Los efectos centrales de la ghrelina sobre el metabolismo de los adipocitos estimulan la lipogénesis en el TAB vía sistema nervioso simpático independientemente de la ingesta de alimento.  La ghrelina también incrementa la oxidación de ácidos grasos en  músculos esqueléticos oxidativos y glucolíticos,  posiblemente por fosforilación de la AMPK.

   La ghrelina es importante para el mejoramiento del rendimiento cardiaco regulando la concentración intracelular de calcio. En humanos, la administración SC e IV de ghrelina incrementa el gasto cardiaco, pero el mecanismo es diferente: la administración SC incrementa la contractilidad del ventrículo izquierdo, lo cual provoca un aumento de la fracción de eyección, mientras la inyección IV incrementa el gasto cardiaco disminuyendo la postcarga del ventrículo izquierdo. Esta disminución de la postcarga puede ser un resultado del efecto central de la ghrelina sobre el núcleo del tracto solitario y su potente efecto vasodilatador. La ghrelina también tiene un efecto sobre la actividad eléctrica del corazón suprimiendo la actividad simpática y estimulando la actividad parasimpática en el corazón. Adicionalmente, la ghrelina proporciona un rol protector para el corazón, inhibiendo la apoptosis de cardiomiocitos, reduciendo la fibrosis y mejorando la función cardiaca. En los vasos sanguíneos, la ghrelina tiene una influencia vasodilatadora disminuyendo la presión arterial media sin cambios en la frecuencia cardiaca en sujetos sanos e inhibe la  formación de la placa ateroesclerótica. La ghrelina causa vasodilatación a través de la inhibición del sistema nervioso simpático o de una manera dependiente de óxido nítrico (NO).

   La ghrelina es un péptido antimicrobiano y antiinflamatorio ampliamente distribuido en todos los tejidos del cuerpo y especialmente abundante en órganos inmunes no específicos (barreras físicas) como la cavidad oral, el estómago, el intestino y la piel. Los efectos antiinflamatorios de la ghrelina se observan en células inmunes de los linajes mieloide y linfático. La ghrelina actúa sobre los linfocitos T y los monocitos  humanos vía GHSR para inhibir específicamente el mARN y la expresión de citoquinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α y aumentar la expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-10 e inhibir la apoptosis de células inmunes. La ghrelina humana también juega un rol importante en el restablecimiento de la proliferación de células T CD4.

   La ghrelina induce efectos beneficiosos sobre la fuerza muscular y el metabolismo energético a través de un mecanismo dependiente de GH, previene la atrofia muscular regulando a la baja la inflamación. Este rol de la ghrelina es importante para prevenir la caquexia, la cual es una complicación de muchas enfermedades crónicas. La ghrelina afecta los tres tipos de músculo: esquelético, cardiaco y liso. Por otra parte, la ghrelina y su receptor son expresados en los osteoblastos del hueso y diferentes estudios demuestran que la ghrelina incrementa la densidad mineral ósea. La ghrelina también regula la formación de hueso activando la fosforilación de la AMPK.

   Durante la vida intrauterina, el pulmón es una de las principales fuentes de ghrelina con niveles de expresión que disminuyen a través  de la gestación. El pulmón y el páncreas expresan ghrelina más tempranamente que otros órganos, sugiriendo que la ghrelina puede actuar como un regulador del desarrollo del pulmón fetal por mecanismos autocrinos/paracrinos. La ghrelina producida en el pulmón representa uno de los mayores factores responsables del pico de GH en la mitad de la gestación. La ghrelina también tiene un rol protector en el riñón al inhibir la fibrosis a través de la atenuación de la producción de colágeno, la deposición de matriz extracelular y fibronectina. Por otra parte, la ghrelina ha sido implicada en la modulación de la función reproductiva actuando en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Varios estudios indican que la ghrelina tiene un efecto inhibidor sobre la pulsatilidad de gonadotropinas, la cual está involucrada en la regulación del inicio de la pubertad y puede regular la espermatogénesis, el desarrollo folicular y las funciones de las células ováricas en humanos.

   En el sistema endocrino, la ghrelina estimula la liberación de GH mediante un efecto sinérgico con la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) e indirectamente inhibiendo a la hormona inhibidora de hormona de crecimiento. En la hipófisis anterior, la ghrelina modula la actividad de células lactotropas y corticotropas y estimula la liberación de prolactina y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), respectivamente. En humanos, la ghrelina vía GHSR estimula directamente la secreción de glucagón en las células α pancreáticas. Por otra parte, la ghrelina juega un rol inhibidor en la regulación de hormonas tiroideas en el NPV del hipotálamo. Varios estudios in vivo en ratas demuestran que la inyección de ghrelina causa una disminución de hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Estudios  similares en humanos confirman el rol inhibidor de la ghrelina sobre la concentración plasmática de TSH.

   En conclusión, la ghrelina tiene un amplio rango de efectos fisiológicos en todos los sistemas del cuerpo, contribuyendo a una variedad de funciones.  La señal ghrelina promueve la ingesta de alimentos, el balance energético positivo y facilita el desarrollo de adiposidad disminuyendo la oxidación de grasas. La ghrelina es importante para el aprendizaje, la memoria, la recompensa, la cognicón y el sueño. La ghrelina también induce funciones gastrointestinales y la secreción de ácido gástrico. También tiene un rol citoprotector en la mayoría de sistemas del cuerpo y previene enfermedades inflamatorias crónicas por su efecto antiinflamatorio, antimicrobiano, antifibrótico y antiapoptosis. La ghrelina mejora las funciones cardiovasculares a través de un incremento en el rendimiento cardiaco y su efecto vasodilatador.   La ghrelina tiene un efecto inhibidor sobre el sistema inmune y el sistema nervioso simpático. En el sistema endocrino, la ghrelina estimula la liberación de hormona de crecimiento, prolactina, ACTH y glucagón. 

Fuente: Akalu Y et al (2020). Physiological Effect of ghrelin on body systems. International Journal of Endocrinology Article ID1385138.