Hormonas tiroideas en períodos críticos

Las hormonas tiroideas (HT) son particularmente importantes en el cerebro para el apropiado crecimiento y desarrollo y la regulación de eventos celulares cruciales. La hipofunción de la glándula tiroides en la mujer embarazada, por ejemplo,  incrementa el riesgo de autismo y los bajos niveles perinatales de HT están asociados con alteraciones cognitivas y déficit de atención. Entonces, está claro que la producción de tiroxina (T4), su conversión a triyodotironina (T3) y la activación de receptores de hormonas tiroideas (HTR) son procesos vitales para garantizar la maduración  normal del cerebro. Estos eventos pueden ser regulados especio-temporalmente a través del desarrollo para controlar la expresión de genes y la organización del cerebro. La orquestación precisa de la señal HT durante ventanas de alta plasticidad es particularmente importante. Estos períodos críticos (PC) diseñan la función del cerebro en respuesta a la experiencia temprana y pueden ser desregulados en condiciones psiquiátricas. 

   La señal HT es mediada por la T3, la hormona transcripcionalmente activa cuando se une a HTR nucleares. En el cerebro en desarrollo, la desyodasa tipo 2 (DIO2) localmente convierte T4 en T3, mientras la DIO3 reduce los niveles celulares de T3.Los niveles de DIO2 y DIO3 pueden ajustar finamente la disponibilidad de T3 en períodos específicos del desarrollo cerebral. Hay dos tipos de HTR, HTRα y HTRβ. El HTRα es ampliamente expresado en el cerebro, mientras el HTRβ es predominantemente expresado en áreas subcorticales del cerebro. A través de “splicing” alternativo se obtienen dos variantes del HTRα, α1 y α2. La transcripción dependiente de T3 es mediada por HTRα1. Por el contrario, la variante HTRα2 no se une a T3 y reprime la transcripción  dependiente de T3. La señal HT durante los PC puede ser aumentada o reducida mediante alteraciones de los niveles de HTRα1 y HTRα2. Adicionalmente, los co-reguladores de la transcripción (estimuladores/represores) pueden ajustar la transcripción dependiente de T3. El co-regulador de receptor nuclear 1(NCOR1) es particularmente importante para regular las acciones de las HT in vivo. Sin embargo, la expresión de este represor durante el desarrollo cerebral es pobremente entendida. El co-activador, mediador de la transcripción de la subunidad I de ARN polimerasa II (MED1) aumenta la transcripción dependiente de T3, lo cual podría contribuir a aumentar los efectos de las HT y oponerse a las acciones de NCOR1. Entonces, el aumento local de la señal HT es activada tempranamente y durante los PC a través de la regulación al alza de DIO2, HTRα1 y MED1. Por otra parte, la regulación al alza de DIO3, HTRα2 y NCOR1 cierra los PC y puede actuar como un freno para las acciones de las HT y  los cambios asociados en la expresión de genes. A través de la regulación de estos elementos, los cambios en la señal HT durante el desarrollo pueden contribuir al tiempo y  la plasticidad de los PC. Más aún, es posible que las alteraciones genéticas y ambientales que provocan disrupción de los cambios locales de  la señal HT en las etapas tempranas de la vida tengan un mayor impacto en la maduración cerebral.

   La maduración de los órganos del cuerpo se caracteriza por  períodos de alta sensibilidad a las HT. Por ejemplo, un incremento transitorio en la relación HTRα1/HTRα2 determina un PC para la expresión de transportadores de hexosas dependientes de HT en el yeyuno de la rata. Similarmente, el desarrollo renal también  está bajo control de HT durante un corto período de tiempo. Antes que el riñón sea inervado, las HT regulan la expresión del receptor adrenérgico α1, el cual transduce señales neurotróficas, exclusivamente en las primeras tres semanas postparto. Por otra parte, niveles perinatales normales de HT son requeridos para el correcto desarrollo del circuito cerebeloso en roedores. La complejidad dendrítica de las células de Purkinje está fuertemente comprometida en ratas con bajos niveles perinatales de HT. Las conexiones cerebelosas también pueden estar bajo el control de las HT durante el PC dado que subtipos específicos de HTR son expresados en diferentes células. Estos hallazgos indican que la desregulación de la función tiroidea tempranamente en la vida puede tener un gran impacto en la función motora del cerebelo. El desarrollo aberrante del cerebelo podría provocar alteraciones cognitivas donde esta estructura eventualmente participa. La emergencia de una comunicación cerebelo-corteza cerebral anormal durante los PC  ha sido relacionada con desórdenes autistas. Es de hacer notar que la desregulación de la señal HT también ha sido reportada en pacientes con autismo.

   La función tiroidea alrededor del nacimiento es importante para el desarrollo de una variedad de conductas en los vertebrados. Los déficits cognitivo, verbal y motor caracterizan a los pacientes con hipotiroidismo congénito. Más aún, el hipotiroidismo subclínico de niños y adolescentes se correlaciona con déficit de atención. En roedores, los bajos niveles de HT provocan alteración de la locomoción, fallas de la memoria espacial y reducción de la ansiedad. La ablación genética de HTRα y β modifican las conductas relacionadas con la ansiedad y el temor. El hipotiroidismo neonatal también incrementa el número de ataques epilépticos en adultos, lo cual sugiere que el déficit de HT tempranamente en la vida puede disparar un desbalance de larga duración entre la transmisión excitadora y la inhibidora.

   Varios estudios apoyan una relación entre la modulación de la transmisión GABAergica y las HT. Las HT podrían controlar el tiempo de PC a través de la regulación de la transmisión inhibidora. El glutamato es convertido en GABA por la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD). En los vertebrados, las isoformas GAD65 y GAD67 median la síntesis de GABA. Los estudios in vitro e in vivo demuestran que las HT regulan la expresión de GAD en el cerebro. La expresión de GAD65 y GAD67 es más sensible a las HT alrededor del nacimiento que en la adultez. Además de la síntesis de GABA, las HT pueden influir en otros aspectos de las redes inhibidoras. Tempranamente en el desarrollo, las HT forman la morfología y conectividad de las células GABAergicas. Estos efectos son mediados por las rutas trkb y mTOR. La señal HT/mTOR juega un rol importante durante la vida temprana, potencialmente, a través de la regulación de la transmisión GABAergica.

   El incremento en la transmisión inhibidora interviene en el inicio de PC en la corteza visual (V1). Por otra parte, la plasticidad de dominancia ocular (ODP) involucra específicamente la activación de receptores GABA (GABAR) que contienen la subunidad α. Esta subunidad es mayoritariamente expresada por interneuronas positivas a parvalbúmina (PV). La maduración dependiente de la experiencia de los circuitos PV abre el PC en V1 y juega un rol similar en otras áreas del cerebro. Las células PV son particularmente sensibles a los niveles perinatales de  HT. Por tanto, el impacto de las HT sobre la maduración de las neuronas PV puede ser crucial para el tiempo de PC no solamente en V1. Por ejemplo, en la neocorteza de la rata, el hipotiroidismo inducido perinatalmente disminuye la expresión de PV. Las alteraciones mediadas por HT en la expresión de PV  también han sido identificadas en hipocampo de rata, un área muy sensible a los niveles perinatales de HT. Otras regiones cerebrales donde las HT regulan la expresión de PV son hipotálamo y cuerpo estriado. El factor de transcripción Otx2 es crucial para la maduración de las neuronas PV. La acumulación dependiente de experiencia de Otx2 derivada de la retina y el plexo coroideo dispara el inicio del PC. Dos hechos relacionan a las HT con el Otx2. La transtiretina, la proteína transportadora de HT en el líquido cerebroespinal, es sintetizada por el plexo coroideo. Adicionalmente, la producción de Otx2 puede ser regulada por la activación de HTR en stem cell del cerebro medio. Dado el rol de las HT en el cerebro medio, es posible que actúen como una señal permisiva para el inicio del PC a través del aumento de la producción de Otx2 y la maduración de neuronas PV. La regulación a la baja de la expresión de Otx2 podría mediar la alteración en la maduración de neuronas PV en condiciones de bajos niveles de HT.

   Las propiedades de las neuronas PV imponen una pesada carga metabólica que las hace particularmente susceptibles al estrés oxidativo. Esta particular característica subyace a su alteración en humanos con enfermedades mentales como la psicosis.  El estrés oxidativo en las células PV también provoca plasticidad aberrante en V1, lo cual demuestra la importancia de la regulación redox para el tiempo normal de PC. Los estudios en humanos indican que los pacientes hipotiroideos y los bajos niveles subclínicos de HT están asociados con estrés oxidativo. Los mecanismos que subyacen al estrés oxidativo mediado por HT no están completamente dilucidados. Sin embargo, varios estudios sugieren que el hipotiroidismo reduce la presencia de antioxidantes. Uno de estos agentes, glutatión, impacta la duración del PC. Por tanto, las acciones de las HT en la vida temprana podrían incluir la regulación de la síntesis de antioxidantes en los circuitos PV.

   La activación de receptores colinérgicos y muscarínicos por acetilcolina subyace a la plasticidad sináptica y la atención. En V1, la proteína Lynx1 disminuye la actividad de los receptores colinérgicos para cerrar el PC. Por otra parte, los bajos niveles de HT se correlacionan con déficit de atención en niños y adolescentes. Este efecto puede deberse a disminución de la transmisión colinérgica, pues los impulsos colinérgicos juegan un importante rol en la atención. Entonces, es posible que los niveles de HT en la vida temprana influyan en la transmisión colinérgica para regular la plasticidad. La evidencia adicional que apoya este concepto deriva de estudios in vitro donde la síntesis y liberación de acetilcolina es aumentada por la aplicación de T4. Adicionalmente, el déficit colinérgico en los ratones Snell Dwarf es corregido por la inyección de HT, lo cual sugiere que la modulación mediada por HT de la transmisión colinérgica también ocurre in vivo.

   Los andrógenos y los estrógenos aumentan los efectos de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) sobre la glándula tiroides de una manera sexo-específica. Los receptores para esteroides gonadales aumentan el crecimiento y la función de la glándula tiroides. Entonces, cuando la producción de hormonas gonadales aumenta alrededor de la pubertad, el crecimiento de la glándula tiroides también aumenta. A su vez, esto puede generar trayectorias de desarrollo dimórficas en varones y hembras, pues las últimas entran más tempranamente en la adolescencia. En el hipocampo del ratón, las inyecciones perinatales de HT disparan efectos sexo-específicos y específicos de subregión. Las células piramidales en área CA3 de ratones machos tratados con  T4 alrededor del nacimiento  muestran menos dendritas primarias que las hembras que reciben el mismo tratamiento. Por tanto, además de los cambios en la función tiroidea en la adolescencia, hay una sensibilidad sexualmente dimórfica a los niveles de HT en el nacimiento que puede causar a largo plazo reorganización de los circuitos neurales.

   Las mujeres exhiben un mayor riesgo de disfunción tiroidea en comparación con los hombres. El mecanismo subyacente para esta susceptibilidad está bajo investigación. En ratas está demostrado que un incremento en estrés oxidativo mediado por receptor de estrógeno es responsable de la prevalencia de disfunción tiroidea en las hembras. Esto es particularmente importante considerando que los casos de  desórdenes bipolares y problemas tiroideos son más frecuentes  en mujeres. Una posible explicación es que la vulnerabilidad sexo-específica a algunas enfermedades psiquiátricas proviene de la función anormal de la glándula tiroides en mujeres. 

   Las neurotoxinas afectan la glándula tiroides de manera diferente en hombres y mujeres, provocando alteraciones mediada por HT en el rendimiento cognitivo. La exposición al surfactante industrial ácido perfluorooctanoico está altamente asociada con disfunción tiroidea en mujeres. Similarmente, la exposición a la radiación se correlaciona con anormalidades tiroideas en hombres y mujeres, pero es más prevalente en mujeres. Estos estudios indican que las mujeres tienen aumentada la susceptibilidad a los factores de riesgo ambiental. Sin embargo, otros factores desconocidos podrían estar relacionados con la disfunción tiroidea en hombres. Por ejemplo, respirar humo de tabaco aumenta agudamente la producción de HT en hombres. Por tanto, ciertas neurotoxinas tienen un impacto sexo-específico sobre la fisiología tiroidea provocando indirectamente déficit cerebral mediado por HT.

   En conclusión, adecuados niveles perinatales de HT son requeridos para la función y el desarrollo normal del cerebro. El hipotiroidismo ha sido asociado con alteraciones estructurales y funcionales en el cerebelo, hipocampo, corteza cerebral y núcleos subcorticales. Los estudios recientes sugieren que las HT pueden estar involucradas en la regulación de PC de alta plasticidad.  La maduración de las neuronas PV define el inicio y el cierre de los PC. Específicamente, los circuitos PV anormales están asociados con bajos niveles perinatales de HT, posiblemente debido a que la hipofunción tiroidea puede incrementar el estrés oxidativo y/o provocar desregulación  de la maduración mediada por Otx2 de las redes perineuronales protectoras. Adicionalmente, el nivel de transmisión colinérgica es importante para la plasticidad del PC. Potencialmente, los niveles de HT podrían afectar los cambios en la transmisión colinérgica que pueden alterar el desarrollo cerebral. Dado que la glándula tiroides expresa receptores para estrógenos y andrógenos, su actividad potencialmente puede ser regulada de manera diferente entre los sexos, contribuyendo a conductas sexualmente dimórficas.

Fuente: Batista G, Hensch TK (2019).  Critical period regulation by thyroid hormones: potential mechanisms and sex specific aspects. Frontiers in Molecular Neuroscience 12:77.