Riesgos cardiovasculares de los medicamentos anti-obesidad

La obesidad afecta a 650 millones de adultos y 380 millones de niños en todo el mundo. La principal causa de muerte entre los adultos con obesidad sigue siendo la enfermedad cardiovascular (ECV). Debido a la alta prevalencia de la ECV en personas con exceso de adiposidad, es importante entender los potenciales  riesgos y beneficios cardiovasculares de los medicamentos anti-obesidad. La necesidad de estos estudios es apoyada por ejemplos históricos en los cuales algunos medicamentos anti-obesidad fueron asociados con significativas complicaciones cardiovasculares. Uno de estos ejemplos es el uso combinado de fenfluramina y fentermina, el cual fue asociado con un incremento en el desarrollo de enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar. Hay actualmente cinco medicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de larga duración (>12 semanas) de la obesidad: liraglutide (Saxenda), fentermina/topiramate (Qsymia), lorcaserin (Belvit), naltrexone/bupropion (Contrave) y orlistat (Xenical). Fentermine y dietilpropión han sido aprobados para uso de corta duración (12 semanas). Hay otros medicamentos con efectos de pérdida de peso pero  que no se menciona en la etiqueta.

   Debido al incremento en el riesgo de complicaciones CV entre individuos con diabetes tipo 2 (DT2), la FDA emitió en 2008 un conjunto de recomendaciones para los estudios sobre los riesgos y beneficios CV de múltiples clases de medicamentos usados en el tratamiento de la diabetes, incluyendo agonistas del receptor del péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), metformina e inhibidores del co-transportador sodio-glucosa 2 (GSLT2). Los agonistas del receptor de GLP-1 regulan el control glucémico estimulando la secreción de insulina en respuesta a los nutrientes ingeridos, suprimen la secreción de glucagón y retardan el vaciamiento gástrico, lo cual incrementa la saciedad y promueve la pérdida de peso. Específicamente, el liraglutide disminuye la activación de la corteza parietal, lo cual reduce la ingesta de alimentos deseables. El liraglutide ha sido aprobado por la FDA para el manejo de la DT2 en una dosis de 1,8/día (Victoza) y para pérdida de peso  en una dosis de 3,0 mg/día (Saxenda). Los estudios de liraglutide 3,0 mg/día indican una tasa de riesgo de 0,42 para muerte CV, infarto de miocardio (IM) no fatal o schock no fatal. Por otra parte, en el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) para liraglutide 1,8/día en el tratamiento de diabetes en pacientes con alto riesgo CV, la disminución más significativa ocurrió en la incidencia de muerte  CV. Dos estudios recientes demuestran que el liraglutide mejora el perfil lipídico con disminución en el colesterol total (CT), lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos (TG) y ácidos grasos libres en pacientes con DT2.

   El túbulo proximal del riñón regula la reabsorción de sodio y glucosa a través de SGLT1 y SGLT2 con 10-20% y 80-90% de reabsorción, respectivamente. La inhibición selectiva de SGLT2 provoca que la glucosa y el sodio aparezcan en orina. Este efecto es sostenido para la glucosa pero no para el sodio. Los inhibidores de SGLT2 tienen un amplio rango de beneficios para la salud, incluyendo reducción de riesgo CV (reducción en presión arterial y rigidez arterial), pérdida de peso, control glucémico y mejoran  la sensibilidad a la insulina. Mientras los mecanismos específicos de la reducción del riesgo de ECV no están claros, la glucosuria, el principal mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2, ha sido reportada en adultos no diabéticos en condiciones de ayuno y postprandiales.

   El mecanismo de acción de la metformina no es entendido completamente.  Sin embargo, las acciones conocidas incluyen su impacto sobre la disminución de la gluconeogénesis hepática, aumento de la sensibilidad hepática a la insulina, incremento de la utilización intestinal de glucosa y potencialmente promueve la secreción de GLP-1 y alteración de la microbiota intestinal. Con relación a los riesgos y beneficios CV de la metformina, el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demuestra que los pacientes que reciben metformina, en comparación con pacientes que reciben solamente terapia a base de  dieta,  tienen menor riesgo de enfermedad macrovascular, incluyendo IM, muerte súbita, angina y enfermedad vascular periférica. Otro análisis concluye que los beneficios CV de la metformina no son estadísticamente significativos en todas las causas de mortalidad.

   La segunda clase más grande de medicamentos usados para pérdida de peso son los estimulantes, la mayoría de ellos trabajan para disminuir el apetito incrementando o manteniendo la liberación de las catecolaminas dopamina y noradrenalina.  La fentermina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, fue aprobada por la FDA en 1959 para el tratamiento de la obesidad en adultos. La fentermina asociada con fenfluramina en la combinación Fen-Fen ha sido asociada con enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar. A pesar de estos hallazgos, la fentermina es actualmente el medicamente más comúnmente prescrito para el tratamiento de la obesidad en adultos. La fentermina ha sido asociada con reducción de LDLc e incremento en HDLc en algunos estudios. Otros estudios demuestran una disminución de la presión arterial con fentermina, incluyendo pacientes con hipertensión pre-existente y pacientes con altas dosis de fentermina (37,5 mg BID). La fentermina ha sido aprobada para tratamiento de larga duración (>12 semanas) en combinación con topiramate (Qsymia) y la fentermina sola continúa siendo aprobada para tratamiento de corta duración (12 semanas). Sin embargo, en realidad, la fentermina es prescrita a los pacientes por más de 12 semanas y un estudio reciente reporta mejoría de la pérdida de peso sin efectos adversos con el uso de larga duración. El perfil de seguridad de fentermina-topiramate es similar al de la fentermina y ha sido asociado con una disminución de la presión arterial.   El dietilpropión es otro estimulante aprobado por la FDA para uso de corta duración (<12 semanas) y trabaja como agente liberador de noradrenalina. El dietilpropión ha sido asociado con disminución de la presión arterial sistólica y la frecuencia cardiaca y un pequeño incremento en la presión arterial diastólica. No ha sido asociado con enfermedad cardiaca valvular. Este agente comúnmente no es usado debido a lo inconveniente de sus dosis  (tres o cuatro veces por día) y su costo. Los estimulantes desarrollados para tratar el déficit de atención y desórdenes de hiperactividad también son usados para pérdida de peso, particularmente para el tratamiento de la obesidad en niños. Los estudios en niños y adultos jóvenes no reportan eventos CV adversos asociados con el uso de estos agentes.

   La fenfluramina (Pondimina) es un agente simpaticomimético aprobado en 1959 como supresor del apetito y fue usado como monoterapia y en combinación con fentermina (Fen-Fen). La fenfluramina se encontró que estaba asociada con enfermedad cardiaca valvular a través de su metabolito norfenfluramina, el cual causa activación de los receptores de serotonina (5-HT2B) presentes en las células cardiacas. La fenfluramina causa supresión del apetito primariamente incrementando la liberación de serotonina en el cerebro y, en menor extensión, a través de la liberación de noradrenalina. Debido a la asociación con enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar, la fenfluramina, la dexfenfluramina (y su d-enantiómero) y la fen-fen fueron retiradas del mercado en 1997. Un agente más nuevo, lorcaserina (Belvit), aprobado por la FDA en 2012 para uso crónico en la obesidad, suprime el apetito a través de la modulación de receptores de serotonina. La lorcaserina incrementa los niveles de serotonina a través de la activación de los receptores 5-HT2C. Los receptores 5-HT2C se encuentran casi exclusivamente en el cerebro, específicamente en plexo coroideo, hipotálamo, hipocampo, cerebelo, amígdala y tálamo. Teóricamente, la lorcaserina puede unirse a receptores 5-HT2B pero su afinidad es 100 veces mayor por los receptores 5-HT2C y no ha sido asociada con enfermedad cardiaca valvular. La lorcaserina mejora el perfil lipídico, la frecuencia cardiaca y la presión arterial. La sibutramina (Meridia) es otro supresor del apetito que trabaja incrementando los niveles de serotonina a través de la disminución de su recaptación. La sibutramina fue usada ampliamente hasta el año 2010, pero fue retirada del mercado debido a su asociación con eventos CV (IM, angina, arritmias). A diferencia de otros medicamentos supresores del apetito, la sibutramina ha sido asociada con incrementos estadísticamente significativos de frecuencia cardiaca y presión arterial sistólica. Otro medicamento anoréctico de acción central es el rimonabant (Acomplia), el cual fue usado en Europa hasta 2009. El rimonabant no estaba asociado con eventos CV adversos, pero fue retirado del mercado debido a su asociación con efectos psicológicos adversos.

   El topiramate fue desarrollado originalmente para tratar convulsiones y a menudo es usado profilácticamente para la prevención de la migraña crónica. En 2012, la FDA aprobó la combinación fentermina-topiramate (Qsymia) para pérdida de peso. El topiramate causa pérdida de peso suprimiendo el apetito a través de la modulación de receptores de ácido gamma-butírico (GABA), la inhibición de glutamato y el incremento de la liberación de dopamina. El topiramate también tiene efectos sobre el neuropéptido Y (NPY), una hormona que incrementa el consumo de alimentos. El topiramate no ha sido asociado con incremento del riesgo CV y está asociado con disminución de la presión arterial sistólica y diastólica. La zonisamida es otro medicamento anti-epiléptico que ha sido usado, aunque no aprobado por la FDA, para pérdida de peso y tiene un mecanismo similar al del topiramate. Hasta ahora no se han reportado efectos CV adversos de la zonisamida y ha sido asociada con disminución de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Desde el punto de vista CV, el topiramate y la zonisamida parecen ser seguros y no asociados con incremento de riesgo CV.

   El Orlistat es el único medicamento aprobado para pérdida de peso en personas jóvenes (<17 años) y trabaja previniendo la absorción de aproximadamente 30% de la grasa consumida a través de la inhibición de la lipasa pancreática. El Orlistat ha sido asociado con mejoría del perfil lipídico (lo cual puede ser explicado por la pérdida de peso) y la presión arterial sistólica y diastólica, aun en pacientes con alto riego CV. La prescripción de Orlistat es en dosis de 120 mg tres veces al día. Por otra parte, los suplementos de fibras han resultado eficaces para la pérdida de peso, las dietas ricas en fibra generalmente están asociadas con significativa pérdida de peso. En particular, el psilium tiene efectos beneficiosos, mejora los niveles de LDL y triglicéridos y no parece tener riesgo CV conocido. La suplementación con psilium ha sido asociada con mejoría de la presión arterial y resolución de síndrome metabólico.

   La naltrexona es un antagonista de receptor de opioide aprobado para tratamiento de la dependencia de opioides y alcohol. El bupropión es un inhibidor no selectivo de transportadores de dopamina y noradrenalina aprobado para tratar desórdenes depresivos y desorden afectivo estacional. En 2014, la combinación de naltrexona y bupropión, de liberación prolongada, fue aprobada por la FDA para pérdida de peso en adultos. La pérdida de peso con esta combinación parece ser  mayor que la pérdida de peso con cada agente usado como monoterapia. La combinación naltrexona-bupropión tiene un ligero impacto beneficioso  sobre los niveles de colesterol con incrementos en HDL de 2-5 mg/dl y disminución en triglicéridos de 8-10% después de un año de tratamiento con la dosis máxima aprobada (naltrexona 32 mg/bupropión 360 mg). En varios estudios recientes, naltrexona-bupropión no incrementó el riesgo de eventos CV adversos.

   La leptina, hormona producida por adipocitos, actúa primariamente en el hipotálamo para regular el apetito y el gasto de energía. Aunque la terapia con leptina recombinante no ha resultado efectiva en la pérdida de peso de pacientes con obesidad exógena si ha sido efectiva en pacientes con deficiencia congénita de leptina.  Descrita en humanos en 1997, la deficiencia congénita de leptina está asociada con obesidad severa de inicio temprano, hiperfagia, bajo gasto de energía, saciedad alterada y niveles bajos de leptina. En los pacientes con deficiencia congénita de leptina, el tratamiento diario con leptina recombinante subcutánea disminuye el peso corporal, el porcentaje de grasa corporal, el apetito y la ingesta de energía. El reemplazo de leptina también incrementa la sensibilidad a la insulina, disminuye la remoción hepática de insulina y mejora el control glucémico en pacientes con deficiencia de leptina. Adicionalmente, el reemplazo de leptina disminuye los triglicéridos, incrementa los niveles de HDL, revierte el hipogonadismo hipogonadotrópico, incrementa el crecimiento y regula la hormona estimulante de la tiroides. La terapia con leptina, aunque  no está aprobada en ausencia de deficiencia congénita de leptina, reduce el riesgo CV en los pacientes con deficiencia congénita de leptina.

   En conclusión, la mayoría de medicamentos anti-obesidad parecen tener  perfiles seguros, aunque  no necesariamente beneficiosos, de riesgos CV. Los agonistas del receptor de GLP-1 muestran consistentemente mejoría de los marcadores de salud CV, así como disminución de la tasa de eventos CV. Los inhibidores del co-transportador SGLT2 mejoran los marcadores de salud CV y disminuyen los eventos CV adversos. Los inhibidores de la DPP-4 parecen empeorar la tasa de hospitalización de pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sin otros efectos adversos adicionales. Los medicamentos estimulantes, antiepilépticos y el orlistat tienen efectos favorables sobre los marcadores de salud CV (concretamente mejoran la presión arterial y el colesterol) y no tienen eventos CV adversos. La combinación naltrexona/bupropión mejora el colesterol, incrementa ligeramente la presión arterial, pero no mejora ni empeora el riego para eventos CV. Los medicamentos conocidos como causantes de severas consecuencias CV (fenfluramina, dexfenfluramina y sibutramina) involucrados en la modulación del receptor de serotonina 5-HT2B han sido removidos del mercado. Estos efectos adversos no se han visto con lorcaserina debido a que su mecanismo es a través de un receptor de serotonina diferente (5-HT2C).

Fuente: Bramante CT et al (2020). Cardiovascular risks and benefits of medications used for weight loss. Frontiers in Endocrinology 10: 883.