Estrés y desórdenes afectivos

El concepto de estrés permea nuestra cultura en múltiples niveles. En el lenguaje cotidiano, indica una estado demandante, algunas veces abrumadoramente, acompañado con emociones negativas. Para muchos científicos, la palabra estrés está asociada con la caracterización de Selye de una respuesta “pelea o huida” a una amenaza, es decir, una respuesta adaptativa aguda a un estímulo ambiental. Sin embargo, en los últimos 50 años, la ciencia en general y la neurociencia en particular han expandido estas ideas en muchas dimensiones. Actualmente, se conciben las respuestas biológicas al estrés no términos de generar un estado negativo, sino un estado típicamente positivo, un conjunto adaptativo de mecanismos que aumenta la supervivencia. Es importante apreciar que la biología del estrés no es simplemente un “sistema de emergencia” sino un proceso continuo: el cuerpo y el cerebro se adaptan a nuestras experiencias diarias, independientemente que las llamemos estresante o no. Estas experiencias incluyen nuestra adhesión o carencia de esto a nuestro ciclo circadiano, si estamos aislados o socialmente interactivos, nuestra actividad física diaria y si vivimos en un ambiente de muchedumbre, ruidoso y peligroso o tenemos acceso a un espacio verde, paz y tranquilidad. Por tanto, es necesario  reconocer que el estrés crónico, incontrolable no solo es negativo sino que también se puede volver tóxico, perjudicial para nuestra salud física y psiquiátrica.  Entonces, tenemos que diferenciar el “estrés bueno” y el “estrés malo”.

   Este enfoque de la biología del estrés ha dado lugar a los conceptos de alostasis y carga alostática. La alostasis se refiere al proceso activo de adaptación y mantenimiento de la estabilidad (homeostasis) a través de la producción de mediadores, como el cortisol, que promueven la adaptación. Sin embargo, si las perturbaciones en el ambiente no ceden, el punto de equilibrio necesita ser traslado a uno “nuevo normal” y puede ser costoso para el organismo. La carga alostática se refiere al precio que el cuerpo paga por ser forzado a adaptarse a situaciones físicas o psicosociales adversas. Estos conceptos resaltan los efectos protectores de múltiples mediadores no lineales de adaptación, así como también el daño que ocurre cuando los mismos mediadores son sobrepasados o desregulados.

   Este amplio y  envolvente concepto de la biología del estrés coloca al cerebro en el centro de la respuesta a la experiencia e integra información acerca del ambiente externo e interno y la forma de responder a nivel sistémico y conductual. El cerebro es un órgano vulnerable que puede ser dañado por el estrés tóxico, pero también es capaz de desarrollar plasticidad adaptativa y resiliencia. Esta plasticidad existe a través de la vida, con períodos críticos como la vida temprana y la adolescencia cuando es particularmente evidente. Las adaptaciones neurales al ambiente son acumulativas a través de la vida y la función del cerebro en cualquier momento de la vida es el resultado de experiencias o alteraciones epigenéticas que tienen lugar durante la gestación y a través del desarrollo postnatal. La reconceptualización de estrés también incorpora conocimiento sobre los factores moleculares claves acoplados con la caracterización de los circuitos neurales. 

   La cascada de eventos que provoca una respuesta adaptativa al estrés está bien delineada.  Agudamente, un estímulo nuevo, no esperado, en el organismo o en su ambiente, dispara respuestas neurales en el cerebro que son apropiadas para ese estímulo (por ejemplo, en el sistema auditivo si el estímulo es un ruido fuerte). La codificación sensorial es una respuesta afectiva que identifica al estímulo como relevante, algunas veces positivo y otras veces como amenazador. La ruta final común para esta respuesta afectiva conduce al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), en el cual el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo activa la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina. Estos neuropéptidos estimulan la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior, la cual a su vez  provoca la síntesis y liberación de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides tienen un amplio rango de acciones en cuerpo, incluyendo el balance energético y la utilización de glucosa.

   Es conocido actualmente que el impacto de los glucocorticoides sobre el cerebro (corticosterona en roedores y cortisol en humanos) es mediado a través de dos receptores principales, el receptor glucocorticoide (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR), los cuales residen preferencialmente en el citoplasma como parte de un complejo de proteínas. Ambos receptores son clasificados como factores de transcripción dependientes de  ligando.  La unión del glucocorticoide causa que los receptores se dirijan al núcleo para regular positivamente o negativamente la expresión de sus genes blancos. El MR tiene mayor afinidad por los glucocorticoides que el GR y en el cerebro funciona coordinadamente con el GR en el control del estrés y su impacto sobre las funciones afectivas y cognitivas. Mientras el GR ha sido implicado en la retroalimentación negativa del estrés, el MR ha sido implicado en la modulación del ritmo circadiano de los glucocorticoides y la secreción pulsátil de ACTH en la sangre.

   La respuesta saludable a un estresor agudo requiere la activación rápida y vigorosa de una respuesta que permita la síntesis y liberación de glucocorticoides, pero también requiere un medio efectivo de finalización de la respuesta al estrés para evitar amenazas al sistema con las poderosas acciones de las hormonas del estrés.  La finalización de la respuesta al estrés está basada en un mecanismo de retroalimentación negativa que es mediado en varios niveles: la hipófisis, el NPV y especialmente el hipocampo que  es rico en GR pero en el cual la variación diurna de glucocorticoides prepara al sistema para apagar la respuesta del eje HHA. El circuito neural que conecta al hipocampo con el NPV es crítico para la finalización de la respuesta al estrés e involucra una ruta bisináptica con una estación de relevo en el núcleo del lecho de la estría terminal. Las lesiones a lo largo de esta ruta provocan la sobre expresión de CRH en el NPV y respuestas al estrés de larga duración. Los factores ambientales y psicosociales que alteran al hipocampo también pueden provocar niveles excesivos de glucocorticoides, lo cual a su vez puede dañar al hipocampo.

   Los receptores GR y MR, además del hipocampo, son expresados -y actúan- en otras regiones cerebrales involucradas en la cognición y la emoción, como la amígdala y la corteza prefrontal, y los estresores agudos y crónicos causan plasticidad estructural adaptativa en las regiones cerebrales interconectadas. La plasticidad adaptativa es un término que describe como el  estrés crónico puede remodelar el cerebro de una manera neuroprotectora, causando  retracción de dendritas y pérdida de sinapsis en áreas que son altamente sensibles al estrés, como hipocampo, amígdala medial y corteza prefrontal medial, mientras al mismo tiempo causa la expansión de dendritas y nuevas sinapsis en otras áreas como amígdala basolateral y corteza orbitofrontal. Estos cambios morfológicos subyacen a alteraciones en las funciones conductuales, autónomas y neuroendocrinas apropiadas para enfrentar al estresor. Múltiples mediadores sistémicos y neurales contribuyen a la plasticidad adaptativa, incluyendo insulina, IGF-1, catepsina B y osteocalcina, los cuales ganan acceso al cerebro y actúan sobre sus respectivos receptores para inducir cambios morfológicos protectores. Adicionalmente, la leptina, que puede alcanzar el hipocampo a partir de la sangre, facilita la neurogénesis y tiene efectos antioxidantes neuroprotectores. Entre los mediadores también se incluyen moléculas de señalización producidas localmente en el cerebro como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF), el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), endocanabinoides y CRH así como procesos celulares en el núcleo, citoesqueleto y superficie celular.

   Cuando las condiciones mejoran, el cerebro sano exhibe resiliencia y se recupera, aunque no es una verdadera reversión, pues persisten algunos cambios morfológicos que sirven para amortiguar un futuro estrés. Sin embargo, si las demandas relacionadas con el estrés continúan, el cerebro puede fallar en adaptarse estructuralmente o funcionalmente aun cuando el estresor externo disminuya, provocando condiciones patológicas donde es necesaria la intervención externa. Ejemplos de tales condiciones son la ansiedad y la depresión, las cuales pueden comenzar con una respuesta apropiada al evento estresante pero se vuelve mal adaptado cuando el evento persiste y se hace crónico. Las células inmunes pueden ganar acceso a un cerebro vulnerable  al estrés social y los mismos mediadores implicados en la plasticidad adaptativa, incluyendo glucocorticoides y aminoácidos excitadores, pueden causar daño permanente. Esto demuestra el concepto que existe una función en forma de U invertida para las acciones óptimas de los glucocorticoides y otras moléculas de señalización en respuesta al estrés.

   Las acciones de las hormonas, y de las experiencias en general, resultan en la regulación epigenética de la información genética provocando diferencias individuales, aun entre gemelos idénticos. La perspectiva epigenética del curso de la vida es una ruta de una sola dirección donde las influencias aun antes de la concepción, así como durante el desarrollo prenatal, la niñez, la adolescencia y más adelante determinan trayectorias de salud o riesgo para enfermedades. La idea de una actividad  extendida continuamente de expresión de genes es ejemplificada en el patrón de respuestas del hipocampo a los estresores, donde un estresor nuevo produce algunos cambios en la expresión de genes que son exhibidos entre los individuos, pero también muchos cambios que difieren en función de las diferentes  historias de estrés. Mientras es imposible borrar  las consecuencias biológicas de la experiencia, una trayectoria individual puede ser modificada por experiencias adicionales que aumentan su capacidad para  enfrentar de una manera saludable los desórdenes relacionados con el estrés o, por el contrario, sucumbir ante los desórdenes relacionados con el estrés. Estas intervenciones pueden ocurrir a largo de la vida, pero son particularmente poderosas durante las “ventanas de oportunidades” como el desarrollo fetal, la infancia temprana y la adolescencia.

   Los glucocorticoides, además de la modulación transcripcional, exhiben mecanismos celulares y moleculares adicionales (no transcripcionales) a través de los cuales, conjuntamente con otros mediadores, afectan procesos del núcleo a la superficie celular, incluyendo mitocondrias, causando la remodelación estructural de las neuronas. Estos efectos varían desde acciones rápidas relacionadas con mecanismos de retroalimentación negativa hasta acciones moduladoras circadianas. Por otra parte, el balance GR-MR es crítico en muchas funciones celulares y conductuales. Las intervenciones para incrementar la expresión de GR o MR solamente en ciertas regiones y ciertos tipos de células en el cerebro de ratones han demostrado que la sobre expresión de GR hace que los animales desarrollen un fenotipo con conductas similares a depresión y ansiedad.  Por el contrario, la sobre expresión de MR resulta en fenotipo distinto con menos conducta similar a ansiedad. Los trabajos genéticos sobre la regulación del GR a nivel genómico, epigenético y expresión de genes han establecido que este receptor  es crítico en la regulación de las emociones y la emocionalidad, no solo basalmente sino también en términos de la reactividad dinámica al ambiente, con el ambiente social y el desarrollo temprano jugando un rol particularmente poderoso.

   Dada la poderosa y dinámica naturaleza de la biología del estrés, no es sorprendente que la desregulación del sistema estrés y el incremento de la carga alostática estén implicados en muchos desórdenes psiquiátricos. El trastorno depresivo mayor, el desorden bipolar, la ansiedad, los desórdenes de pánico y los desórdenes de estrés post-traumático pueden ser vistos como desórdenes del estrés, donde los circuitos neurales claves que regulan la reactividad del estrés no funcionan óptimamente. Esta desregulación puede incluir  aumento de la reactividad al estímulo amenazador, disminución de la capacidad para finalizar la respuesta al estrés y/o acople subóptimo entre el estado afectivo interno y el ambiente externo. Esta disfunción puede resultar en desórdenes  que van  de tristeza en un extremo a enfermedad bipolar en el otro extremo. La naturaleza de la vulnerabilidad a estos desórdenes está relacionada con  cómo el individuo responde al ambiente. Un estudio reciente sobre la genética de la depresión concluye que “todos los humanos llevan un menor o mayor número de factores de riesgo genético para la depresión” y los hallazgos son consistentes con la desregulación del eje HHA en la depresión.

   Mientras el cerebro juega un rol clave en la orquestación y afinación de la respuesta al estrés, es importante señalar que el cerebro también es blanco de cambios a través del cuerpo, los cuales algunas veces son un tipo de estrés tóxico. Esto incluye al síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, los cuales a menudo acompañan a la depresión. Los mecanismos fisiológicos que subyacen a esta interacción cerebro-cuerpo están recibiendo mucha atención y la compleja interacción entre estresores en la vida temprana y factores metabólicos es analizada como una de las muchas trayectorias que conducen a la enfermedad depresiva. Otros factores que influyen en la respuesta del cerebro al estrés incluyen el incremento en los niveles circulantes de glucocorticoides, la disrupción de los ritmos circadianos, la disrupción del sueño, el estilo de  vida sedentario y otros. Los estudios postmorten en humanos no solo confirman los efectos tóxicos de la depresión mayor sobre el cerebro sino que también revelan la amplitud y complejidad de estas perturbaciones neurales a nivel celular  y molecular. Esto es consistente con la presencia de una significativa desregulación en el circuito del estrés, especialmente en el hipocampo, pero también revela cambios dinámicos en otras funciones importantes para la motivación y las funciones afectivas. Por ejemplo, la expresión de genes circadianos está altamente alterada en la depresión mayor. La desregulación cerebral revelada por  muchos estudios puede ser la causa o la consecuencia del proceso de enfermedad.

   La familia FGF es desregulada en la depresión mayor. Los estudios translacionales revelan la relación de esta familia no solo con la ansiedad y la depresión, sino también con el estrés, la respuesta emocional y la vulnerabilidad o resiliencia en respuesta a estresores. En particular, un miembro específico de la familia FGF, el FGF2, funciona como un  “antidepresivo endógeno”. Los niveles de FGF2 en hipocampo y corteza frontal son bajos en humanos con depresión,  también disminuyen en roedores expuestos a estrés social repetido y modulan al eje HHA a través de los GR. La administración exógena de FGF2 funciona como antidepresivo en animales con conducta depresiva y la administración neonatal funciona como un factor de resiliencia protegiendo al animal contra el estrés social y disminuyendo la conducta de ansiedad en animales altamente vulnerables al estrés. Por el contrario, el FGF9, el cual está elevado en el cerebro deprimido, funciona como un factor de vulnerabilidad que es aumentado por el estrés crónico en modelos animales. La inhibición selectiva de FGF9 en el hipocampo disminuye la conducta de ansiedad. El tratamiento con FGF2 en la vida temprana resulta en cambios epigenéticos en GR en el hipocampo, incrementando su asociación con una histona represiva, H3K9Me3, lo cual ilustra el rol de los glucocorticoides y los factores  de crecimiento como moléculas que funcionan afinando la respuesta al estrés a través de la vida del individuo.

   La combinación de estudios de neuroimagen y análisis postmorten en humanos revela que los desórdenes afectivos relacionados con el estrés tienen un gran impacto sobre el cerebro, afectan la conectividad en múltiples regiones cerebrales e impactan múltiples circuitos, tipos de células y moléculas. Esto parece ser secundario a un proceso donde los mecanismos de neuroplasticidad adaptativa resultan inadecuados para compensar el desarrollo del estrés. Esta insuficiencia tiene consecuencias neurales y conductuales, lo cual a su vez demanda un mayor esfuerzo en la adaptación y compensación, hasta que estos mecanismos fallan y se manifiesta  como un desorden devastador.

   El cuadro que emerge de los estudios neurobiológicos de depresión, conjuntamente con los análisis epidemiológicos, pone en relieve la interrelación entre biología del estrés y salud general, la cual es fuertemente influenciada por el contexto social. Esto involucra el curso total de la vida, donde la pobreza así como otras formas de adversidad en la vida temprana, incrementan desproporcionadamente el riesgo para diabetes, depresión, enfermedad cardiovascular, adicción a drogas y, más tarde, demencia. Más aún, el hipocampo y las regiones cerebrales interconectadas como amígdala y corteza prefrontal muestran los efectos sobre la estructura y función que acompañan a estas condiciones. La interacción entre contexto social y biología del estrés nos lleva al concepto de carga alostática, el impacto de la experiencia y el concepto de “exposoma”, lo cual refleja como la totalidad del ambiente social y físico influyen sobre el cerebro y su capacidad para funcionar cognitivamente y afectivamente. La suma total de experiencias puede ser restrictiva y socavar el funcionamiento óptimo, pero al mismo tiempo, la capacidad para adaptarse y remodelar el cerebro puede proporcionar oportunidades para un cambio positivo. Numerosos estudios han revelado el impacto positivo de actividades como el ejercicio regular y el aprendizaje intenso en mejorar el volumen y la actividad del hipocampo y en mediar una mayor resiliencia al estrés.

   En conclusión, la neurobiología del estrés representa la biología básica de los desórdenes afectivos. La desregulación de este proceso provoca un rango de desórdenes afectivos relacionados con el estrés, pero la biología del estrés también ofrece muchas oportunidades para un cambio positivo no solo a través de la intervención médica sino también a través  de estrategias psicosociales con énfasis en la salud general y la salud física como medios para activar la resiliencia. Aunque queda mucho por descubrir, los neurocircuitos fundamentales que subyacen estos procesos han sido delineados, los factores moleculares claves han sido identificados y el impacto de este sistema sobre la neuroplasticidad está bien establecido.

Fuente: McEwen BS, Akil H (2020). Revisiting the stress concept: implications for affective disorders. The Journal of Neuroscience 40:12-21.