IGF-1 y sarcopenia

La sarcopenia, la pérdida de masa y fuerza muscular relacionada con la edad, representa una de las principales causas de alteración del rendimiento físico y disminución de la movilidad. Entre los factores  de crecimiento, el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) ha sido implicado en el control del crecimiento, la diferenciación y la regeneración del músculo esquelético. En este contexto, el IGF-1 emerge como un factor de crecimiento con un amplio rango de acciones y un gran potencial como factor terapéutico para  atenuar  la atrofia y la debilidad asociadas con el envejecimiento y las enfermedades musculares. En los mamíferos adultos, el IGF-1 es sintetizado principalmente en el hígado y actúa como un factor de crecimiento sistémico. Sin embargo, el IGF-1, también es producido en tejidos extrahepáticos, incluyendo músculo esquelético donde juega un rol autocrino/paracrino.

   La proteína IGF-1 es producida por diferentes pre-pro-péptidos, mientras dos promotores diferentes y el “splicing” diferencial del gen IGF-1 crean varias isoformas IGF-1, las cuales difieren en el péptido señal N-terminal (clase 1 o 2) y el péptido Extensión C-terminal (E-péptido Ea o Eb). Dado los conflictivos y hasta ahora poco claros datos sobre los efectos de las diferentes isoformas IGF-1, un estudio reciente investigó si la sobre expresión en el músculo de alguna de las isoformas IGF-1Ea o IGF-1Eb impacta la sarcopenia y a través de cuales mecanismos actúa cada isoforma. El músculo con restricción de sobre expresión de ambas isoformas no induce ningún cambio significativo en los niveles circulantes de IGF-1 en animales jóvenes en comparación con los animales envejecidos. Consistente con la disminución fisiológica de los niveles plasmáticos de IGF-1 durante el envejecimiento, una fuerte reducción de los niveles de IGF-1 se observa en animales viejos. Por el contrario, los animales viejos transgénicos no muestran cambios en los niveles circulantes de IGF-1 en comparación con sus contrapartes jóvenes. Es posible especular que las isoformas IGF-1, expresadas localmente, ejercen un efecto sistémico indirecto contribuyendo al mantenimiento de los niveles circulantes de IGF-1 durante la vida postnatal. Por otra parte, el músculo esquelético ha sido identificado recientemente como un órgano endocrino, capaz de producir y liberar citoquinas y otros péptidos, como las mioquinas que actúan de manera autocrina, paracrina y endocrina. En este contexto, el músculo esquelético también puede ser una fuente de IGF-1 circulante. De acuerdo con las evidencias, el IGF-1 es liberado por el músculo esquelético en la circulación sanguínea durante el ejercicio.  Entonces, la reducción de los niveles circulantes de IGF-1 en ratones viejos podría ser el resultado de alteraciones morfo-funcionales ocurridas en el músculo. Por el contrario, en ratones transgénicos,  los niveles de expresión de isoformas de IGF-1 en el músculo en la vida postnatal tardía preservan la capacidad del músculo para funcionar como órgano endocrino, lo cual contribuye a mantener inalterados los niveles circulantes de IGF-1.

   Es de hacer notar que el IGF-1Ea, pero no el IGF-1Eb, es capaz de promover una pronunciada hipertrofia muscular en ratones jóvenes y viejos. No obstante, tanto el IGF-1Ea como el IGF-1Eb son capaces de contrarrestar la sarcopenia, modulando negativamente el proceso inflamatorio del envejecimiento y activando rutas relevantes del sistema molecular anti-envejecimiento como la autofagia y la señal mediada por PGC-1, cuya alteración induce degeneración de la unión neuromuscular y envejecimiento precoz. Resulta interesante, y en alguna manera es paradójico  que el incremento en los niveles de IGF-1Ea, pero no de IGF-1Eb, se correlacione con una alta producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos datos sugieren que la producción de ROS es parte de la promoción y el mantenimiento de un fenotipo hipertrófico funcional, inducido por el IGF-1Ea, y apoya la evidencia que las ROS no necesariamente son agentes dañinos sino moléculas de señalización útiles, al menos en concentraciones fisiológicas,  para regular el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la adaptación en el músculo esquelético. En ratones, el IGF-1Ea es capaz de minimizar el daño oxidativo en el músculo senescente regulando al alza, a través de la activación de PGC1-α, a las proteínas NRF-2, el regulador master de la defensa antioxidante, y SIRT1, un factor involucrado en la regulación del crecimiento, la respuesta al estrés, la señal endocrina y la prolongación de la duración de la vida.

   El mantenimiento del fenotipo hipertrófico por el IGF-1Ea promueve la activación de rutas de señalización adicionales, como la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un factor involucrado en el mantenimiento del balance energético del cuerpo y un sensor energético que controla el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Estos datos son consistentes con un modelo en el cual la expresión en el músculo esquelético de IGF-1Ea o IGF-1Eb activa una serie de rutas anabólicas  y compensadoras capaces de contrarrestar la sarcopenia y prevenir la pérdida de fuerza muscular y la alteración de la interacción nervio-músculo. Adicionalmente, la expresión de las isoformas IGF-1 en el músculo esquelético puede mantener al organismo entero, promoviendo una actividad local para beneficio global.

   En conclusión, el IGF-1 es sintetizado principalmente en el hígado, pero también es producido en tejido extrahepáticos como el músculo esquelético, donde tiene un rol autocrino/paracrino. El gen IGF-1 crea las isoformas IGF-1Ea e IGF-1Eb, las cuales son  expresadas localmente y ejercen un efecto sistémico indirecto, contribuyendo al mantenimiento de los niveles circulantes de IGF-1 durante la vida postnatal. Las isoformas IGF-1Ea e IGF-1Eb son capaces de contrarrestar la sarcopenia, regulando negativamente el proceso inflamatorio del envejecimiento y activando rutas de señalización del sistema molecular anti-envejecimiento como la autofagia y la señal mediada por PGC-1-α. 

Fuente: Musaró A, Scicchitano BM (2019). Counteracting sarcopenia: the role of  IGF-1 isoforms. Aging 11: 3410-3411.