Melatonina y reproducción femenina

La melatonina (5-metoxi-N-acetil triptamina) es una indolamina descubierta por Aaron Lerner en 1958 y sintetizada de novo a partir de la  serotonina (5-hidroxi-triptamina). Históricamente, la melatonina ha sido considerada una hormona endocrina liberada por la glándula pineal, la cual actúa sobre receptores acoplados a proteína G en tejidos de adultos y fetos. Sin embargo, la evidencia reciente indica que la melatonina es sintetizada en pequeñas cantidades por una variedad de células y tejidos donde presumiblemente tiene acciones paracrinas y autocrinas, algunas de las cuales probablemente son independientes de receptores de melatonina específicos. Por otra parte, está demostrado que la melatonina interactúa con muchas proteínas celulares, incluyendo enzimas, canales, transportadores, moléculas de señalización, etc. Estudios recientes sugieren que la síntesis de melatonina por  mitocondrias puede ser importante para los procesos fisiológicos subcelulares. Entonces, la melatonina es quizá mejor definida como un hormona pineal y una amina bioactiva con blancos celulares cerca de su sitio de síntesis en algunos tejidos.

   Los humanos están expuestos a niveles variables de melatonina desde la concepción hasta la muerte. La melatonina tiene una variedad de roles en las diversas etapas de la vida (embrión, neonato, adolescente o adulto), muchas de estas acciones pueden ser permisivas o sinérgicas con otras hormonas. Un avance significativo en esta dirección son los hallazgos de regulación de los genes reloj circadianos por melatonina en varios tejidos del eje reproductivo en embriones y adultos. La melatonina a menudo es descrita como una señal química del oscilador circadiano central (el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo). El soporte más claro para este concepto es la abolición de la ritmicidad de la melatonina plasmática que sigue a la disrupción de la conexión neural entre el NSQ y la glándula pineal.

   Con relación a la pubertad humana y su regulación por melatonina, hay reportes conflictivos. Mientras algunos grupos encontraron altos niveles plasmáticos de melatonina asociados con la pre-pubertad y la pubertad retardada y niveles bajos de melatonina después de la pubertad o en casos de pubertad precoz, otros grupos no encontraron diferencias significativas entre pubertad normal y desórdenes de la pubertad. En varones y hembras jóvenes, la disminución de los niveles de melatonina relacionados con la pubertad ha sido correlacionada más con el avance de los estados de Tanner que con la edad cronológica, pero sin establecer  claramente las bases causales de esta relación en humanos. En vista de la secreción circadiana de melatonina por la glándula pineal y la naturaleza circadiana de los niveles de hormonas hipofisarias durante la pubertad y la adultez, se ha sugerido que la melatonina regula los ciclos reproductivos humanos. La liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo y, por tanto, la frecuencia de pulsos de secreción de gonadotropinas (hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH)) por la hipófisis  es alta en la noche durante la pubertad y el pico mensual de la secreción de LH y FSH en la ovulación en las hembras también ocurre durante las últimas horas de la fase de oscuridad. Sin embargo, no está claro en qué extensión la coincidencia temporal de las secreciones hipofisarias y la liberación de melatonina refleja la activación coordinada de las rutas neurales controladas por el oscilador circadiano central en el NSQ.

   Los receptores de melatonina son expresados en una variedad de tipos de células en el tracto reproductivo femenino. La mayoría de estudios demuestran la expresión de los receptores MT1 y MT2 en estas células y, por tanto, son potenciales blancos de la acción de la melatonina. Por otra parte, los estudios iniciales demostraron que el líquido folicular preovulatorio humano contiene melatonina en niveles mayores que los niveles plasmáticos. Esto fue confirmado posteriormente y, además, se demostró que el nivel de melatonina varía inversamente con la duración de la fase diurna y concomitantemente con los niveles de progesterona (P4), lo cual sugiere una captación preferencial de melatonina circulante por el ovario. Por otra parte se demostró que los folículos preovulatorios grandes  tienen mayores niveles de melatonina  que los folículos inmaduros más pequeños. Otro hallazgo en esta dirección es la observación que dosis crecientes de melatonina oral  resultan en concentraciones significativamente elevadas de melatonina en el líquido folicular. La combinación de progesterona y melatonina en dosis altas  es capaz de suprimir la ovulación humana. Más recientemente, en un estudio piloto, se administró dosis farmacológicas de melatonina oral por seis meses a mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) con una significativa mejoría en los ciclos menstruales y el balance de andrógenos. Una reducción similar del hirsutismo relacionado con PCOS y los niveles de andrógenos después de 12 semanas de suplementación con melatonina, es reportada por otra investigación.

   Aunque la etiología de la infertilidad es compleja y no está completamente clara, un aspecto recurrente parece ser la excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el líquido folicular. Los marcadores de daño oxidativo intra-folicular disminuyen después del tratamiento con melatonina en comparación con el ciclo previo, lo cual sugiere que el tratamiento con melatonina reduce el estrés oxidativo intra-folicular y puede tener un efecto beneficioso sobre la fertilización. Con relación al potencial efecto beneficioso de la melatonina en el proceso de oogénesis, los altos niveles de melatonina requeridos para este efecto son consistentes con las altas concentraciones de melatonina en el líquido folicular. Algunos investigadores han propuesto que las células granulosas foliculares tienen la capacidad de sintetizar melatonina localmente, lo cual, si es confirmado, podría arrojar luces en el rol de la melatonina como modulador paracrino en el sistema reproductivo humano. Muchas hormonas reproductivas femeninas muestran ritmos de 24 horas en condiciones de ciclos sueño-vigilia estándares, indicando que están bajo control circadiano endógeno. Estos ritmos son robustos en la fase folicular temprana  pero no en la fase luteal del ciclo menstrual, la cual está bajo control de las altas concentraciones de P4. Es bastante conocido que las perturbaciones del sistema circadiano humano alteran los ciclos reproductivos. Sin embargo, se carece de datos consistentes sobre el potencial rol de la melatonina en la etiología de estas alteraciones a pesar de algunos hallazgos que demuestran una alta incidencia de ciclos menstruales irregulares en trabajadoras nocturnas cuyos niveles de melatonina eran significativamente bajos.

   En el embarazo, está relativamente bien establecido que una señal de entrenamiento de la circulación materna al feto es melatonina, la cual cruza la placenta y puede unirse a receptores MT en numerosos tejidos fetales. Los transcriptos y proteínas MT han sido detectados en la placenta humana y son expresados durante el embarazo con niveles que disminuyen después del primer trimestre de gestación. La expresión en la placenta de las enzimas de la síntesis de melatonina, AANAT y HIOMT, también ha sido reportada, lo cual sugiere una producción local de melatonina que puede tener un rol paracrino. Un blanco de la melatonina en la placenta pueden ser las células del trofoblasto, las cuales secretan gonadotropina coriónica (hCG). Varios estudios in vitro reportan que altas concentraciones de melatonina elevan significativamente la liberación de hCG por células de trofoblasto humano. Asimismo, un estudio in vitro reciente reporta que la melatonina en altos niveles protege a las células del trofoblasto contra la autofagia y la inflamación inducida por hipoxia/reoxigenación. Otro potencial blanco de la melatonina puede ser la vascularización de la placenta en el embarazo temprano a través de la remodelación de las arterias espirales uterinas maternas, un proceso que parece ser defectuoso en la preeclampsia. El estrés oxidativo placentario y sistémico es considerado un mecanismo que subyace a la patología en la preeclampsia. Considerando las propiedades antioxidantes de la melatonina, es notorio que los niveles sanguíneos y la síntesis placentaria de melatonina disminuyen significativamente en las mujeres con preeclampsia severa. Estos datos fueron corroborados en un meta-análisis que demuestra que los niveles de melatonina se correlacionan con la severidad de la enfermedad. En términos de un posible efecto beneficioso de la melatonina sobre los tejidos placentarios, está demostrado que la melatonina in vitro regula al alza los genes de la respuesta antioxidante en el trofoblasto humano así como también en las células endoteliales de la vena umbilical, aunque en niveles extremadamente altos (1mM). Un estudio clínico reciente corrobora estos hallazgos.

   En la rata, el tiempo de nacimiento está  bajo control circadiano y la melatonina puede servir como una señal circadiana clave para disparar este evento. Esto sugiere que el reloj circadiano puede jugar un rol importante en el proceso reproductivo. Sin embargo, hay que tener cuidado cuando se extrapolan los datos de la rata a los humanos que son predominantemente diurnos, mientras la mayoría de roedores de laboratorio son nocturnos. El modo de acción preciso de la melatonina en el útero aún no está completamente entendido, aunque es claramente especie-específico. Algunos estudios con roedores demuestran efectos inhibidores directos de dosis farmacológicas de melatonina sobre la contractilidad uterina así como la presencia de sitios de unión específicos para melatonina en el útero. Hay reportes de los efectos inhibidores de la melatonina sobre la síntesis de prostaglandinas en varios tejidos de roedores. La melatonina también modula la señal de calcio en varios tejidos, incluyendo músculo liso vascular, a menudo a través de acciones sinérgicas con otros procesos mediados por receptores.

   En contraste con los roedores, estadísticamente, el trabajo de parto y el parto en humanos son más comunes durante la noche. Los datos de varios estudios in vitro reportan una acción sinérgica significativamente positiva de melatonina y oxitocina (OT) sobre las células de músculo liso de miometrio humano, en la cual la melatonina amplifica la señal IP₃ inducida por OT y las contracciones inducidas por OT. Estos hallazgos pueden explicar el alto nivel de contracciones uterinas nocturnas al final del embarazo a término que provoca el trabajo de parto nocturno. Un estudio reciente ha identificado una acción sinérgica de melatonina y OT sobre células de músculo liso miometrial para la inducción del gen circadiano BMAL1, un factor de transcripción en el sistema circadiano que regula la expresión de genes cuyos promotores contienen el dominio E-box, lo cual incluye a receptores de melatonina. Aunque la quiescencia uterina es una función clave de la progesterona durante el embarazo, no está claro si la activación de receptores de melatonina en el miometrio humano en el embarazo a término involucra cambios en la señal progesterona.

   En contraste con la niñez, cuando altos niveles de melatonina se correlacionan con baja secreción de gonadotropinas, la presencia de bajos niveles de melatonina en personas mayores se correlaciona con envejecimiento reproductivo, es decir, alta secreción de gonadotropinas. Está bien establecido que los niveles de melatonina en la vejez están reducidos y que el tiempo circadiano del pico nocturno de melatonina está adelantado. El cese normal de la fertilidad reproductiva femenina (menopausia) está  determinado por la incapacidad de los ovarios para producir folículos viables y cambios en la secreción hormonal que provocan la falta de ciclos menstruales. Entonces, clínicamente, el envejecimiento ovárico se caracteriza por una disminución de la reserva folicular, la cual se correlaciona con una elevada secreción de gonadotropinas por la hipófisis. Algunos estudios han propuesto un rol para la melatonina en el envejecimiento ovárico, incluyendo supresión del estrés oxidativo, protección de la integridad mitocondrial, etc. Sin embargo, como la mayoría de las investigaciones han sido en roedores, hasta ahora no ha sido adecuadamente demostrada una  clara relación etiológica entre la disminución de los niveles endógenos de melatonina y la menopausia humana.

   En conclusión, potencialmente la melatonina puede alcanzar todas las células del cuerpo, proporcionando información circadiana (vía ritmos de melatonina plasmática) y servir como modulador paracrino del estado oxidativo local, respuestas inflamatorias, autofagia, etc (por ejemplo, en el ovario y la placenta). Algunas de estas acciones de la melatonina son dependientes de receptor mientras otras son independientes de receptor. En algunos casos, la melatonina puede servir como una señal permisiva o sinérgica afectando la respuesta de los tejidos a otras moléculas (por ejemplo, oxitocina en el útero). La melatonina no tiene un fuerte impacto sobre la pubertad humana, aunque su contribución como factor endocrino del reloj circadiano necesita un exhaustivo estudio. Su impacto sobre la oogénesis y la ovulación, aunque modesto, podría ser valioso en el desarrollo de nuevos tratamientos para ciertas formas de infertilidad femenina. Por otra parte, la melatonina farmacológica puede tener aplicación en la terapéutica placentaria, incluyendo el tratamiento de inflamación placentaria, estrés oxidativo y preeclampsia. Adicionalmente, los receptores de melatonina en músculo liso uterino humano pueden ser un nuevo blanco para el manejo del trabajo de parto y el parto a término y pre-término.

Fuente: Olcese JM (2020). Melatonin and female reproduction: an expanding universo. Frontiers in Endocrinology 11: 85.