Cocaína y receptor sigma-1

La conducta de búsqueda de alimento involucra factores periféricos y centrales, de los cuales la grelina es uno de los más relevantes. La grelina es sintetizada principalmente en el estómago, pero su acción endocrina es ejercida en corazón, tracto gastrointestinal (TGI), páncreas y cerebro, entre otros sitios. La grelina, la hormona del “hambre”, actúa a través del receptor GHS-R_1a, el cual pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). La dopamina, uno de los principales neurotransmisores en el cerebro, es un factor clave en los circuitos neuronales en los cuales ocurre la expresión neuronal del GSH-R_1a. La dopamina también es clave para las acciones de una variedad de drogas de abuso, en particular cocaína. Las tribus de Sur América usaron la cocaína para aumentar la resistencia y suprimir el apetito, lo cual indica una larga historia de uso de la cocaína sin entender completamente los mecanismos de acción.  Los estudios recientes demuestran que un receptor atípico, sigma-1 (σ₁R), de función fisiológica desconocida, es una pieza clave en las relaciones entre la cocaína y las conductas de búsqueda de alimento.

   La cocaína, además de actuar inhibiendo transportadores de dopamina en las neuronas, es capaz de interactuar con receptores sigma-1 y sigma-2. El rol fisiológico de los dos receptores es desconocido y tampoco están relacionados estructuralmente a pesar de tener el mismo nombre (sigma). El receptor sigma-1 exhibe características como (i) capacidad para unir cocaína en concentraciones fisiológicamente relevantes, (ii) modular la función de los GPCR. Los datos de los estudios en ratones indican que el tratamiento con drogas sintéticas que actúan sobre receptores σ₂ disminuye algunos de los efectos inducidos por la cocaína y que los antagonistas del receptor contrarrestan la estimulación de la locomoción inducida por cocaina. Sin embargo, la investigación sobre el receptor σ₂ es aun preliminar para establecer una relación sólida entre el receptor y los mecanismos de adicción.   Uno de los aspectos relevantes derivados de los estudios recientes, es el avance en el entendimiento sobre cómo el consumo de cocaína reduce la conducta de búsqueda de alimento. Aparentemente esto se debe a interacciones directas con el receptor de grelina.  Por otra parte, está bien establecido que las acciones de la cocaína mediadas por σ₁R en el SNC dependen de las interacciones moleculares con dopamina y GPCR. El diseño de drogas que impiden la interacción de la cocaína con el σ₁R persigue  reducir la conducta de búsqueda de alimento.

   El más notable y aceptado efecto de la cocaína  es el incremento en los niveles extracelulares de dopamina en varias regiones del sistema nervioso central (SNC) que provoca una marcada activación de los receptores de dopamina. Estos y muchos otros receptores neuronales pertenecientes a la familia de GPCR usan al cAMP como segundo mensajero. La información tomada de la guía de farmacología de la British Society muestra propiedades atípicas de los receptores sigma: ellos no usan cAMP ni cualquier otro segundo mensajero como iones calcio o inositol-3-fosfato. Como los σ₁R no están acoplados a ninguna señal de transducción conocida, la guía indica que “solamente hay un modesto traslape farmacológico y ninguna convergencia estructural con los GPCR”. Por otra parte, compuestos estructuralmente diferentes pueden unirse a los σ₁R en sitios intracelulares. En efecto, la unión de una droga  que aparentemente actúa sobre receptores opioides sugiere que los σ₁R pertenecen a la familia de receptores opioides. El análisis de la estructura 3D revela una inserción atípica en la membrana y la estructura oligomérica (trimérica) de estos receptores.

   El compuesto SKF-10047 exhibe actividad psicomimética, pero carece de unión selectiva a receptores opioides μ o κ. Aunque desde el principio se consideró que el compuesto podía unirse a un nuevo receptor opioide, su efecto no fue bloqueado por los antagonistas no selectivos de receptor opioide. En efecto, el SKF-10047 se une a σ₁R cuyo clonaje demuestra que no tiene los siete dominios transmembrana de los GPCR. En espera de detalles más precisos sobre su rol fisiológico, el σ₁R es considerado un modulador pluripotente capaz de interactuar con diferentes proteínas específicas (por ejemplo, proteína de unión a inmunoglobulinas (BiP) y/o compuestos de la maquinaria de transducción de señal. El σ₁R puede interactuar con receptores de una variedad de hormonas/neurotransmisores y modular su expresión en la superficie celular y/o función. La investigación sobre el σ₁R ha adquirido una creciente importancia por su potencial como blanco para combatir el dolor neuropático. La evidencia indirecta también demuestra que el σ₁R está involucrado en desórdenes neurológicos como la depresión. Adicionalmente, se reporta una correlación entre una mutación en el σ₁R y el progreso de la esclerosis lateral amiotrófica juvenil.

   El mecanismo que subyace a la adicción de drogas es mediado por σ₁R. Los estudios pioneros sobre la unión de cocaína a σ₁R se llevaron a cabo en 2001. Los ensayos de competición en estudios de unión de radioligandos  demostraron que la K₁ de cocaína es 2,3 µM en el ratón y 2,9 µM en cerebro de rata. Estos valores son similares en membranas de cerebro de ratón, confirmando que en concentraciones “fisiológicas” después de la exposición a cocaína, la droga se une σ₁R. Sobre la base de estos resultados, se propuso que los σ₁R son blancos para combatir la adicción a la cocaína. Un estudio más reciente demuestra que la administración de cocaína a ratones reduce la unión de un radioligando en una proporción similar  en las 20 regiones cerebrales analizadas por autoradiografía cuantitativa. La reducción promedio de unión específica después de la administración i.p. de 100 µmoles/kg de cocaína fue 54%. Es de notar que el σ₁R es expresado en todas las regiones del cerebro en un rango de 2-4 fmoles/mg de tejido.  Un avance significativo en la investigación sobre adicción de drogas es la demostración de un enlace entre σ₁R y la ruta  de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Sin embargo, el receptor por sí mismo o a través de la unión a cocaína no puede conducir señales que impacten directamente sobre la ruta de señalización. Lo más probables es que la cocaína unida al σ₁R produzca cambios conformacionales en los GPCR que están en contacto directo con el σ₁R en la superficie celular. El σ₁R interactúa directamente con los receptores de dopamina y la cocaína es unida a –y afecta- la estructura y función del complejo σ₁R/receptor de dopamina. Las interacciones de σ₁R y receptores de dopamina o heterómeros que contienen receptor de dopamina regulan indirectamente la conducta de búsqueda de alimento.

   Los estudios pioneros sobre el rol del σ₁R en los efectos de la cocaína demostraron que un ligando sintético, NPC16377, protege contra los efectos conductuales de la cocaína. El NPC16377 no muestra efectos colaterales notables y su eficacia es bastante marcada, por ejemplo, previene totalmente el desarrollo de sensibilización a la cocaína y reduce significativamente las convulsiones por cocaína sensibles a diazepam. Sus efectos son bastante selectivos; no es un ligando del receptor NMDA y no es eficaz contra estímulos discriminativos disparados por otras drogas.  Resultados similares se han obtenido usando compuestos con diferente estructura química que reducen la hiperlocomoción y las convulsiones inducidas por cocaína y son capaces de unirse al σ₁R, pero no a otros receptores. Otros ligandos de σ₁R como el rimcazole y la panamesina han sido examinados con relación a la actividad locomotora y las convulsiones inducidas por cocaína en ratas. Mientras la panamesina reduce las dos acciones de la droga, el rimcazole incrementa el tiempo total de las convulsiones y la actividad locomotora evocadas por cocaína. Los autores concluyen que el subtipo σ₂R está involucrado en  los efectos psicomotores  estimulantes de la cocaína mientras el subtipo σ₁R participa en las convulsiones inducidas por cocaína. Un fenómeno común de los ligandos de σ₁R examinados es la reducción en la sensibilización inducida por psicoestimulantes, no solo a la cocaína sino también a la metanfetamina.

   El σ₁R impacta las rutas de señalización que se originan en los GPCR y también la función de canales iónicos. Estas interacciones funcionales generan las alteraciones conductuales y neuroanatómicas que provocan la adicción a la cocaína. Un aspecto relevante a considerar es cómo el σ₁R puede afectar la señal dopaminérgica. Por ejemplo, la señal mediada por receptor de dopamina D₁ y la producción de inositol 1,4,5 trifosfato (IP₃) inducida por cocaína han sido estudiadas en neuronas disociadas del núcleo accumbens (NAc). El principal hallazgo es que la movilización de calcio producida por la administración de IP₃ es aumentada por la cocaína de una manera dependiente de σ₁R. La cocaína no solo incrementa los efectos de agonistas sobre los niveles de cAMP sino que también altera la cinética de la ruta de MAPK. Los receptores D₁ y σ₁R interactúan y el efecto de la cocaína sobre la señal dopaminergica es dependiente de σ₁R, un hecho que ha sido confirmado en ratones σ₁R KO.

   La dopamina es uno de los principales neurotransmisores en el cerebro, y sus acciones, mediadas por receptores dopamina, son relevantes para el control motor e importantes en los circuitos recompensa disparados por drogas adictivas. Los estudios electrofisiológicos demuestran que los registros intracelulares en neuronas del NAc disparados por 5-hidrroxitripitamina o por dopamina son afectados por cocaína. La droga en dosis de 1-30 µM afecta la hiperpolarización mediada por receptores D₁ y la despolarización mediada por receptores D₂, pero es más efectiva para alterar las acciones de la 5-hidroxitripitamina. Por otra parte, el heterómero formado por receptores de dopamina D₁ y de histamina H₃ es necesario para la ruta de señalización MAPK y la cocaína altera la función del heterómero a través del σ₁R, lo cual refleja la ocurrencia de un complejo macromolecular constituido por receptores D₁, H₃ y σ₁ cuya estructura y función son alteradas en presencia de cocaína.  La cocaína, a través de receptores σ,  también afecta la señalización de otros heterómeros que contienen receptor de dopamina como el heterómero receptor de adenosina A_2A y receptor dopamina D₂ (A_2AR-D₂R). Tomando en cuenta los datos sobre los mecanismos moleculares de las acciones de la cocaína, se ha propuesto la hipótesis que la droga altera significativamente las interacciones alostéricas que ocurren en los complejos de homo- y heteroreceptores, especialmente en aquellos que contienen receptores de dopamina.

   Una región clave para el establecimiento de la conducta de adicción es el NAc y la cocaína incrementa la expresión de los complejos A_2AR/D₂R y D₂R/σ₁R en el NAc. Un significativo porcentaje de neuronas del NAc expresan receptores dopamina D₁ y D₂. La hipótesis más aceptada es que 10-20% de las neuronas en el NAc expresan ambos receptores y forman complejos heteroreceptores que desvían la transmisión dopaminérgica de la ruta de señalización dependiente de cAMP hacia una ruta dependiente de Ca²⁺. Como el incremento de dopamina en el NAc es fundamental para la adicción y una cantidad significativa de neuronas expresan los dos receptores dopamina, se ha propuesto que los complejos heteroreceptores D₁/D₂ son importantes para el establecimiento de la conducta de búsqueda de cocaína. En línea con esta hipótesis, estudios recientes demuestran que la disrupción del heterómero D₁/D₂ tiene profundas consecuencias en animales tratados con cocaína.

   Uno de los factores comunes en la adicción de drogas es el involucramiento de la ruta MAPK. Muchas de las drogas de abuso y también compuestos naturales con efectos psicoactivos tienen un impacto sobre la ruta. Más aún, la activación de la ruta MAPK contribuye a los cambios plásticos inducidos por drogas de abuso. La activación de la ruta MAPK es necesaria para establecer una asociación entre consumo de droga y preferencia condicionada de lugar (PCL). La unión de cocaína al σ₁R impacta sobre los mecanismos de transducción de señal que se originan en PGCR y regula la ruta MAPK. En la amígdala, la cual también es afectada por la adicción a cocaína, la administración aguda o crónica de la droga produce diferentes patrones de expresión de genes que se correlacionan con la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Drogas estructuralmente diferentes como el tetrahidrocanabinol (THC) o la cocaína incrementan la fosforilación de ERK en diferentes regiones del cerebro.

   Los datos sobre la fisiología de las orexinas/hipocretinas y la farmacología del receptor orexina sugieren que los receptores orexigénicos tienen un potencial terapéutico en los desórdenes de la alimentación  y la adicción a drogas. Esta hipótesis se basa parcialmente en el hecho que la farmacología del receptor orexina acoplado a proteína G tiene múltiples facetas variando desde la activación de proteínas G hasta la regulación del flujo de iones. La conducta de búsqueda de cocaína involucra al área tegmental ventral y a varios mediadores como orexina-A y hormona liberadora de corticotropina CRH). Nuevamente los receptores relacionados con los efectos de la cocaína tienen la posibilidad de formar heterómeros cuya función es afectada por la droga. Como ejemplo relevante, el CRH1R interactúa con el receptor orexina OX1R, y la interacción resulta en la regulación de la liberación dendrítica de dopamina en el área tegmental ventral. El σ1R también interactúa con los complejos heteroreceptores que sensibilizan las células a los efectos excitadores de CRH y orexina-A.

   La grelina es un péptido que controla la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. Su acción es mediada por receptores específicos que reciben una variedad de denominaciones  como receptor del péptido liberador de hormona de crecimiento o  receptor secretagogo de hormona de crecimiento. El receptor de grelina pertenece a la familia GPCR y hasta ahora solamente se ha identificado un tipo de receptor (GSH-R). En humanos, el receptor de grelina contiene 388 aminoácidos y siete dominios transmembrana y es conocido como GSH-R_1a para diferenciarlo de la variante GSH-R_1b, el cual contiene 289 aminoácidos y carece del quinto y el sexto dominio transmembrana. Los dominios transmembrana son requeridos para el acoplamiento a la proteína G heterotrimérica, por tanto, la señal  grelina no puede originarse a través de receptores GSH-R_1b. La variante truncada del receptor de grelina funciona  como modulador de la expresión y señalización de GSH-R_1a en la superficie. En efecto, el GSH-R_1b es expresado en las mismas células que el GSH-R_1a y ambos receptores interactúan para formar unidades de señalización.  El GSH-R_1b influye negativamente en la acción de la grelina reduciendo la expresión en la superficie de receptores de grelina acoplados a proteína G funcionales y por interacciones alostéricas que reducen la eficacia de la hormona.

   El sistema de señalización grelina juega un rol clave en la interfase del control homeostático del apetito y los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos, así como también en los circuitos mesolímbicos dopaminérgicos involucrados en la señal recompensa. El receptor de grelina puede establecer interacciones con otras proteínas. En efecto, el receptor grelina establece interacciones directas proteína-proteína  con una variedad de GPCR como, por ejemplo,  receptores de  dopamina, melanocortina, prostanoides, serotonina, somatostatina y neurotensina. Aparentemente, cualquier cosa que afecte la señal mediada por el receptor D1 puede a su vez afectar las acciones de la grelina.

   La adicción y los desórdenes de la alimentación (bulimia, anorexia) tienen un control central que involucra circuitos recompensa en el cerebro. Esto provoca influencias bidireccionales: por una parte, la historia previa de alimentación descontrolada predispone a la conducta adictiva, mientras el cese de la exposición a drogas de abuso provoca actividades que proporcionan recompensa, incluyendo la ingesta de alimentos sabrosos. Este hecho refleja un círculo vicioso en el cual la ganancia de peso que sigue a la abstinencia de cocaína secundariamente causa un distrés que puede hacer a un paciente más propenso a recaídas. Los hallazgos recientes apoyan el concepto que el receptor de la hormona del “hambre”, grelina, GSH-R_1a, interactúa directamente con el σ₁R en neuronas del SNC. Los resultados proporcionan evidencia que el efecto anoréxico de la cocaína es mediado por receptores de grelina, ambos compuestos son claves en el control central de la ingesta de alimento/energía. La interacción GSH-R_1a/σ₁R cualitativamente crea nuevas estructuras de orden superior, con propiedades de señalización alteradas. Teniendo en cuenta la estructura trimérica del σ1R se ha propuesto un modelo para la interacción σ₁R-GSH-R_1a. El modelo predice que el dominio transmembrana 1 (TM1) del GSH-R_1a participa en la interacción, pero el TM7 no participa.

   La cocaína en una dosis fisiológicamente relevante es capaz de incrementar la expresión de σ₁R en la membrana plasmática. Las moléculas que actúan como agonistas σ₁R tienen el mismo efecto, confirmando la especificidad. Por otra parte, la cocaína y los agonistas σ₁R incrementan la co-localización de los receptores GHS-R_1a y σ₁R en la superficie celular. Estos hallazgos confirman la hipótesis que la cocaína unida a receptores σ₁ puede afectar la señal mediada por receptor de grelina. La transducción de la señal grelina en neuronas que expresan GHS-R_1a provoca la activación de la ruta MAPK. Esta señal, es decir, la fosforilación de ERK disparada por la activación del GHS-R_1a es inhibida por antagonistas del receptor de grelina y por la cocaína y agonistas σ₁R. Por tanto, tanto la señalización dependiente de proteína G como la independiente de proteína G se ven comprometidas por la unión de la cocaína al σ₁R.

   En conclusión, el uso de cocaína está asociado con una disminución en la ingesta de alimentos, con una reversión después que el uso de la droga es discontinuado. Los hallazgos recientes demuestran que el receptor  de grelina GSH-R_1a interactúa directamente con el receptor sigma-1 (σ₁R), el cual es un blanco de la cocaína. El σ₁R tiene un rol clave en la regulación de la transmisión dopaminérgica y las acciones mediadas por grelina en el SNC. Por tanto, el σ₁R es un regulador neuroendocrino general que interactúa directamente con GPCR neuronales. La unión de la cocaína al σ₁R bloquea la conducta de búsqueda de alimento disparada por la grelina. Estos hallazgos sugieren un mecanismo común en la adicción a drogas y los desórdenes de la alimentación.

Fuente: Aguinada D et al (2019).  The sigma-1 receptor as key common factor in cocaine and food-seeking behaviors.  Journal of Molecular Endocrinology 63: R81-R92.

Glucagón y aminoácidos plasmáticos

El glucagón fue descrito en 1923 como una sustancia hiperglucemiante  aislada de extractos acuosos de páncreas. El nombre glucagón es una combinación de glucosa y agonista y fue asignado a un péptido de 29 aminoácidos secretado por las células α de los islotes pancreáticos. Desde entonces, se acepta que el mayor rol fisiológico del glucagón es incrementar los niveles sanguíneos de glucosa. Por tanto, la supresión de la actividad del glucagón es considerada como una potencial forma de tratar la diabetes mellitus. Por otra parte, en 2012, se propuso un enfoque glucagonocéntrico de la diabetes mellitus que refuerza  el concepto del glucagón como una sustancia hiperglucemiante y, por consiguiente, un factor agravante de la diabetes mellitus. El enfoque glucagonocéntrico de la diabetes se basa principalmente en la observación que ratones con deficiencia del gen del receptor de glucagón (Gcgr^-/-) muestran bajos niveles de glucosa y resistencia a desarrollar diabetes después de la destrucción, inducida por estreptozotocina, de las células β de los islotes pancreáticos.  Sin embargo, además del glucagón, el péptido similar a glucagón- 1 (GLP-1) también es sobre producido por los ratones Gcgr^-/-. GLP-1 y glucagón derivan de un precursor común, el proglucagón. El GLP-1 es una incretina con efectos protectores sobre las células β además de sus efectos insulinotrópicos. Un incremento en la actividad del GLP-1, en combinación con la ausencia de actividad del glucagón, puede contribuir a la resistencia a la diabetes en  los ratones Gcgr^-/-.

   Los ratones con deficiencia de glucagón y GLP-1 (CGCKO) o con deficiencia de receptor de glucagón y GLP-1 (Gcgr^-/-Glp1r^-/-) desarrollan diabetes después de la inyección de estreptozotocina, indicando que el GLP-1 juega un rol importante en la resistencia a la diabetes que se observa en los ratones Gcgr-/-. Los ratones GCGKO y Gcgr^-/-Glp1r^-/- virtualmente son normoglucémicos bajo condiciones normales no diabéticas. Por tanto, la ausencia de actividad del glucagón per se no reduce los niveles sanguíneos de glucosa. La actividad del GLP-1 es un prerrequisito para disminuir los niveles sanguíneos de glucosa en ausencia de actividad del glucagón. Por el contrario, los niveles plasmáticos de aminoácidos aumentan en los ratones GCGKO y Gcgr-/-. Por tanto, la ausencia de actividad del glucagón per se es suficiente para incrementar los niveles plasmáticos de aminoácidos independientemente de la presencia o ausencia de GLP-1. La hiperaminoacidemia ha sido documentada en ratones y monos que reciben un anticuerpo contra el receptor de glucagón. Además de la hiperaminoacidemia, los defectos en la actividad del glucagón inducen un incremento en la masa de células α de los islotes pancreáticos. Los estudios en ratones demuestran que la ablación de receptores de glucagón en el hígado es suficiente para inducir la proliferación de células α. Estos datos demuestran que el glucagón tiene poco potencial para suprimir directamente la proliferación de células α y que factores derivados del hígado bajo el control del glucagón pueden regular la proliferación de células α. Los aminoácidos, especialmente la glutamina, están involucrados en la regulación  de la proliferación de células α.

   El glucagón juega un rol importante en la regulación de la concentración plasmática de aminoácidos. Los modelos de animales con deficiencia de glucagón no siempre muestran bajos niveles sanguíneos de glucosa, pero se caracterizan por tener hiperaminoacidemia. Más aún, está demostrado que la administración de glucagón disminuye la concentración plasmática de aminoácidos y que la hipoaminoacidemia es un síntoma mayor en el síndrome  glucagonoma. Por tanto, el exceso y la deficiencia de glucagón  resultan en hipoaminoacidemia e hiperaminoacidemia, respectivamente. Entre los aminoácidos plasmáticos, la glutamina está presente  en la más alta concentración, la cual puede alcanzar el orden milimolar, comparable con la concentración de glucosa, en animales con actividad defectuosa de glucagón. Los aminoácidos, incluyendo la glutamina, pueden servir como sustratos para la gluconeogénesis. Para funcionar como aminoácido glucogénico, la glutamina primero es convertida en glutamato  a través de una desaminación por la glutaminasa. El glucagón activa la glutaminolisis hepática. Los ratones deficientes en glutaminasa hepática (Gls2^-/-) tienen bajos niveles sanguíneos de glucosa y elevados niveles de glutamina.  Más aún, los ratones Gls2^-/- muestran un incremento de células α y los niveles de glucagón en ayunas. Estos datos demuestran que la alteración en la glutaminolisis en el hígado es suficiente para inducir proliferación de células α y una elevación de los niveles circulantes de glucagón, y que la glutamina es importante como mediador de la regulación por retroalimentación entre el hígado y las células α pancreáticas.

   El glucagón juega un rol esencial en la  retroalimentación entre el hígado y las células α pancreáticas, y ejerce efectos supresores sobre la concentración plasmática de aminoácidos, especialmente glutamina. En reconocimiento al efecto del glucagón como supresor de los niveles plasmáticos de glutamina, se ha propuesto el nombre alternativo “glutaminostatina”. El glucagón incrementa la glucogenolisis y la gluconeogénesis en los hepatocitos, por tanto, aumenta los niveles sanguíneos de glucosa. Los elevados niveles sanguíneos de glucosa estimulan, en las células β de los islotes pancreáticos, la secreción de insulina, la cual a su vez suprime la secreción de glucagón. El glucagón también convierte aminoácidos en sustratos disponibles para la gluconeogénesis y reduce los niveles plasmáticos de aminoácidos. Sin embargo, la ausencia de la actividad del glucagón per se es insuficiente para reducir el nivel sanguíneo de glucosa y si ocurre tal disminución es dependiente de GLP-1. La elevación de los niveles plasmáticos de aminoácidos induce la secreción de glucagón y la proliferación de células α. La comunidad científica espera que el análisis de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos, especialmente glutamina, conjuntamente con las de glucagón, glucosa e insulina arrojen luces sobre los roles desconocidos del glucagón/glutaminostatina en condiciones fisiológicas y/o patológicas.

   La asociación entre los niveles plasmáticos de aminoácidos y el riesgo de diabetes tipo 2 ha sido analizada en numerosos estudios. Uno de esos estudios reporta que la alta concentración de glutamina y una alta relación glutamina/glutamato están asociadas con un menor riesgo de incidencia de diabetes tipo 2 en individuos japoneses. Otro estudio reporta que los niveles plasmáticos de glutamina y glucagón se encuentran aumentados en individuos daneses con resistencia a la insulina, y los investigadores sugieren que la resistencia al glucagón y la resistencia a la insulina juegan un rol en la desregulación del metabolismo. Por tanto, si la resistencia al glucagón es la causa del incremento en los niveles plasmáticos de glucagón, la intervención terapéutica debe estar dirigida a hacia la resistencia, pero no a suprimir la actividad del glucagón.

   En conclusión, el glucagón/glutaminostatina juega un rol esencial en la regulación homeostática de los niveles plasmáticos de aminoácidos. Los modelos animales con deficiencia de la actividad del glucagón se caracterizan por presentar hiperaminoacidemia e incremento de la masa de células α de los islotes pancreáticos. Por el contrario, la administración de glucagón  suprime la concentración plasmática de aminoácidos, incluyendo la glutamina. El glucagón también tiene un rol esencial en la retroalimentación entre el hígado y las células α de los islotes pancreáticos. La elevación en los niveles plasmáticos de aminoácidos induce la secreción de glucagón y la proliferación  de células α. La glutamina es el aminoácido con la más alta concentración plasmática y es un mediador de la retroalimentación entre el hígado y las células α. El glucagón activa la glutaminolisis hepática.

Fuente: Hayashi Y (2019). Glutaminostatin: another facet of glucagon as a regulator of plasma amino acid concentrations. Journal of Diabetes Investigation 10: 1391-1393.

Hepatoquinas y resistencia a la insulina

En la actualidad, muchos estudios dirigen su atención hacia los factores derivados de tejidos que hasta hace pocos años no eran reconocidos como órganos endocrinos. El hígado mantiene la homeostasis de la glucosa almacenando glucógeno y liberando glucosa. Por otra parte, el hígado es también sitio de  producción y secreción de varias proteínas. En efecto, los pacientes con severa cirrosis hepática usualmente reciben terapia con proteínas derivadas del hígado como albúmina. Los genes que codifican proteínas secretadas son abundantemente expresadas en el hígado de humanos. Sobre la base de estos hallazgos,  se propone  la hipótesis que el hígado a través de la producción anormal de proteínas secretadas llamadas “hepatoquinas”, puede contribuir al desarrollo de varias clases de patologías que se observan en la diabetes tipo 2 y la obesidad. Muchos factores secretados, incluyendo adropina, fetuina A/B, factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) y globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBP), han sido identificados como hepatoquinas relacionadas con la inducción de disfunción metabólica.

   El análisis del perfil de expresión de genes en el hígado humano  revela una correlación negativa entre los niveles de mARN de la selenoproteína P (SeP) hepática y la tasa de aclaramiento metabólico de glucosa, lo cual indica que la elevación de los niveles de mARN de la SeP hepática están positivamente conectados con la severidad de la resistencia a la insulina en humanos. La SeP, codificada por el gen SEPP1 o SELENOP, es una proteína secretada abundantemente expresada en sangre humana. Se trata de una proteína producida primariamente por el hígado que  contiene 10 residuos selenocisteína y funciona como una proteína que transporta selenio. La SeP atenúa el estatus de estrés oxidativo actuando como una enzima anti-oxidativa y aportando selenio a los tejidos. Por otra parte, los experimentos en ratones normales revelan que la inyección de dosis fisiológicas de SeP induce intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en músculo esquelético e higado. Por el contrario, los ratones SeP knockout alimentados con dieta rica en grasa y sucrosa muestran mejoría de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en las pruebas de carga de glucosa e insulina. La elevación de la SeP circulante contribuye al desarrollo de hiperglucemia en la diabetes tipo 2  a través de la inducción de resistencia a la insulina y la disminución de la producción de adiponectina en el tejido adiposo blanco. La SeP también reduce la señal de transducción del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) en las células endoteliales vasculares, lo cual contribuye a las alteraciones de la angiogénesis en la diabetes

   El ejercicio físico tiene varios efectos beneficiosos en la persona. Sin embargo, no todas las personas obtienen la misma  mejoría de la salud metabólica mediante el ejercicio. Un estudio clínico reporta que aproximadamente 20% de los pacientes con diabetes mellitus obtuvieron un pobre efecto hipoglucémico con el tratamiento con ejercicio. Por otra parte, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por el ejercicio no solo causa daño oxidativo, sino que las ROS también funcionan como moléculas de señalización para inducir adaptaciones moleculares beneficiosas durante el entrenamiento al ejercicio. Por ejemplo, la proteína quinasa dependiente de adenosina monofosfato (AMPK) y el co-activador 1α del receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PGC-1α, codificado por el gen Ppargc1α), los cuales juegan un rol central en las adaptaciones del músculo esquelético mediadas por el ejercicio, son activados por la generación aguda de ROS. La evidencia clínica sugiere que la suplementación con antioxidantes, como la vitamina C, limitan los efectos beneficiosos o positivos del entrenamiento al ejercicio en humanos. Sobre la base de estos reportes se postula la hipótesis que la cantidad excesiva de la hepatoquina SeP con capacidad antioxidante causa “resistencia al ejercicio” porque suprime la generación aguda de ROS inducida por el ejercicio en el músculo esquelético. Los ratones con deficiencia de SeP muestran mayor capacidad para el ejercicio aeróbico. La deficiencia de SeP también aumenta la respuesta al entrenamiento al ejercicio regular en ratones. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la SeP altera los efectos del entrenamiento al ejercicio porque suprime la ruta ROS/AMPK/PGC-1 en el músculo esquelético.

   Los estudios en ratones reportan que proteínas de la familia del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), como la megalina, funcionan como receptores de la SeP en riñón y testículo. Por otra parte, los efectos inhibidores de la SeP sobre la expresión del gen Ppargc1α son completamente abolidos en los ratones con deficiencia de proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (Lrp1). Más aún, la deficiencia de Lrp1 cancela el efecto inhibidor de la SeP sobre la fosforilación de AMPK inducida por H₂O₂ en cultivos de miotúbulos de ratones C2C12, un modelo celular representativo de músculo esquelético. Estos resultados indican que la LRP1 actúa como receptor funcional de SeP, al menos en músculo esqueletico de ratones. Por tanto, es posible que la sobreproducción de la hepatoquina SeP, a través de su receptor LRP1,  cause resistencia al ejercicio alterando las adaptaciones moleculares inducidas por el ejercicio en el músculo esquelético.

   Los estudios con biopsias hepáticas de humanos con obesidad y diabetes tipo 2 reportan una correlación positiva entre los niveles de mARN de quimiotaxina 2 derivada de leucocitos (LECT2) hepática y el índice de masa corporal (IMC), lo cual sugiere que los elevados niveles de mARN de LECT2 están asociados con la severidad de la obesidad en humanos. La LECT2 (en humanos codificada por el gen LECT2),  reportada  como una proteína quimiotáctica de neutrófilos, es expresada preferencialmente en células hepáticas fetales y de adulto en humanos. Los ratones Lect2-/- muestran niveles bajos de glucosa después de la inyección de insulina o glucosa, así como también un incremento en la fosforilación de Akt estimulada por insulina en músculo esquelético, pero no en hígado o tejido adiposo. Estos resultados indican que la deficiencia de la hepatoquina LECT2 incrementa la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético de roedores. Sin embargo, la sobreproducción de LECT2 contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina en el músculo esquelético en la obesidad.

   En conclusión, las hepatoquinas SeP y LECT2 causan resistencia a la insulina e hiperglucemia. La SeP causa resistencia a la insulina en el músculo esquelético y el hígado. Adicionalmente, la SeP reduce la  señal de transducción del VEGF en las células endoteliales vasculares, contribuyendo a las alteraciones de la angiogénesis en la diabetes. Por otra parte, la SeP altera los efectos beneficiosos del ejercicio suprimiendo la ruta ROS/AMPK en el músculo esquelético a través de su receptor LRP1.  La LECT2 promueve la resistencia a la insulina en el músculo esquelético en la obesidad.

Fuente: Misu H (2019). Identification of hepatokines involved in pathology of type 2 diabetes and obesity. Endocrine Journal 66: 659-662.

Adipoquinas del tejido adiposo marrón

La función biológica del tejido adiposo marrón (TAM) ha sido considerada esencialmente  por su rol en el gasto de energía para apoyar la termogénesis sin escalofrío. Es conocido que, en los adipocitos marrones, hay un desacoplamiento de la cadena respiratoria mitocondrial con relación a la síntesis de ATP para producir calor. Esto es debido a la presencia de la proteína desacopladora-1 (UCP1) en la  mitocondria de los adipocitos marrones que los convierte en células especializadas en el consumo de comestibles metabólicos para producir calor. Actualmente, hay un mayor entendimiento de los mecanismos fisiológicos (principalmente mediados por el sistema nervioso simpático) de la regulación del TAM como un sistema que produce calor en respuesta  a estímulos térmicos en el ambiente, y posiblemente, a estímulos dietéticos. Sin embargo, a diferencia del tejido adiposo blanco (TAB), el potencial rol secretor del TAM ha sido  investigado intensamente solo partir de años muy recientes. En principio, es de esperar un patrón muy diferente de factores secretados por el TAM, con relación al caso del TAB, dado el rol  distinto (y hasta opuesto) del TAM (gasto de energía) con relación  al TAB (almacenamiento de energía) en el metabolismo energético.

   La investigación sobre el rol secretor del TAM parte de varias observaciones. (1) El fenotipo sistémico mucho más intenso en modelos de ratones con ablación genética de TAM (por ejemplo, ratones UCP-DTA) con respecto a ratones con alteración termogénica del TAM (por ejemplo, ratones carentes de UCP1). El modelo de ratones UCP-DTA se basa en la expresión transgénica de la  cadena A de la toxina diftérica (DTA) bajo el control del promotor del gen UCP1. Estos ratones son propensos a obesidad inducida por dieta debido a alteración del gasto de energía. (2) El trasplante experimental de pequeñas cantidades de TAM provoca efectos relevantes sobre el metabolismo sistémico, principalmente en la mejora de la homeostasis de la glucosa y la reducción de la ganancia de peso, los cuales se explican por la actividad termogénica intrínseca del trasplante. (3) La identificación de genes que codifican proteínas secretoras  como parte del patrón de  expresión de genes regulados  en el TAM en respuesta a estímulos termogénicos. Sobre la base de estas observaciones, la investigación durante los años recientes  está dirigida principalmente a identificar factores secretados por el TAM, especialmente aquellos capaces de actuar sobre órganos distantes y ejercer un efecto endocrino.

   El término “adipoquinas marrones” (en algunos casos también llamadas “batoquinas”) tiene algunas imprecisiones en su uso, las cuales son en efecto, bastante similares a las asociadas con el uso del término general “adipoquina”. En algunos contextos, el término adipoquina marrón es usado para referirse a proteínas (u otros tipos de factores reguladores no péptidos) liberadas por el TAM, mientras en otros casos se restringe el uso del término a proteínas liberadas por el adipocito marrón. Esta es una distinción biológicamente relevante, considerando la presencia de células no adipocito en el TAM (por ejemplo, macrófagos y otras células inmunes, células vasculares y terminaciones nerviosas), las cuales pueden ser fuentes de factores secretados. Hasta el presente, ninguna molécula secretada por  el TAM es totalmente específica del dicho tejido en el sentido que es, por ejemplo, la expresión de la proteína UCP1. En este contexto, la literatura disponible a menudo califica como adipoquinas marrones a los factores secretados preferencialmente por el TAM –versus TAB- y en algunos casos comparado con otros tejidos u órganos. Más aún, en muchos reportes de investigación, se asume que una adipoquina marrón es una molécula liberada intensamente por el TAM cuando el tejido es termogénicamente activado. Esto tiene sentido cuando la función secretora del TAM es asociada con la inducción de su rol fisiológico como un tejido que produce calor. Hay también algunos usos no consensuados del término adipoquina marrón relacionados con la naturaleza química de la molécula liberada.

   Dos estudios recientes en ratones, utilizando la tecnología proteómica, reportan la identificación de proteínas cuya expresión es significativamente inducida en el medio de cultivo por AMPc y  noradrenalina. Algunos de estos factores son adipoquinas ya conocidas como secretadas por adipocitos marrones, incluyendo adiponectina, angiotensinógeno y chemerina. Otras adipoquinas marrones previamente identificadas son el factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF21), la neuregulina-4 (NRG4) y la proteína morfogenética de hueso-8b (BMP8b). Muchos  miembros del secretoma adipocito marrón son componentes o reguladores (proteínas matricelulares) de la matriz extracelular (MEC). Alteraciones en la formación de una MEC funcional han sido reportadas en condiciones patológicas relacionadas con el TAM como la obesidad. La expansión fisiológica del TAM requiere la remodelación de la MEC; alcanzar un umbral en tal capacidad cuando el TAM está máximamente sobrecargado  con grasa es considerado un disparador significativo de patologías asociadas con la obesidad. El TAM es un tejido altamente plástico y su activación termogénica de larga duración provoca procesos hipertróficos e hiperplásicos, los cuales resultan en reclutamiento adaptativo de TAM.  Los estudios con tecnología proteómica también han identificado varios componentes del sistema complemento en el secretoma de adipocitos marrones estimulados con AMPc y noradrenalina. Además del factor D del complemento (también llamado adipsina), una de las primeras adipoquinas blancas identificadas, otros factores del complemento reportados como parte del secretoma de adipocitos marrones  son: C4-B,  B y C3.

   El FGF21 está entre las primeras señales endocrinas reportadas que actúan como adipoquinas marrones dado la fuerte liberación  por el TAM bajo estimulación termogénica. Los tejidos y órganos sensibles a la acción del FGF21 (por ejemplo, TAB, cerebro, páncreas) son considerados potenciales blancos del FGF21 secretado por el TAM. El corazón es otro de estos blancos potenciales y los reportes indican un fuerte efecto cardioprotector del FGF21. Los hallazgos de los estudios en ratones  identifican un rol endocrino del TAM en el control cardiaco a través de la liberación de FGF21. Varios estudios reportan alteraciones cardiacas, incluyendo cardiomiopatía diabética, en ratones UCP-DTA. Las alteraciones cardiacas en los ratones UCP-DTA han sido interpretadas como un resultado de las anormalidades metabólicas en este modelo de ratón asociadas con obesidad inducida por dieta.

   Un hallazgo relevante en el rol endocrino del TAM es la reciente identificación de la miostatina como una adipoquina marrón que actúa sobre el músculo esquelético. Como  resultado de un estudio reciente con modelos experimentales, la miostatina ha sido identificada como un factor liberado por el TAM que media la señal TAM-músculo esquelético. Estudios previos identificaron la miostatina como un factor recíprocamente asociado con la extensión del estímulo termogénico del TAM y la “marronización” del TAB. La miostatina es un potente regulador negativo del crecimiento del músculo esquelético y, bajo condiciones de inactivación del TAM, los niveles de miostatina aumentan y disminuye la capacidad de ejercicio del músculo esquelético. Por el contrario, la activación experimental del TAM disminuye los niveles de miostatina y favorece el rendimiento del ejercicio. Entonces, el TAM parece controlar la función del músculo esquelético a través de la secreción de miostatina.

   Múltiples reportes indican que el reclutamiento de macrófagos  en el TAM está asociado positivamente con la activación termogénica. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los macrófagos intervienen en la activación del TAM son controversiales. La quimioquina CXCL14 (C-X-C motif chemokine ligand-14) ha sido identificada como una adipoquina que es liberada por los adipocitos marrones en respuesta a la estimulación noradrenérgica y provoca  el reclutamiento y la activación de macrófagos. Más aún, la CXCL14 liberada por el TAM parece influir en el reclutamiento de macrófagos M2 en el TAB subcutáneo, promoviendo la marronización. Es también conocido que el incremento del estatus pro-inflamatorio del TAM (incluyendo el reclutamiento de células inmunes pro-inflamatorias), está asociado negativamente con su actividad termogénica. Hay indicaciones que los factores secretados por los adipocitos marrones termogénicamente activos son capaces de actuar sobre células pro-inflamatorias y limitar la inflamación local. En este contexto, el factor de crecimiento y diferenciación-15 (GDF15) es secretado por adipocitos marrones y ejerce efectos anti-inflamatorios sobre macrófagos M1. El GDF15 es un miembro de la familia TGFβ y es ampliamente reconocido como marcador de múltiples patologías. Adicionalmente, el GDF15 ejerce efectos anorexigénicos a través de su acción en el tallo cerebral y contribuye al control del balance energético. El GDF15 es intensamente secretado por el TAM expuesto al frio y por adipocitos marrones  después de estimulación noradrenérgica, y también  ejerce efectos autocrinos sobre macrófagos reduciendo su respuesta pro-inflamatoria. Por otra parte, la interleuquina-6 (IL-6) es secretada por el TAM en respuesta a estímulos termogénicos (por ejemplo, ambiente frío) y por adipocitos marrones en respuesta a la noradrenalina. Es posible que los efectos de la activación de macrófagos M2 inducida por IL-6 tengan un rol en los efectos positivos de la IL-6 secretada por el TAM.

   En el año 2012, la  BMP8b fue identificada como una adipoquina liberada por adipocitos marrones en respuesta a estímulos termogénicos mediados por noradrenalina. Estudios de años posteriores confirmaron que la Bmp8b está entre los  genes regulados al alza en adipocitos marrones de ratón expuestos a estímulo termogénico. En contraste con otros miembros de la familia Bmp, el rol de la Bmp8b en la biología del adipocito marrón no está asociado con los estadios tempranos de  la diferenciación sino con la actividad secretora de los adipocitos marrones completamente diferenciados. La BMP8b sensibiliza al TAM a la activación termogénica mediada por el sistema nervioso simpático (SNS). La expresión del gen Bmp8b en adipocitos marrones no solo ocurre en respuesta a acciones noradrenérgicas sino también  en respuesta a activadores no simpáticos del TAM como  la señal de ácidos grasos poliinsaturados  mediada por el receptor acoplado a proteína G-120 (GPR120) o estrógenos.  La BMP8b promueve indirectamente la inervación simpática y la vascularización del TAM cuando la capacidad termogénica del tejido ha sido aumentada. Por otra parte, la BMP8b induce la producción endógena de NRG4, la cual promueve el crecimiento y ramificación de los axones de  nervios simpáticos. Más aún, la liberación de BMP8b aumenta la vascularización de los depósitos de grasa marón a través de la inducción de factores angiogénicos. Además de acciones paracrinas, la BMP8b actúa centralmente y, a través de la inhibición de la AMPK en el hipotálamo ventromedial y el incremento en la señal orexina provoca la activación termogénica del TAM mediada por el SNS.

   La extensión de las terminaciones del SNS es esencial para la funcionalidad y actividad de los depósitos de TAM. La capacidad de los factores secretados por adipocitos marrones para promover el crecimiento de las terminaciones nerviosas como parte del proceso de reclutamiento de grasa marrón está entre los primeros roles biológicos conocidos de los componentes del secretoma de adipocitos marrones.  El factor de crecimiento del nervio (NGF) es una adipoquina marrón que dispara intensamente el crecimiento de neuritas de  fibras del SNS en modelos de ratones termogénicamente estimulados. La NRG4, otra adipoquina marrón que promueve el crecimiento de las neuritas, es expresada preferencialmente en adipocitos marrones termogénicamente estimulados y responde a los efectos autocrinos de la MBP8b secretada por adipocitos marrones. Por otra parte, un estudio reciente identifica un nuevo factor secretado por adipocitos marrones: la proteína S100b, la cual promueve el crecimiento de neuritas de neuronas del SNS en los depósitos adiposos. La exposición aguda al frio induce la expresión del transcripto S100b en el TAM de ratones, lo cual es consistente con su rol de adipoquina marrón inducida termogénicamente.  Entonces, el secretoma de adipocitos marrones termogénicamente activos juega un rol clave en la promoción de la expansión de las terminaciones nerviosas simpáticas como parte del reclutamiento de TAM activo en respuesta a estímulos ambientales.

   En conclusión, el TAM es un tejido secretor que produce adipoquinas marrones, las cuales ejercen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. En años recientes, han sido identificadas moléculas de señalización derivadas de adipocitos marrones que tienen acciones locales sobre células vasculares (BMP8b), macrófagos (CXCL14, GDF15), terminaciones nerviosas simpáticas (NRG4, S100b) y contribuyen a la remodelación adaptativa del TAM en respuesta a estímulos termogénicos. La capacidad del TAM para servir como fuente de factores endocrinos ha sido reforzada con el reconocimiento que el FGF21 liberado por adipocitos marrones ejerce  efectos cardioprotectores. Más aún, la miostatina secretada por el TAM actúa sobre músculos esqueléticos regulando negativamente el rendimiento muscular. Por otra parte, los estudios con tecnología proteómica han revelados nuevas moléculas del secretoma de adipocitos marrones, como miembros del sistema complemento y componentes de la MEC.  

Fuente: Villarroya J et al (2019). New insights into the secretory functions of brown adipose tissue. Journal of Endocrinology 243: R19-R27.

FSH, circuitos metabólicos y menopausia

La transición a la menopausia está asociada con un aumento en los niveles plasmáticos de hormona estimulante del folículo (FSH), aun cuando los niveles de estrógenos se mantienen en límites normales. De acuerdo con The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW), la edad promedio de la menopausia es 51,4 años, mientras la edad promedio de la transición a  la perimenopausia es de 47 años. Esta transición  es marcada por cambios en el remodelado óseo, la composición corporal y el metabolismo energético, los cuales son más prominentes durante la perimenopausia tardía. Los resultados del Study of Women´s Health Across the Nation (SWAN) indican una disminución en la densidad mineral ósea (DMO), incremento del peso corporal, adiposidad visceral, alteración de la homeostasis energética y reducción de la actividad física durante la perimenopausia. La ocurrencia de estas aberraciones metabólicas con niveles plasmáticos de FSH aumentados y niveles de estrógenos relativamente inalterados sugiere mecanismos alternos de pérdida ósea y obesidad con relaciona los generalmente atribuidos a la deficiencia de estrógenos.

   Estudios recientes en ratones demuestran que la FSH es un regulador primario de la grasa corporal y la homeostasis energética. Adicionalmente, reportan la inducción de tejido adiposo “beige”, termogénico, y como consecuencia un incremento en el gasto de energía.  Estos hallazgos sugieren la existencia de nuevos circuitos hipófisis-metabólicos de importancia fisiológica y médica. Por otra parte, es conocido que la FSH incrementa la resorción ósea a través del aumento de la génesis, función y supervivencia de los osteoclastos. En este contexto, el SWAN reporta que la tasa de pérdida ósea es más alta durante la perimenopausia a pesar de los niveles normales de estrógenos. La disminución anual promedio de pérdida ósea es más alta en el período comprendido desde 1 año antes hasta dos años después del último ciclo menstrual, aunque los valores de DMO se mantienen en el rango normal durante ese período. La pérdida ósea ocurre principalmente en el hueso trabecular con disminución en el número de trabéculas y aumento de las perforaciones trabeculares.

   Una diversidad de estudios correlativos confirma la relación entre niveles plasmáticos elevados de FSH y pérdida ósea, independientemente de los niveles plasmáticos de estrógenos.  Por ejemplo, el estudio Italian Bone Turnover Range of Normality (BONTURNO) y un estudio en España demuestran una correlación positiva entre altos niveles plasmáticos de FSH y marcadores de recambio óseo,  incluyendo osteocalcina y el péptido C-terminal de colágeno tipo 1 (CTX), independientemente de los niveles de estrógenos. Otro estudio que investigó la relación entre cadmio urinario, FSH plasmática  y DMO en el fémur en mujeres entre  42 y 60 años de edad demostró una asociación inversa independiente entre FSH y DMO en ciertos grupos. La relación inversa entre FSH y DMO también ha sido reportada por un estudio en mujeres con edades entre 20 y 50 años. Múltiples estudios en China reportan fuertes correlaciones entre FSH plasmática y pérdida ósea.

   La acción de la FSH sobre el hueso parece ser mediada primariamente por una isoforma del FSHR, la cual es más corta que el FSH de longitud completa. La presencia de esta isoforma de FSHR ha sido confirmada en osteoclastos humanos. A diferencia del acoplamiento con Gα_s que se observa en las células foliculares del ovario, en el hueso, el FSHR está acoplado a Gα_12α resultando en una reducción  de los niveles de AMPc. Esta acción también está asociada con la sensibilización de las rutas MAPK, NFκB y AKT para estimular la osteoclastogénesis. Adicionalmente, la FSH incrementa la formación de osteoclastos aumentando la expresión de RANK y la producción de citoquinas, incluyendo interleuquina 1β (IL-1β), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e IL-6.

   La ganancia de peso y los cambios en la composición corporal se observan en   la transición a la menopausia. La ganancia de peso es prominente en la perimenopausia y la postmenopausia temprana y ha sido atribuida a envejecimiento, independientemente del estatus menstrual. Sin embargo, los cambios en la composición corporal, específicamente la adiposidad visceral, han sido relacionados con la transición a la menopausia. Los altos niveles de FSH están asociados con incrementos en el volumen de grasa visceral. Adicionalmente, hay una reducción de la masa magra asociada con altos niveles de FSH. El FSHR de los adipocitos es una variante del FSHR ovárico que se acopla a Gα₁ y provoca una reducción de los niveles de AMPc con la consiguiente disminución en la activación de la proteína mitocondrial, proteína desacopladora-1 (UCP1) en adipocitos marrones (o termocélulas). Esta ruta, la cual es opuesta a la estimulación β3-adrenérgica, está relacionada con la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMP cíclico (CREB) y la lipogénesis.  La FSH incrementa la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, particularmente Lpl, Fas y Pparg.

   Hay una creciente prevalencia de dislipidemia y acumulación de colesterol alrededor de la perimenopausia, la cual tradicionalmente ha sido atribuida a la deficiencia de estrógenos. Sin embargo, la evidencia reciente indica que la FSH puede jugar un rol en el incremento de la producción hepática de colesterol independiente de los niveles de estrógenos. Un estudio reciente reporta que los niveles plasmáticos de FSH, colesterol total (CT) y LDC colesterol (LDC-C) son mayores en mujeres perimenopáusicas que en mujeres premenopáusicas, a pesar de tener niveles similares de estrógenos. Los niveles plasmáticos de FSH se correlacionan positivamente con los niveles de TC y LDC-C. La presencia de FSHR en el hígado ha sido demostrada en humanos y ratones. La FSH, en el hígado, regula al alza a la HMG-CoA reductasa, la enzima de la etapa limitante para la biosíntesis de colesterol. Este efecto de la FSH parece ser regulado a través de la activación del factor de transcripción proteína de unión del elemento  esterol regulador 2 (SREBP-2). Otro posible mecanismo de la elevación de LDC-C circulante es la reducción de receptores hepáticos de LDC mediada por FSH, la cual resulta en una disminución de la endocitosis de LDC-C.

   Aunque varios estudios reportan una asociación entre niveles plasmáticos de FSH y marcadores de riesgo cardiovascular, es aún un tema controversial por la carencia de hallazgos consistentes. El estudio Assessment of the Transition of Hormonal Evaluation and Noninvasive Imaging of Atherosclerosis, con el uso de angiografía y ultrasonido carotídeo,  reporta que la ateroesclerosis subclínica es prevalente en mujeres perimenopáusicas y el número de placas aorticas  está asociado directamente con los niveles plasmáticos de FSH, pero no con los niveles de estrógenos. Por otra parte, un estudio en Brasil  encontró una significativa correlación positiva entre niveles plasmáticos de FSH y engrosamiento  a nivel de  íntima-media de carótida.

   Además de la función critica de los altos niveles plasmáticos de FSH en causar  las perturbaciones fisiológicas de la menopausia, hay una especulación reciente de un rol de la FSH en el proceso de envejecimiento en ambos sexos. En modelos de ratones, los aumentos en la longevidad están asociados con niveles plasmáticos reducidos de FSH. Los ratones Ames y Laron con deficiencia de factor de transcripción hipofisario PROP1 y receptor de hormona de crecimiento, respectivamente, exhiben niveles plasmáticos reducidos de FSH, además de otras hormonas hipofisarias. Estos ratones tienen un incremento en el tiempo de vida y un envejecimiento biológico reducido. Por otra parte, la relación entre FSH y obesidad puede conferir un beneficio de supervivencia cuando los niveles de FSH son bajos, particularmente porque la obesidad puede afectar independientemente las funciones metabólicas y cardiovasculares, disminuyendo la longevidad.

   En conclusión, la FSH a través de receptores de alta afinidad, algunos de los cuales son variantes del FSHR ovárico, regula la masa ósea, la función del tejido adiposo y la producción hepática de colesterol, independientemente de los niveles de estrógenos. Estas nuevas acciones de la FSH pueden ser relevantes en la patogénesis de la pérdida ósea, la desregulación de la homeostasis energética y los desórdenes del metabolismo de los lípidos que acompañan a la menopausia en las mujeres y al envejecimiento en ambos géneros. Los estudios en modelos animales proporcionan evidencia que la inhibición de FSH reduce la grasa corporal y los niveles plasmáticos de colesterol, induce la termogénesis e incrementa la masa ósea.

Fuente: Taneja C et al (2019). FSH-metabolic circuitry and menopause. Journal of Molecular Endocrinology 63: R73-R80.

Hormona de crecimiento en el ovario

La hormona de crecimiento (HC) juega roles fisiológicos  importantes en virtualmente todos los tejidos y órganos  del cuerpo humano. Es conocido también que, además de la HC endocrina expresada y liberada por la hipófisis anterior, hay expresiones de la hormona en muchas células y tejidos, donde juega roles autocrinos/paracrinos. Después de interactuar con su receptor de membrana, la HC extracelular es trasladada al núcleo, donde la hormona interactúa con su receptor (GHR) y sus proteínas de unión GHBP  (el dominio extracelular del GHR), induciendo cambios en la actividad transcripcional. Estos hallazgos contradicen el concepto clásico que las hormonas peptídicas solamente actúan sobre sus  receptores en la  membrana celular. Los estudios  recientes introducen mayor complejidad acerca de los mecanismos de acción de la HC a nivel celular. Estos estudios demuestran que, en cerdos, la administración  de HC induce la translocación  de GHR al núcleo celular in vivo, lo cual puede indicar que el GHR nuclear ejerce funciones que aún no  conocemos, aunque presumiblemente actúa allí  como un factor de transcripción. Por otra parte,  el aporte de HC a  células o tejidos necesita un adecuado flujo sanguíneo, y la hormona juega un rol muy importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos o la recuperación de vasos dañados. En el caso de la función gonadal en hembras, la gran distribución de GHR/GHBP en prácticamente todo el sistema reproductivo de  ratas, sugiere que la HC podría tener acciones importantes y directas en la reproducción y también en la normalidad e integridad del sistema vascular endometrial.

   El ovario tiene continuos cambios fisiológicos y morfológicos desde la embriogénesis  hasta la menopausia y durante el ciclo ovárico  fisiológico, la mayoría de ellos relacionados con la intervención de HC, además de las gonadotropinas (Gn) hipofisarias: hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH).   Estos cambios deben ser acompañados por cambios en el flujo sanguíneo, para asegurar un aporte adecuado no solo de nutrientes sino también de las hormonas y los factores involucrados en estos cambios. Esto, a su vez, significa que el número, tamaño, distribución y funcionalidad (permeabilidad) de los vasos sanguíneos también deben cambiar considerablemente a través  de la vida de esta glándula, no solo al comienzo de la pubertad sino también diariamente en cada ciclo menstrual y durante la vida reproductiva de una mujer, hasta la menopausia.  En efecto, una vez que comienza la pubertad, la foliculogénesis, la ovulación y la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo (CL) son procesos que dependen críticamente de la angiogénesis. Adicionalmente,  el ovario es una glándula endocrina que libera esteroides sexuales en la circulación sanguínea bajo la estimulación de las gonadotropinas hipofisarias para llevar a cabo funciones importantes en el cuerpo femenino y también para regular en el ovario la secuencia de procesos que permiten la ovulación y la luteolisis. 

   En humanos, la HC juega un rol en la maduración del oocito y la embriogénesis, a partir de sus estadios iniciales. HC y GHR son expresados por ovarios de fetos y adultos, donde juegan un importante rol autocrino/paracrino. Aunque la mayoría de los efectos de la HC sobre la función del ovario son ejercidos por la hormona producida localmente en los ovarios, la HC sistémica liberada por la hipófisis anterior o exógenamente administrada, también juega un rol importante en la función normal de la gónada femenina y la reproducción. Los esteroides gonadales participan en la regulación hipotalámica de la secreción hipofisaria de HC; la amplitud del pulso de HC aumenta en las hembras prepuberales  hipogonadales con síndrome de Turner cuando reciben estradiol (E2). A su vez, la HC participa en la regulación de la pubertad y la fertilidad a través de cambios en la secreción de Gn, directamente o vía IGF-1. Las neuronas hipotalámicas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) expresan receptores de IGF-1, por lo tanto la secreción de Gn puede ser regulada, al menos parcialmente por el eje HC/IGF-1. La expresión de  IGF-1 en el cerebro es estimulada por la HC, al menos en “stem cells” neurales humanas. En ratas, el IGF-1 es capaz de estimular la capacidad biosintética de las células gonadotropas de la hipófisis y  de  actuar directamente sobre las neuronas GnRH para la regulación de la pubertad, aunque también puede actuar sobre neuronas kisspeptina, las cuales juegan un rol clave en la regulación de la actividad de las neuronas GnRH. Un estudio reciente revela que la HC ejerce efectos directos sobre las neuronas kisspeptina localizadas en los núcleos periventricular anteroventral y periventricular rostral a través de la señal transductor y activador de la transcripción 5 (STAT5), pero carece de efecto sobre las neuronas kisspeptina localizadas en el núcleo arqueado. Estos hallazgos sugieren que una apropiada secreción de HC es necesaria para la maduración sexual y el mantenimiento de las funciones reproductivas, mientras la deficiencia de HC puede afectar el inicio de la pubertad y producir infertilidad. En humanos, la interacción HC-GHR en el ovario promueve la síntesis de esteroides sexuales, induce la gametogénesis, inhibe la apoptosis folicular y regula al alza la expresión de receptores de LH. La terapia de reemplazo con HC restaura la función normal del ovario en mujeres con deficiencia de HC, en quienes el inicio de la pubertad es retardado y la función reproductiva alterada.

   El inicio de la pubertad se caracteriza por un cambio en el patrón de secreción de las Gn hipofisarias.  Durante la niñez las Gn circulan en niveles bajos, y la secreción  de FSH claramente predomina sobre la secreción de LH; pero cuando comienza la pubertad, no solo aumentan los niveles plasmáticos de Gn, sino que también se invierte el patrón de secreción de Gn. Primero, solamente durante la noche, y luego a lo largo del día, la secreción de LH es mayor que la de FSH, aparece la menarquia y comienzan los ciclos menstruales. Estos cambios puberales ocurren como una consecuencia de la activación del pulso generador de GnRH, producida por neurotransmisores que actúan sobre las neuronas GnRH y el efecto estimulador de las kisspeptinas hipotalámicas sobre ellas. La pregunta es: ¿Por qué esta activación del pulso generador de GnRH usualmente ocurre en una  cierta edad, altamente variable entre  las hembras, durante el desarrollo? Es bien conocido que el inicio  de la pubertad muestra grandes cambios entre diferentes poblaciones étnicas en el mundo, lo cual indica que hay un control genético del inicio de la pubertad. Aunque el inicio de la pubertad es poligénico, un estudio identificó, en un alto número de hembras, el polimorfismo de nucleótido simple (SNP) rs314276 en el intrón 2 del gen LIN28B, localizado en el cromosoma 6, como el primer marcador genético   asociado con la menarquia, aunque otros genes también contribuyen a la fisiología de este importante evento en el desarrollo.

   Además de su determinante genético, el inicio de la pubertad está condicionado por el estatus nutricional del individuo, un mínimo de energía disponible es necesario para el comienzo de un estado reproductivo. En efecto, la masa grasa aumentada ha sido asociada con pubertad precoz mientras la desnutrición o la pérdida de peso provoca menarquia retardada o amenorrea producida por hipogonadismo hipogonadotrópico.  En línea con esto, la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo que regula la masa grasa corporal a través de la inhibición de la ingesta de alimentos y la estimulación del centro de saciedad, está relacionada con el inicio de la pubertad. La razón es que el incremento de la masa grasa podría provocar un aumento de la producción de leptina y, como la obesidad induce pubertad precoz, la leptina es considerada una señal metabólica para el sistema reproductivo. Estudios más recientes indican que altos niveles de leptina en hembras prepuberales están asociados con la menarquia en edades más tempranas. El rol permisivo de la leptina en el inicio de la pubertad es mediado por neuronas kisspeptina y las alteraciones del gen KISS1y el receptor de kisspeptina están asociadas con la producción deficiente de leptina. Más aún, las alteraciones reproductivas pueden ser recuperadas con la administración  de leptina en humanos y animales. Por tanto, la ruta leptina-kisspeptina-GnRH lleva información metabólica a los centros que regulan la función reproductiva.

   La secreción hipofisaria de HC aumenta durante la pubertad y, en consecuencia, la tasa de velocidad de crecimiento  aumenta más del doble de los valores observados en la niñez. Esta aparente relación entre incremento en la secreción de HC y el inicio de la pubertad sugiere que la HC podría actuar como una co-gonadotropina que aumenta los efectos de FSH y LH sobre la producción de esteroides sexuales en el ovario. La deficiencia de HC afecta negativamente la función del ovario en humanos retardando la maduración sexual y la fertilidad, una situación que es revertida con la terapia de reemplazo de HC.  Algunos autores postulan que el incremento en la secreción de HC cuando comienza la pubertad depende de la activación del pulso generador de GnRH; el consecuente incremento en la secreción de LH podría estimular la producción y secreción de esteroides sexuales en el ovario, lo cual a su vez aumenta las rutas noradrenérgicas que actúan sobre receptores α2 en el hipotálamo y bloquean la secreción de somatostatina, inhibidor de la secreción de HC,  al tiempo que estimulan la liberación de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). Esto podría explicar el incremento en la síntesis y secreción hipofisaria de HC. Aunque esta posibilidad es real, el hecho que la HC y el IGF-1 estimulen, en ratas,  la actividad del promotor GnRH in vitro y las neuronas kisspeptina, puede indicar que la activación del pulso generador de GnRH es un evento que sigue al aumento de la secreción de HC/IGF-1 que ocurre cuando comienza la pubertad.  Otra posibilidad es que ambos eventos ocurran en paralelo y, fisiológicamente, cada uno de ellos proporcione retroalimentación positiva al otro.

   El inicio de la pubertad en las hembras también depende del estatus nutricional. Un meta-análisis reciente indica que la obesidad provoca el inicio temprano de la pubertad. Esto corrobora los resultados de otros estudios que relacionan el aumento de masa grasa corporal y la menarquia temprana.  Hay una clara relación entre la masa grasa corporal y la activación del pulso generador de GnRH. Los adipocitos liberan leptina la cual, entre otras acciones estimula la producción de kisspeptina que a su vez activa  la producción y secreción de GnRH. Esto provoca la menarquia. Por tanto, a mayor cantidad de grasa corporal, mayor secreción de leptina y menor edad de inicio de la pubertad, mientras la desnutrición provoca disminución de la producción de leptina y esto causa retardo o ausencia del inicio de la pubertad. En estas situaciones opuestas la tasa de secreción de HC no está en  paralelo con el inicio de la pubertad. En la obesidad, la secreción de HC es considerablemente reducida o ausente mientras en las hembras con baja masa grasa la secreción de HC aumenta considerablemente. Esto probablemente se debe al hecho que el incremento en la masa grasa produce un aumento en la producción hepática de IGF-1, el cual induce la liberación hipotalámica de somatostatina, pero también inhibe directamente la liberación hipofisaria de HC, mientras la desnutrición previene la síntesis de IGF-1 en el hígado provocando, por tanto, un aumento de la secreción de HC. A pesar de la significativa reducción de la secreción de HC, la tasa de crecimiento es normal o mayor en las hembras obesas que en las hembras con masa grasa normal. Esto puede ser explicado por los altos niveles de IGF-1 en la obesidad, el cual es la real hormona responsable del crecimiento.

   La HC es una hormona que juega un rol muy importante en el curso de los procesos que culminan en la maduración y liberación del oocito. Esta función puede ser desarrollada por la HC sistémica o por la HC producida localmente en el ovario, pero también puede depender del IGF-1 inducido por la HC en el ovario o producido  independientemente en esta glándula. Los datos de los estudios en humanos indican que la HC estimula la producción de IGF-2, lo cual sugiere que el IGF-2 puede ser también un mediador de los efectos de la HC en los folículos ováricos actuando a través del receptor de IGF-1. En cualquier caso, los datos de los estudios en mujeres indican que el sistema HC/IGF-1 juega un rol muy importante durante el ciclo menstrual humano.   La regulación de la síntesis de HC en el ovario no es conocida hasta el presente, aunque la GHRH y su receptor han sido detectados en ovarios de humanos y ratas. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en el eje hipotálamo-hipófisis, la GHRH no estimula la síntesis y secreción de HC en el ovario.

   Un ciclo menstrual normal comienza con una secreción predominante de FSH sobre LH. En esta situación, las células tecales de los folículos preantrales en crecimiento, estimuladas por LH, producen andrógenos, principalmente androstenediona, los cuales alcanzan las células granulosas donde son convertidos en E2 por la acción de una aromatasa dependiente de FSH. La administración de HC ejerce un efecto sinérgico sobre la esteroidogénesis folicular inducida por FSH, en términos de aumentar la producción de E2 durante la fase folicular temprana. Este efecto de la HC puede ser atribuido a una acción de la hormona sobre la actividad o expresión de la aromatasa. Sin embargo, está demostrado que en ratas, la HC inhibe la actividad aromatasa inducida por FSH a través de una ruta independiente de IGF-1, inhibiendo por tanto la síntesis de E2 en las células granulosas, mientras también está demostrado que el IGF-1 estimula la actividad aromatasa. La HC incrementa la expresión de  IGF-1 y su receptor, y receptores de FSH en las células granulosas a través de la fosforilación de transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), mientras las proteínas morfogéneticas de hueso (BMP) inhiben los efectos del IGF-1 sobre la producción de E2 inducida por FSH a través de la supresión de la expresión de la expresión de HC/IGF-1 en el ovario. El sistema HC/IGF-1 regula a la baja la expresión de receptores de BMP y la HC regula al alza a inhibidores de la señal BMP, afectando negativamente las rutas de señalización de BMP. Por otra parte, la síntesis de progesterona (P4)  en las células granulosas es inducida por la FSH y la HC aumenta este efecto a través de la inducción de la proteína  reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR), la citocromo p450 y la 38-hidroesteroide deshidrogenasa, pero esto es bloqueado por las BMP. Más aún, las BMP también participan en la regulación de la secreción hipotalámica de GnRH y la sensibilidad del ovario a las Gn. Estos efectos de las BMP, particularmente BMP-15, han sido observados en humanos. 

   En humanos, como en muchas otras especies, la HC juega un rol directo en la maduración del oocito. En el ovario maduro, el GHR ha sido detectado en la membrana, las células del cúmulus y el núcleo, un hecho que confirma que la HC actúa en  la expansión de células del cúmulus como ha sido demostrado en primates, y también mejora la maduración citoplasmática de oocitos maduros.  Por otra parte, en el mantenimiento del cuerpo lúteo, el sistema HC/IGF-1 actúa en la luteinización de las células granulosas, la cual comienza antes de la disrupción folicular y la ovulación. En este contexto, la HC juega un rol importante como factor proliferativo y anti-apoptosis. La HC conjuntamente con la FSH estimula la proliferación de las células granulosas luteinizadas y  evitan la apoptosis de estas células. Además de las importantes acciones que el sistema HC/IGF-1 ejerce sobre los ovarios, la HC también facilita el desarrollo de un ambiente materno apropiado, actuando en el útero muy tempranamente en el embarazo. La HC y su receptor son expresados en el útero de mujeres embarazadas y no embarazadas. La HC induce el crecimiento uterino, facilitando la implantación del embrión.  La hormona, a través  de la ruta JAK2/STAT5 promueve la proliferación de células endometriales e incrementa la vascularización uterina (a través de la regulación de la expresión de VEGF-A).  Estas acciones de la HC pueden ser mediadas por el IGF-1 autocrino o el IGF-1 sistémico. La HC facilita la implantación del embrión incrementando la producción de metaloproteinasas de matriz y estimulando la proliferación de células del trofoblasto, lo cual permite la formación de la cavidad del blastocisto y la invasión del endometrio.

   La secreción hipofisaria de HC sufre fuertes cambios a través  de la vida: liberación muy alta en el primer año de vida, una disminución durante la infancia seguida por una nueva liberación alta cuando comienza la pubertad y luego una progresiva disminución en la cantidad de hormona liberada en cada pulso de secreción. Después de los 20 años de edad, la secreción de HC disminuye progresivamente a la mitad cada 7-12 años acompañada por una disminución de los niveles plasmáticos de IGF-1, aunque su disminución es menor que la de HC. Por lo tanto, aproximadamente los 50 años de edad, la secreción de HC es residual y provoca cambios significativos en la composición del cuerpo como reducción de la masa corporal, incremento de la adiposidad, declive en la actividad sexual y aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, entre otros síntomas. Dados los efectos beneficiosos de la HC, la pregunta es ¿por qué la secreción de HC disminuye con  el envejecimiento? Los datos de varios estudios indican que hay alteraciones relacionadas con la edad en el control hipotalámico de la secreción de HC, su modulación por esteroides gonadales y en la auto-regulación por la HC, lo cual provoca una significativa disminución de la secreción de HC en los adultos mayores.

   Aunque la secreción de HC comienza a disminuir tempranamente en la vida, los ciclos menstruales se mantienen normalmente hasta los 45-50 años de edad. La menopausia, la interrupción final de los ciclos menstruales, ocurre cuando el “pool” de folículos ováricos es completamente agotado. Esto provoca un incremento en la secreción de Gn con niveles plasmáticos de FSH que duplican o triplican los niveles de LH, lo cual refleja la deficiente producción de esteroides gonadales por el ovario menopáusico.  Sin embargo, los resultados de varios estudios sugieren que el eje HC/IGF-1 no modula la función del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la mujer postmenopáusica. Aunque la somatopausia y la menopausia están más o menos temporalmente relacionadas, una vez que comienza la menopausia, la administración de HC es totalmente inefectiva en el ovario.

   En el ovario adulto, los vasos sanguíneos no están distribuidos uniformemente entre los folículos. Los folículos primordiales y los folículos preantrales de crecimiento lento solamente reciben flujo sanguíneo de los vasos que existen en el estroma adyacente.  Esto implica que un adecuado aporte vascular es una etapa limitante en la selección y maduración del folículo dominante, mientras los folículos con insuficiente aporte sanguíneo tienen limitado su crecimiento y pueden sufrir atresia. La existencia de una correlación entre los niveles aumentados de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y E2 en el líquido folicular está de acuerdo con la idea que los folículos con mayores niveles de VEGF-A  crecerán hasta alcanzar el estadio pre-ovulatorio. Como el desarrollo folicular y la producción de esteroides sexuales están bajo el control de las Gn hipofisarias, ambos conceptos son compatibles. En efecto, el bloqueo de los efectos del VEGF-A sobre el ovario provoca una marcada disminución de la proliferación de células tecales de folículos secundarios y terciarios y también una disminución de proliferación de células granulosas con la consiguiente disminución de la producción de esteroides sexuales. La sucesión de eventos en un ciclo menstrual ocurre en paralelo con los cambios en la irrigación y funcionalidad de las estructuras ováricas involucradas.

   El primer factor identificado como responsable de los cambios vasculares que ocurren durante un ciclo menstrual es el VEGF-A. En el folículo pre-ovulatorio, la capa granulosa es avascular, mientras la teca es fuertemente vascularizada. Durante el desarrollo folicular se acumula VEGF-A hasta que la LH induce la actividad proteolítica que degrada la membrana basal y provoca la liberación de VEGF-A, el cual induce la migración de células endoteliales a las células granulosas, la proliferación endotelial, el reclutamiento de pericitos y, en conjunción con otros factores angiogénicos, la estabilización y maduración folicular. Los efectos de la LH sobre la producción  de VEGF-A en las células granulosas han sido confirmados en mujeres normales e infértiles. Por otra parte, el hecho que la expresión de VEGF-A en el ovario esté  relacionada  con el tamaño del folículo ovárico es crucial para entender porque la HC, la principal hormona involucrada en el crecimiento tisular, juega un rol importante en la producción de VEGF-A en el ovario. Hay también en el ovario producción de IGF-1 que induce angiogénesis estimulando la producción de VEGF-A en las células luteales y la proliferación y diferenciación de células endoteliales. El IGF-1 puede actuar directamente o como mediador de los efectos pro-angiogénesis de la HC. Los efectos de la HC sobre la producción de IGF-1 en el ovario pueden ser ejercidos por vía endocrino o a través de acciones auto/paracrinas.

   En conclusión, está claro que la HC sistémica o expresada en el ovario, es muy importante en todos los estadios del funcionamiento ovárico normal hasta la menopausia. Los efectos de la HC sobre el ovario pueden ser ejercidos directamente por la hormona y/o a través de sus mediadores. La formación y funcionalidad de vasos sanguíneos en el ovario dependen principalmente del VEGF-A y su expresión es regulada por la LH y otros factores, pero la HC también parece estar, directa o indirectamente, involucrada en este proceso.

Fuente: Devesa J, Caicedo D (2019). The role of growth hormone on ovarian functioning and ovarian angiogénesis. Frontiers in Endocrinology 10: 450.