El eje microbiota intestinal-reloj circadiano y el metabolismo de la glucosa

De acuerdo con los datos de la International Diabetes Federation (IDF) en el año 2017 habían aproximadamente 425 millones de adultos con diabetes mellitus (DM) en el mundo. Para el año 2045, este número podría llegar a 629 millones. La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se presenta en más del 90% de los casos en la población diabética. La DMT2 es una compleja enfermedad  crónica que se caracteriza por altos niveles de glucosa sanguínea, resistencia a la insulina y relativa deficiencia de insulina. Los genes y los factores ambientales tradicionales, incluyendo la obesidad y la inactividad física, son factores ampliamente reconocidos en la patogénesis de la DMT2. En los años recientes, la relación entre el ambiente adverso en la vida temprana y el metabolismo de la glucosa ha recibido mucha atención por parte de la comunidad académica. En este contexto se han propuestos dos hipótesis: “Metabolic Memory” y Developmental Origins of  Health and Disease (DOHaD). La evidencia acumulada indica que un ambiente nutricional adverso en el útero incrementa significativamente el riesgo de enfermedades metabólicas crónicas en la adultez. La base biológica de la relación entre el ambiente nutricional en la vida temprana y las enfermedades crónicas de la adultez puede ser la clave de la patogénesis de la DMT2.

   El reloj circadiano, o ritmo circadiano, es un ritmo intrínseco formado por la rotación del organismo con la tierra para adaptarse a las alteraciones periódicas en el ambiente. Cuando el ambiente cambia, el cuerpo puede reajustar su propio reloj circadiano a través de factores externo (principalmente la luz). El sistema reloj circadiano incluye un reloj circadiano central y múltiples relojes circadianos periféricos. El reloj circadiano central está localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual es el marcapaso primario del ritmo circadiano, sensor de  la luz en el ambiente e integrador de  la información para formar ritmos circadianos de 24 horas. Adicionalmente, el NSQ es también responsable de trasmitir señales a los relojes circadianos periféricos a través de hormonas o sinapsis y de controlar el ritmo circadiano del cuerpo. Los relojes circadianos periféricos están ampliamente distribuidos en los tejidos, incluyendo intestino, páncreas, corazón, hígado, músculo esquelético y riñón. Los relojes circadianos periféricos son  parcialmente controlados por el reloj circadiano central y al mismo tiempo tienen su propio oscilador para regular la función de varios órganos y tejidos. La mayoría de los componentes del reloj circadiano son factores de transcripción que regulan la expresión de genes.  Los genes reloj más ampliamente estudiados incluyen Bmal1 (también conocido como Arntl), Clock (circadian locomotor output cycles kaput), Per1/2/3 (período) y Cry1/2 (criptocromo). La expresión de los genes reloj también tiene un ritmo circadiano, el cual es regulado principalmente por un asa de retroalimentación transcripción-translación. El heterodímero CLOCK/BMAL1 puede unirse en la región promotora de Per, Cry y otros genes para iniciar la regulación a la baja de la expresión de genes. Por el contrario, el heterodímero PER/CRY puede, a su vez, inhibir la expresión de Clock y Bmal1 para formar un asa de retroalimentación reguladora de los niveles de expresión de Clock/Bmal1-Per/Cry. Además de la luz, la temperatura, el sueño, el estrés y el ejercicio tienen un efecto regulador sobre el reloj circadiano.

   Es bien conocido que hay una cercana relación entre ritmo circadiano y metabolismo. En este contexto, algunos estudios reportan que los pacientes que tienen una pobre respuesta a la glucosa en la noche no muestran síntomas de DM cuando reciben la misma carga de glucosa en la mañana. Aun en personas sanas, la tasa de metabolismo de glucosa en las comidas nocturnas es mucho más lenta que en el desayuno, indicando que el metabolismo de la glucosa está asociado con el ritmo circadiano. Un gran número de estudios clínicos y en animales de experimentación han confirmado que los desórdenes del ritmo circadiano juegan un rol importante en la patogénesis de la DM. Por otra parte, la conducta alimenticia juega un rol importante en el estatus nutricional del cuerpo, lo cual incluye los componentes nutricionales, la ingesta de nutrientes y el tiempo de la comida. El tiempo de la comida está determinado principalmente por los mecanismos endógenos de tiempo del cuerpo. Adicionalmente, también es afectado por el aporte de alimento, la sensación de hambre y saciedad,  los hábitos sociales y la conveniencia. La evidencia acumulada en los años recientes sugiere que el tiempo de la ingesta de nutrientes puede afectar a una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el ciclo sueño-vigilia, la temperatura interna del cuerpo, la conducta, el alerta y el metabolismo energético. Los estudios en animales reportan que los ratones alimentados con una dieta rica en grasa (DRG) durante el día (tiempo de dormir) ganan más peso y tienen alterada la tolerancia a la glucosa en comparación con  los ratones alimentados con DRG durante la noche (tiempo de actividad). Al mismo tiempo, la expresión de los genes reloj en tejido adiposo e hígado también cambia y ocurren desórdenes del ritmo circadiano, mientras el reloj circadiano central no es afectado significativamente. Adicionalmente, un moderado desorden en el tiempo de comida también puede provocar desórdenes en el metabolismo de la glucosa. Un estudio clínico demostró que la falta de  desayuno incrementa significativamente la glucosa sanguínea postprandial y disminuye los niveles de insulina y GLP-1 en comparación con los que consumen tres comidas al día. La expresión de los genes reloj en leucocitos de sangre periférica de los sujetos con falta de desayuno  cambia significativamente y se altera el ritmo circadiano. Los estudios en animales también demuestran que la falta de desayuno provoca desórdenes en la expresión de los genes reloj periféricos y regula a la baja a los genes metabólicos en el hígado, mientras la falta de cena  afecta el metabolismo de lípidos y la agregación de tejido adiposo. Más aún, hay una cercana relación entre los cambios entre la ingesta de nutrientes y los desórdenes del ritmo circadiano.  Recientemente, varios estudios  han explorado el rol del reloj circadiano en el metabolismo anormal de la glucosa causado DRG (sobrenutrición). En el grupo DRG, el ritmo de alimentación cambió con respecto al ritmo de alimentación asociado con dieta normal, con una mayor ingesta durante el día (período de reposo). La expresión de los genes reloj así como la regulación a la baja de los genes que controlan al reloj en los relojes circadianos periféricos como riñón, hígado, tejido adiposo y páncreas cambiaron significativamente, provocando desórdenes en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Por otra parte, la evidencia demuestra que la modulación  de los períodos diarios de alimentación y ayuno, los cuales reajustan el ritmo circadiano podrían contrarrestar los efectos perjudiciales del desbalance de nutrientes sobre el metabolismo. La alimentación restringida en tiempo, donde el acceso es restringido a ciertas horas del día, tiene efectos protectores contra los desórdenes metabólicos inducidos por DRG o dieta rica en fructosa. Otros estudios reportan que la extensión del ayuno diario, independientemente de los nutrientes, puede producir beneficios en la salud metabólica y la longevidad en ratones machos. Entonces, regulando el ritmo circadiano de la ingesta de alimentos se protege contra los desórdenes metabólicos inducidos por la ingesta adversa de nutrientes.

   La vida temprana, incluyendo el desarrollo intrauterino y el período neonatal, es un período crítico para el crecimiento y desarrollo fetal. El desarrollo ambiental temprano tiene un efecto de memoria a largo plazo que dura toda la vida, llamado “memoria metabólica”, ampliamente aceptado y reconocido por la comunidad académica. La exposición en la vida temprana  a situaciones adversas como restricción de nutrientes, sobre nutrición, diabetes gestacional, obesidad materna y DRG, incrementan significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas en la vida tardía. Sin embargo, el mecanismo preciso que subyace a la “memoria metabólica” aun no está completamente claro. Algunos estudios recientes en ratas sugieren que la obesidad materna y el consumo materno de una DRG podrían inhibir y reprogramar la expresión de genes reloj, incluyendo Clock, Bmal1, REV-ERBα, Cry y Per en el hígado y el corazón de las crías, lo cual provoca metabolismo anormal de la glucosa y los lípidos en las crías y producen efectos de memoria  a largo plazo. Además de los genes reloj, varios estudios reportan alteraciones significativas de los genes que controlan al reloj como PPARα y el factor de transcripción activante 6 (ATF6). Entonces, los desórdenes en el ritmo circadiano pueden ser un mecanismo crucial en la relación entre ambiente nutricional adverso en la vida temprana y el incremento en el riesgo de enfermedades metabólicas en la vida tardía. Sin embargo, el mecanismo específico de la reprogramación de  ritmos circadianos aún no está claro.

   El intestino es el órgano inmune más grande del cuerpo humano y como órgano con reloj circadiano periférico recibe la información sincronizada del reloj circadiano central. El intestino también tiene su propio oscilador, el cual es regulado principalmente por los alimentos. La microbiota intestinal con un peso total de 1-2 kg en el intestino, incluye más de 1000 especies y más de 10¹⁴ microorganismos. Estos microorganismos usualmente tienen una relación simbiótica balanceada con el huésped y juegan un rol importante en la salud humana. La microbiota intestinal tiene una variedad de funciones fisiológicas importantes. En términos de metabolismo, la microbiota intestinal puede sintetizar los aminoácidos requeridos por el huésped, absorbe la grasa y las vitaminas solubles en grasa de la dieta, participa en el metabolismo relacionado con los ácidos biliares, ayuda a digerir carbohidratos complejos y produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como ácido butírico, ácido acético y ácido propiónico. Adicionalmente, la microbiota intestinal juega roles importantes en el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal, la regulación de la permeabilidad intestinal y la maduración y regulación de la inmunidad innata y adaptativa del huésped a través de la cual se relaciona con varios órganos del cuerpo. La evidencia emergente demuestra que la microbiota intestinal interactúa con el reloj circadiano y la alteración de esta relación puede resultar en enfermedades metabólicas.

   En la composición y función de la microbiota intestinal hay oscilaciones diurnas cuya regulación es controlada por los ritmos de alimentación del huésped y los tipos de alimentos consumidos. Si los tiempos de alimentación son alterados, como por ejemplo en la desviación inducida por el “jet lag”, ocurre una disbiosis. El trasplante de microbiota con desviación de tiempo en ratones libres de gérmenes provoca un incremento significativo en la adiposidad del cuerpo. Dado que la ingesta de alimentos afecta la estructura de la comunidad microbiana intestinal y el consumo de nutrientes puede regular el  ritmo de reloj periférico, estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal puede ser responsable de la reprogramación de la ritmicidad circadiana. La evidencia demuestra que algunas bacterias pueden regular rítmicamente la conducta del huésped. Más aún, la ausencia de microbiota intestinal altera la expresión de los genes reloj circadianos incluyendo Bmal1, Cry1, Per1 y Per2 de células epiteliales intestinales y el hígado en ratones libres de gérmenes e inducido por antibióticos. Otro estudio reporta que la microbiota intestinal regula la composición corporal a través del factor de transcripción circadiano NFIL3, el cual es un enlace significativo entre microbiota intestinal, metabolismo del huésped y reloj circadiano. Por lo tanto, el reloj circadiano influye en la composición de la microbiota intestinal, e inversamente, la microbiota intestinal también puede regular el ritmo circadiano, lo cual indica una comunicación bidireccional entre microbiota intestinal y reloj circadiano. En otras palabras, hay un “eje microbiota intestinal-reloj circadiano”.

   Con relación al mecanismo molecular del rol del “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” en el metabolismo, la evidencia acumulada en los últimos años  demuestra que los metabolitos derivados de la microbiota pueden jugar un rol crucial.  Los productos metabólicos de la microbiota intestinal, incluyendo a los AGCC, particularmente butirato, exhiben fluctuaciones rítmicas. Por otra parte, la DRG provoca alteraciones significativas en la composición microbiana y oscilaciones circadianas en los productos metabólicos bacterianos. Entonces, los metabolitos bacterianos pueden ser un mediador crucial entre la microbiota intestinal y el reloj circadiano. Más aún, la administración oral de AGCC en ratones puede resultar en cambios dramáticos de los genes reloj en relojes periféricos. Además de los AGCC, los ácidos biliares también participan en la relación entre microbiota intestinal y reloj circadiano. Los ácidos biliares son sintetizados a partir del colesterol y son conjugados con taurina o glicina. Los ácidos biliares conjugados son desconjugados por la microbiota en el intestino. Los ácidos biliares no conjugados pueden alterar la expresión de genes reloj en  ileum, colon e hígado. Por tanto, el ambiente nutricional adverso afecta la estructura y función de la microbiota intestinal y los metabolitos microbianos pueden influir en el reloj circadiano y la salud metabólica. Los desórdenes del “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” pueden ser un mecanismo clave  por el cual el ambiente nutricional adverso provoca metabolismo anormal de la glucosa.

   La microbiota intestinal puede ser un factor de programación esencial para el incremento en el riesgo de desórdenes metabólicos en la vida tardía inducidos por el ambiente nutricional adverso en la vida temprana. Después de la exposición a un ambiente nutricional adverso en la vida temprana, la composición y diversidad de la microbiota intestinal cambia significativamente, lo cual es  acompañado por desórdenes metabólicos en la vida tardía. Los estudios en humanos indican que la obesidad materna puede reducir significativamente la abundancia de Bacteroides, Blautia sp y Eubacterium sp e incrementar el número de Parabacteroides sp y Oscillibacter sp, las cuales están asociadas con la obesidad. Adicionalmente, la evidencia de estudios en humanos y modelos animales demuestra que el uso de antibióticos en la vida temprana, lo cual provoca un desbalance de la microbiota intestinal, puede producir a largo plazo  efectos perjudiciales sobre la salud incluyendo obesidad y diabetes mellitus. Entonces los cambios de la microbiota intestinal juegan roles importantes en la relación entre la exposición a un ambiente nutricional adverso en la vida temprana y los desórdenes metabólicos de la vida tardía.

   En conclusión, una cantidad creciente de evidencias sugiere que un ambiente anormal en la vida temprana incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas en la vida adulto, lo cual es referido como “memoria metabólica”. Más aún, una dieta materna rica en grasas podría provocar desórdenes metabólicos y expresión anormal de genes reloj y genes que controlan el reloj en las crías. Los desórdenes del ritmo circadiano pueden jugar un rol en los disturbios en el metabolismo de la glucosa, especialmente en términos de ambiente nutricional adverso en la vida temprana y el desarrollo de enfermedades metabólicas en la vida tardía. Adicionalmente, la microbiota intestinal, como reloj periférico, tiene su propio ritmo circadiano que fluctúa con la alimentación periódica y ha sido ampliamente reconocida por significativo rol en el metabolismo. A la luz de los importantes roles del ritmo circadiano y la microbiota intestinal en la nutrición en la vida temprana  y la salud en la vida tardía  y la estrecha comunicación entre microbiota intestinal y reloj circadiano se ha propuesto que el “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” puede ser un mecanismo  crucial para descifrar la “memoria metabólica”.

Fuente: Zhou L et al (2019). “Gut microbiota-circadian clock axis” in deciphering the mechanism linking early-life nutritional environment and abnormal glucose metabolism. International Journal of Endocrinology Article ID 5893028.