Ácidos biliares y enfermedades hepáticas crónicas

Los ácidos biliares (AB) son compuestos heterogéneos cuyas propiedades químicas y anfipáticas resultan de la degradación enzimática del colesterol insoluble. Desde su aislamiento a partir de la bilis, el campo de la química de los AB ha proporcionado un estudio intenso de su compleja naturaleza química y los efectos fisiológicos de su composición dinámica en la bilis circulante. El aumento de AB en el hígado provoca inflamación, necrosis y apoptosis en varias células hepáticas lo cual afecta la síntesis y transporte de AB perpetuando el daño inducido por AB. El incremento en la síntesis de AB en combinación con la interrupción de la señal AB puede causar efectos adversos en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Muchas enfermedades hepáticas crónicas, como la colangitis esclerosante primaria (PSC) y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), tienen mínimas opciones de tratamiento y requieren trasplante de hígado como el único remedio permanente.

   El catabolismo del colesterol en AB en el parénquima hepático es regulado por más de 17 enzimas, expresadas preferencialmente en el hígado, que están involucradas en la síntesis y alteración de AB en sales biliares. La alteración de estos mecanismos puede resultar en colestasis, daño hepático, alteración del metabolismo de lípidos y otros disturbios. Las modificaciones y conjugaciones de los AB afectan su solubilidad, hidrofobicidad y la afinidad de unión al receptor. Los AB son secretados por los hepatocitos en los canalículos biliares que drenan en los conductos biliares localizados en la tríada portal. Los colangiocitos son las células epiteliales de la superficie de los conductos biliares y participan en la modificación y circulación de AB por la ruta colehepática, el proceso en el cual los AB son reabsorbidos de la bilis y retornados a los hepatocitos. El sistema de conductos biliares intrahepático permite el flujo de AB en la luz intestinal a través del conducto hepático común en respuesta  a la ingesta de alimentos para intervenir en la emulsificación, el metabolismo y la absorción de los lípidos  y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) de la dieta. Alternativamente los AB son depositados en la vesícula biliar para su almacenamiento y la prevención de la cristalización del colesterol y la formación de cálculos biliares. Aproximadamente 95% de los AB son reabsorbidos en el ileum distal por el transportador de AB dependiente de sodio (ASBT; alternativamente conocido como transportador ileal de AB, IBAT) y llevados al hígado a través del sistema porta vía circulación enterohepática o portal. La microbiota intestinal es capaz de desconjugar los AB primarios y convertirlos en AB secundarios previamente a su absorción o excreción fecal, lo cual afecta a la comunidad del microbioma intestinal, el “pool” de AB y la salud hepática.

   Además de sus roles importantes en la digestión, los AB pueden actuar como moléculas de señalización en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, el gasto de energía y la enfermedad hepática. Los AB y la activación de sus blancos incluyendo  el receptor de AB acoplado a proteína G (TGR5), el factor de crecimiento transformante-α (TGF-α) y el receptor de esfingosina-1-fosfato-2 (S1PR2) estimulan la proliferación de colangiocitos y contribuyen a la progresión del colangiocarcinoma (CCA) in vitro e in vivo. Alternativamente, el receptor farnesoide X (FXR) es regulado a la baja en el carcinoma hepatocelular (HCC). Está demostrado que el FXR a través de la actividad de CYP450 epoxigenasa suprime la señal NF-κB reduciendo, por tanto, la inflamación hepática. El catabolismo del colesterol resulta en la formación de los AB primarios, ácido cólico (CA) o ácido quenodeoxicólico (CDCA) a través de la ruta clásica o la ruta alternativa/acídica, respectivamente. La trayectoria colehepática altera el pool de AB vía ASBT, resistencia multidroga y transportador de solutos orgánicos α-β (OSTα-β), la secreción de AB en el plexo peribiliar previo a alcanzar los sinusoides hepáticos. La proteína ileal de unión a AB (IBABP) es expresada en colangiocitos grandes para secuestrar AB y prevenir la citotoxicidad biliar. CA y CDCA/ácido ursodeoxicólico (UDCA) son convertidos a ácido deoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA), respectivamente, vía  7α/β dihidroxilación por varias especies de comensales de la microbiota intestinal en el tracto gastrointestinal. Los AB secundarios humanos (DCA y LCA) son capaces de circular hacia el hígado vía circulación enterohepática provocando un incremento en los niveles hepáticos de AB hidrofóbicos.

   La PSC y la colangitis biliar primaria (PBC) son enfermedades colestáticas hepáticas que afectan el sistema biliar. La PSC es una enfermedad idiopática con colestasis, inflamación y eventualmente fibrosis que resulta de lesiones de los conductos biliares intra y extrahepáticos. La PSC es una de las causas más comunes de trasplante de hígado. Debido a su espontánea y heterogénea progresión, las terapias médicas efectivas aún no han sido desarrolladas. La deficiencia de vitaminas solubles en grasas puede ocurrir en pacientes con PSC como resultado de la disminución del flujo y secreción de bilis. Está demostrado que la PSC tiene una correlación positiva con la colitis ulcerativa, una forma de enfermedad intestinal inflamatoria. Los pacientes con PSC muestran alteración de la excreción fecal de AB y disminución de la diversidad de la microbiota intestinal. Asimismo, tienen disminución de la expresión hepática de FXR, TGR5 y SIPR2. La PBC es una enfermedad autoinmune crónica,  afecta predominantemente a mujeres de mediana edad,  y resulta en ductopenia biliar y colestasis. Los pacientes con  PBC cirróticos muestran niveles plasmáticos elevados de AB totales y FGF19. El UDCA, un epímero de CDCA, fue el primer tratamiento aprobado por la FDA para la PBC. A  pesar del incremento en el flujo de bilis, los niveles bajos de enzimas hepáticas y la disminución de los niveles plasmáticos de AB, uno de cada tres pacientes con PBC no responde al tratamiento o tiene una respuesta limitada.

   La NAFLD y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) son dos de las enfermedades hepáticas más comunes debido al incremento en el estilo de vida sedentario y al consumo de dietas ricas en grasas/ricas en colesterol. Su prevalencia se correlaciona positivamente con un incremento en el número de pacientes obesos y diabéticos tipo II. La señal AB está alterada en pacientes con NAFLD y NASH. Varios estudios reportan mayor excreción fecal de AB e incremento de la relación AB primarios/AB secundarios en pacientes con NASH en comparación con controles sanos. Otros estudios reportan elevados niveles plasmáticos de AB en pacientes con NASH, en comparación con controles sanos, con incremento de AB conjugados con taurina y glicina. Por otra parte, algunos investigadores proponen que la supresión de la inflamación hepática mediada por FXR puede mejorar la progresión de la NAFLD.

   El HCC es actualmente la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo y  afecta las células del parénquima hepático, las cuales constituyen 70% del tejido hepático. El HCC se desarrolla en pacientes con enfermedad hepática crónica o hígado cirrótico y usualmente es detectado a través de varios métodos de imagenología. Los pacientes con HCC pueden ser asintomáticos o presentar un rango de síntomas incluyendo dolor relacionado con cirrosis. El daño hepático crónico subyacente y la dificultad en el diagnóstico pueden contribuir a la alta mortalidad del HCC. Por otra parte, el CCA es un raro pero devastador cáncer con pobre pronóstico. Los pacientes presentan ictericia, prurito y heces acólicas debido a la reducción de la excreción de bilis y bilirrubina. Debido a la íntima relación entre hepatocitos, colangiocitos y AB es importante investigar la señal AB en el establecimiento y la progresión de HCC y CCA. Durante el desarrollo del cáncer ocurre un cambio en el pool de AB con elevación de las relaciones trihidroxi/dihidroxi AB y AB conjugados con glicina/AB conjugados con taurina en pacientes con HCC y CCA en comparación con controles sanos. El incremento en el tamaño del pool de AB se debe a la disminución de la inhibición de la síntesis de AB. Algunos estudios indican que la activación del FXR tiene propiedades anti-cáncer con   disminución de su expresión en HCC humano. Por el contrario, la expresión de TGR5 aumenta en pacientes con CCA en comparación con los controles. Este hallazgo se debe al requerimiento de TGR5 por los colangiocitos para la proliferación inducida por AB y la señal anti-apoptosis. Otros receptores de AB como SIPR2 aumentan su expresión en CCA humano.

   El UDCA es un AB conjugado hidrofóbico que retorna al hígado por la circulación enterohepática o es  desconjugado y convertido en LCA por la microbiota intestinal y excretado en las heces. El UDCA tiene la capacidad para  prevenir la formación de cálculos, incrementando la secreción de bicarbonato, lo cual evita la acidificación de la bilis, y adicionalmente tiene un perfil positivo de efectos colaterales en comparación con el tratamiento con CDCA. En muchos pacientes con PBC, el tratamiento con UDCA de larga duración administrado en las etapas tempranas de la enfermedad incrementa la tasa de supervivencia, disminuye los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas y mejora la histología del hígado. Sin embargo, 30-40% de los pacientes con PBC no responden al tratamiento con UDCA. Más aún, el UDCA en altas dosis incrementa las complicaciones médicas y la mortalidad en pacientes con PSC.

   El ácido obeticólico (OCA, ocaliva), un derivado sintético del CDCA aprobado por la FDA, es un ligando de alta afinidad del receptor de AB, FXR. El FXR es un receptor nuclear de AB que cuando es expresado es capaz de reducir la síntesis de AB, incrementar la expresión de transportadores de AB y modular el metabolismo de lipoproteínas. El OCA ha sido estudiado como una potencial droga terapéutica en el tratamiento de varias enfermedades hepáticas crónicas. Los eventos adversos con OCA, incluyendo prurito, ocurren en casi todos los pacientes de una manera dependiente de dosis. El uso de OCA mejora los niveles de enzimas hepáticas, disminuye los niveles plasmáticos de bilirrubina e IgM y mejora o estabiliza la fibrosis hepática y el daño biliar en pacientes PBC con cirrosis.

   Durante la circulación enterohepática normal, el ASBT es responsable de la reabsorción de AB en el tracto intestinal previa a la secreción en el sistema sanguíneo porta. Adicionalmente, el ASBT es responsable del desvío de AB entre colangiocitos y hepatocitos, lo cual incrementa  el pool hepático de AB. Un síntoma común de la enfermedad hepática colestática crónica es el prurito debido al incremento de los depósitos de AB en la dermis. Los inhibidores de los ASBT son potenciales candidatos terapéuticos para este síntoma. Los pacientes con PBC que reciben tratamiento con inhibidores de ASBT muestran niveles plasmáticos disminuidos de AB con incremento en los niveles de FGF19. Los eventos adversos más comunes de este tratamiento son cefalea y diarrea.

   Las especies de AB afectan y regulan la composición de la microbiota intestinal. Las especies y concentraciones de AB en las diferentes porciones del tracto gastrointestinal pueden resultar en un incremento de efectos colaterales incluyendo aumento de la permeabilidad intestinal y diarrea inducida por AB. La elevación de AB en el colon es capaz de inducir inflamación, la cual es reducida con el tratamiento con CDCA que alivia la toxicidad de las concentraciones de  AB y los factores secretados por los mastocitos (histamina o factor de crecimiento del nervio NGF). Los pacientes con PBC exhiben alteración de la composición de la microbiota intestinal en comparación con controles sanos. Un estudio reciente implica al incremento en la población de N aromaticivorans como responsable de la inducción de PBC. Otro estudio reporta que la infiltración epitelial de Enterobacteriaceae en pacientes con PBC incrementa la permeabilidad y disminuye la respuesta inmune gastrointestinal.  La barrera epitelial gastrointestinal juega un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis de la circulación enterohepática de AB y reduce la inflamación causada por lipopolisacáridos. El CDCA es capaz de reducir la permeabilidad paracelular e incrementar las uniones estrechas célula-célula a través de la activación del FXR. La disrupción del eje intestino-hígado puede causar infiltración de microbios, o sus productos metabólicos, en la circulación enterohepática para prolongar la enfermedad. Los pacientes con enfermedad hepática crónica mantienen su propio microbioma intestinal, el cual inherentemente juega un rol en el desarrollo de la enfermedad.

   En conclusión, la señal AB y las terapéuticas que los alteran tienen efectos sobre la microbiota intestinal y órganos fuera del hígado. El uso de agonistas y antagonistas del receptor de AB y sus efectos indirectos afectan principalmente: el pool, la síntesis y la circulación  de AB y la composición de la microbiota intestinal. En humanos y ratones, la microbiota intestinal fluctúa con el incremento o disminución de AB, lo cual puede provocar mayor inflamación y mala absorción intestinal. El OCA reduce la síntesis de AB, los niveles circulantes de AB y la inflamación hepática. Este tratamiento puede causar prurito e ictericia en pacientes PBC descompensados. El UDCA altera el pool de AB y reduce la inflamación y el daño hepático. Los inhibidores de ASBT afectan la síntesis, circulación y secreción de AB y la composición microbiana en el intestino.

Fuente: Meadows V et al (2020). Bile acid receptor therapeutics effects on chronic liver diseases. Frontiers in Medicine 7:15.