Oxitocina y neuroplasticidad sináptica

El cerebro continuamente organiza una multitud de impulsos sensoriales en productos con significado. Como humanos, subconscientemente manejamos un conjunto cambiante de información sensorial. Los impulsos sensoriales pueden variar desde el olor de un alimento recién preparado hasta la complejidad de una decisión en el ámbito social. Más aún, estos impulsos no solo cambian rápidamente en el tiempo, sino que a menudo se presentan simultáneamente. El cerebro humano ha evolucionado para acomodar flujos rápidos de información a través de múltiples formas de plasticidad. La plasticidad sináptica es aceptada como la base del aprendizaje y la memoria. Sin embargo, en los últimos treinta años, la evidencia indica que las neuronas nacidas en el cerebro adulto tienen la capacidad para integrarse continuamente en los circuitos existentes en el cerebro adulto para proporcionar medios adicionales de plasticidad. Estos mecanismos de plasticidad trabajan en dos escalas temporales muy diferentes pero sirven al mismo propósito de adaptar los circuitos cerebrales existentes en beneficio del organismo.

   La neuroplasticidad sináptica es definida como la propiedad de la sinapsis de fortalecerse o debilitarse en respuesta a cambios en la actividad presináptica. Esta plasticidad a menudo se manifiesta como un cambio en el número de sinapsis en una neurona particular, alterando, por tanto, la conectividad neural del cerebro en una escala de larga duración. Este proceso es guiado por factores ambientales y la expresión de genes en las células. Efectivamente, la plasticidad  en la sinapsis y a nivel celular permite la remodelación  o recuperación de los circuitos neurales existentes. La remodelación de  circuitos  neurales puede ser guiada por el desarrollo natural o algunas veces por enfermedad o daño. Varios genes asociados con el control neuroplástico son mutados en pacientes con desórdenes psiquiátricos o del espectro autista. Esta conexión sugiere que el cerebro no puede adaptarse apropiadamente a su ambiente o que se adapta demasiado rápido y se manifiesta en enfermedad.

   Los científicos que estudian la neuroplasticidad y la neurogénesis han dirigido  su atención, casi exclusivamente,  a neurotransmisores pequeños y de acción rápida. Esto se debe a su capacidad para trasmitir información sináptica rápidamente y eficientemente en combinación con su presencia global en regiones plásticas del cerebro. Décadas de investigación dedicadas a cómo los neurotransmisores rápidos regulan la plasticidad sináptica han proporcionado grandes resultados, pero algunas veces a expensas de ignorar la contribución de los neuropéptidos. La investigación reciente reconoce a los neuropéptidos como orquestadores claves del inicio y el mantenimiento de estados plásticos en una diversidad de sistemas sensoriales. Los neuropéptidos son particularmente candidatos interesantes porque su liberación a menudo correlaciona un estímulo fisiológico y el estado cerebral para cambiar la dinámica del circuito neural. Notablemente, el trabajo en hipocampo relaciona la liberación local de neuropéptidos con estresores ambientales o del aprendizaje social. Más aún, los neuropéptidos tienen una naturaleza de larga duración y amplias acciones efectivas, lo cual convierte a los neuropéptidos en sensores ideales del estado cerebral y los circuitos reguladores.  

   Recientemente, el neuropéptido oxitocina ha generado interés como un modulador potente de la neurogénesis y la plasticidad sináptica. La oxitocina es un nonapéptido producido en el hipotálamo. La forma procesada del péptido es transportada en vesículas densas a través de proyecciones axonales a regiones distantes. La oxitocina liberada puede ser sináptica o extra-sináptica, con un amplio espectro de acciones debido a su larga vida media y múltiples sitios de liberación. El receptor de oxitocina (OXTR) es un receptor acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana ampliamente expresado en el cerebro. En las neuronas, el OXTR puede estar acoplado a las subunidades G_q y G_o/G_i, provocando una fosforilación variable de la PLCβ y la PKC, activación de las cascadas EGFR y MAPK o activación de canales de potasio. El acoplamiento de diferentes proteínas G y, en última instancia, la cascada de eventos intracelulares causada por la activación del OXTR dependen de los niveles de expresión de OXTR, la concentración de oxitocina presente y la expresión de subunidades G específicas. Por tanto, debido al diverso repertorio de cascadas de señalización asociadas a OXTR, la activación del OXTR tiene una amplia variedad de efectos. La expresión de OXTR en distintas regiones cerebrales facilita las conductas especie-específicas. Por ejemplo, los animales que se comunican primariamente por factores  visuales tienen un  enriquecimiento de OXTR en las regiones cerebrales que responden a la información visual. La correlación entre la expresión regional de OXTR y la conducta específica de especie sugiere una función común de la oxitocina en la evolución. Específicamente, la oxitocina tiene la capacidad para inducir o re-abrir un período crítico en los circuitos cerebrales existentes en los sistemas sensoriales. La consecuencia de esto puede ser tanto molecular a nivel de la sinapsis como también modificaciones en el rendimiento conductual.

   El rol más popular de la oxitocina es como “la hormona del amor” debido a los sentimientos verdaderos y positivos que engendra hacia los demás. Por ejemplo, en la conducta maternal de roedores, la oxitocina induce cambios sinápticos potentes y de larga duración para manejar y mantener esta conducta. Un estudio reciente demuestra que el enriquecimiento de OXTR en un pequeño dominio de la corteza auditiva (A1) en el ratón sensibiliza a las madres a las vocalizaciones ultrasónicas de las crías recién nacidas. La oxitocina endógena liberada activa al OXTR en A1 e induce una ventana  temporal y espacial en la actividad de A1 de la madre en respuesta a los gritos de las crías. Adicionalmente, el estudio demuestra que la oxitocina cuando es emparejada con los gritos de las crías, dispara un efecto desinhibidor. Este mecanismo de señalización de la oxitocina es mediado grandemente por un potenciación de larga duración (LTP) dependiente de NMDA, donde la oxitocina promueve un efecto desinhibidor que facilita la aparición de respuestas normalmente subumbrales, las cuales posteriormente son reforzadas y consolidadas por la LTD dependiente de NMDA. Entonces, la oxitocina sensibiliza a la madre a los sonidos de sus crías incrementando la  relación señal/ruido a través de la desinhibición de la corteza auditiva. Esto dispara una respuesta precisa por las neuronas de A1 de la madre a sus propias crías, estableciendo una base para la conducta maternal.

   En otras regiones sensoriales de la corteza cerebral, la oxitocina incrementa la excitación y, por tanto, dispara la plasticidad sináptica. Los animales privados sensorialmente muestran reducción de la síntesis de oxitocina en el hipotálamo y disminución de la transmisión de oxitocina a la corteza sensorial correspondiente. Esta reducción en la síntesis y en la transmisión resulta en una menor actividad en la corteza sensorial. Sin embargo, la sobre excitación de las fibras que transportan oxitocina o la aplicación in vivo de oxitocina, incrementan la actividad excitadora rescatando los efectos sinápticos de la privación sensorial. Este efecto se correlaciona fuertemente con la plasticidad sináptica cortical que se manifiesta a partir del enriquecimiento ambiental, el cual también maneja niveles aumentados de oxitocina. Entonces, la oxitocina media la plasticidad sináptica cortical que acompaña al enriquecimiento sensorial. Estos hallazgos corroboran el concepto que la oxitocina maneja la plasticidad sináptica aumentando la relación señal/ruido a través de varias regiones del cerebro. De una manera similar, pero a través de un mecanismo diferente, la oxitocina incrementa la relación señal/ruido de factores socio-sexuales olfatorios de la rata. Las interneuronas inhibidoras del bulbo olfatorio principal (MOB), o células granulares, inhiben lateralmente las neuronas excitadoras del MOB para filtrar señales olfatorias previamente a su procesamiento cortical. La oxitocina recluta impulsos corticales para manejar la activación de las células granulares del MOB. Esta modulación sensorial maneja una gran representación de odorantes sociales de la rata, facilitando un mejor reconocimiento y una mejor memoria social. En este sentido, la olfacción implementa plasticidad a nivel del circuito mediado por oxitocina para manejar la conducta social.

   La investigación reciente indica que la oxitocina maneja directamente la formación de sinapsis más fuertes, mejorando por tanto las relaciones señal/ruido de regiones que median conductas relacionadas con la memoria. La malformación sináptica en el hipocampo por daño del OXTR  célula-específico resulta en alteración del desarrollo de la memoria de reconocimiento social de la larga duración. La pérdida condicional de la señal oxitocina no tiene efecto sobre la sociabilidad, preferencia por novedad social o conductas relacionadas con la ansiedad. Por otra parte, las neuronas con daño en el OXTR exhiben defectos en la inducción de LTP, pero no muestran defectos en la depresión de larga duración (LTD). En estudios ex vivo, los bloqueadores de OXTR potencian las respuestas sinápticas excitadoras que dependen de la activación del receptor NMDA. Adicionalmente, la aplicación de oxitocina maneja el refinamiento dendrítico y sináptico en cultivos de neuronas glutamatérgicas del hipocampo, lo cual apoya un modelo en el que la oxitocina maneja pocas –pero fuertes- sinapsis. En conjunto, estos hallazgos apoyan que la oxitocina juega un rol importante en el aumento de conexiones excitadoras en el hipocampo para mediar la LTP y la formación de memoria social mientras también media algunos aspectos de la neurogénesis en el hipocampo. Entonces, en conjunto con los mecanismos de plasticidad sináptica en neuronas en desarrollo, la oxitocina también regula potentemente la plasticidad neurogénica.

   Hay dos nichos bien establecidos para la neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos: el girus dentado (DG) del hipocampo y la zona subventricular (SVZ), la cual es fuente de nuevas neuronas en el sistema olfatorio. La neurogénesis adulta en el hipocampo comienza en el DG con nuevas neuronas que se vuelven células granulares dentadas maduras. El desarrollo e integración de neuronas depende grandemente del estado fisiológico del animal, con neuronas inmaduras que muestran un período crítico dependiente de actividad tres semanas después del nacimiento de nuevas neuronas. La neurogénesis continua en el hipocampo adulto puede proporcionar la plasticidad estructural y funcional necesaria para conductas complejas como el aprendizaje y la formación de la memoria. Aunque el fenómeno de la neurogénesis adulta está bien estudiado en el hipocampo, el campo solo comienza a revelar los factores presinápticos que regulan este proceso. El descubrimiento de moléculas de señalización que relaciona el estado fisiológico del animal con el estatus de actividad o integración de circuitos de nuevas neuronas, es críticamente importante.  Descubrimientos recientes implican a la oxitocina como potencial candidato a puente entre el estado fisiológico y la integración de neuronas  recién nacidas. Concretamente, la oxitocina tiene roles duales regulando la neurogénesis del adulto y manejando la integración de circuitos de neuronas nacidas en el adulto. El OXTR es altamente expresado en neuronas en desarrollo en las regiones CA2 y CA3 del hipocampo. Adicionalmente, las varicosidades que contienen oxitocina que se extienden desde el hipotálamo al nicho neurogénico del hipocampo proporcionan una fuente de oxitocina a las neuronas recién  nacidas. La lesión genética del OXTR del hipocampo reduce efectiva y dramáticamente la generación de nuevas neuronas. Por el contrario, la aplicación de oxitocina exógena en el hipocampo incrementa la proliferación de neuronas en ratas. Sin embargo, estos efectos no son célula-autónomos, pues la oxitocina incrementa la excitabilidad de neuronas en CA3, cuya actividad regula directamente la neurogénesis adulta en el hipocampo. La oxitocina altera la actividad de neuronas recién nacidas adyacentes, modificando su morfología dendrítica y sus propiedades de disparo. Este concepto es ilustrado por experimentos en los cuales la administración de oxitocina exógena incrementa la diferenciación y complejidad de las dendritas de las neuronas recién nacidas. En última instancia, los cambios celulares mediados por oxitocina alteran la actividad en el hipocampo y, por consiguiente, manejan los fenotipos conductuales. Este cambio conductual es ilustrado por la atenuación de las interacciones sociales en ratones que tienen lesionado el OXTR en el hipocampo. Esta atenuación implica un defecto en la formación de la memoria social. Entonces, el desarrollo mediado por oxitocina en las  neuronas recién nacidas puede  gobernar cómo el animal responde e integra críticamente los estímulos sociales.  

   En el cerebro de roedores, las regiones densamente inervadas por fibras que liberan oxitocina también expresan fuertemente OXTR. Esto indica una conectividad funcional y potenciales programas de señalización de oxitocina en estas áreas  del cerebro. Sin embargo, uno de los pocos sitios que no cumplen con lo anterior es el MOB. El sistema olfatorio de mamíferos constituye uno de los más potentes nichos neurogénicos, recibe miles de nuevas células  granulares nacidas en el adulto (abGC) cada día. Estas células comienzan como progenitoras en la SVZ, migran a través de la vía migratoria rostral expuestas a un medio de factores neurotróficos extrasinápticos y llegan al MOB donde se integran a los circuitos olfatorios existentes. Las abGC dependen de la actividad presináptica para su supervivencia durante su período crítico de desarrollo. Los neuropéptidos conducen la actividad fisiológica y/u olfatoria de las abGC, las cuales expresan receptores para numerosos neuropéptidos. Por ejemplo, las células que producen hormona liberadora de corticotropina (CRH) manejan el desarrollo sináptico y la supervivencia de las abGC durante el período crítico. La ablación genética de la señal CRH en las abGC causa muerte celular y sinapsis mal formadas, mientras la sobre activación del receptor de CRH media un incremento en la supervivencia y la integración sináptica.

   Las abGC del MOB expresan moderados a altos niveles de OXTR, pero no reciben impulsos directos de alguna proyección que libere oxitocina. La etiología y las consecuencias de esta situación no son bien entendidas. Sin embargo, la fuerte expresión de OXTR en neuronas nacidas en la adultez ofrece el potencial para la relevancia funcional en el desarrollo de las neuronas nacidas en adultez, la formación de sinapsis y la integración de circuitos. Las células granulosas del MOB son altamente plásticas y exhiben un alto recambio de espinas dendríticas a través de su desarrollo. Esta plasticidad estructural en el nivel sináptico subyace la flexibilidad y plasticidad de los circuitos olfatorios en el ratón. Algunos estudios indican que la aplicación local de oxitocina directamente en el MOB aumenta la actividad de células granulares inhibidoras a nivel  local, lo cual apoya la noción que el OXTR es funcional en estas neuronas. Sin embargo, no está claro si la oxitocina juega un rol importante en la plasticidad de las neuronas del MOB nacida en la adultez.

   La oxitocina es conocida por su rol en mediar circuitos neurales que gobiernan conductas complejas en los mamíferos. Muchas de estas conductas involucran interacciones sociales y dependen del aprendizaje social. Los circuitos relacionados con la oxitocina defectuosos pueden resultar en enfermedades humanas que incluyen déficit social como los desórdenes del espectro autista (ASD), los cuales se caracterizan por déficits en comunicación e interacciones sociales. La relación entre oxitocina y ASD está sustentada en el hallazgo que el polimorfismo en OXTR y los cambios en metilación en el promotor OXTR están asociados con ASD. Más aún, el tratamiento de pacientes con ASD con oxitocina permite una mejoría de los síntomas. El desbalance entre excitación e inhibición ha sido asociado con  desórdenes neuropsiquiátricos, incluyendo ASD. La oxitocina es un potencial mediador del balance excitación-inhibición en circuitos neurales humanos, lo cual sugiere que la señal oxitocina es un potencial blanco terapéutico para estas enfermedades.

   En conclusión, los neuropéptidos constituyen uno de los muchos factores que contribuyen a los cambios dependientes de actividad en el cerebro, y la oxitocina en particular es un potente regulador de la plasticidad sináptica y celular. La oxitocina es reconocida por su rol en la mediación de cambios en los circuitos neurales dependientes de actividad. Estos cambios ocurren a nivel sináptico y modifican la composición celular de los circuitos neurales. La disrupción en este sistema, particularmente durante períodos críticos del desarrollo sensorial, puede causar malformaciones debido a desbalances en los circuitos neurales subyacentes.

Fuente: Pekarek BT et al (2020). Oxytocin and sensory network plasticity. Frontiers in Neuroscience 14:30.