Ritmos circadianos y microbiota intestinal

Los ritmos circadianos son una característica fundamental de la mayoría de organismos vivos y   se encuentran a nivel molecular, fisiológico y conductual. Ellos incrementan la eficiencia de energía separando temporalmente procesos metabólicos incompatibles, como anabolismo y catabolismo. Ahora bien, los ritmos circadianos no se limitan al huésped y, por ejemplo, la microbiota intestinal imita los ritmos circadianos del huésped reforzando la eficiencia de  sistemas fisiológicos, como la motilidad del colon. Los ritmos circadianos (circa: aproximadamente; dian: día) son oscilaciones, con una periodicidad de cerca de 24 horas, que entonan finamente la función de casi todos los sistemas y  órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal. En los mamíferos, el reloj circadiano consiste en un reloj central en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo y los relojes periféricos localizados en todo el cuerpo. En términos muy básicos, la ritmicidad a nivel del NSQ tiene dos roles: (a) integrar los impulsos procedentes de la retina vía nervio óptico, (b) establecer comunicación con  los relojes periféricos  a través de señales endocrinas y nerviosas. Como consecuencia de la contribución  directa de la retina, el ciclo luz-oscuridad es un poderoso conductor (“zeitgeber”) de ritmos circadianos.

   En la mayoría de organismos, el mecanismo molecular del reloj circadiano consiste en un asa de retroalimentación transcripción-traslación (TTFL). En los mamíferos, el componente positivo de la TTFL consiste en los activadores transcripcionales BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1) y CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), los cuales forman heterodímeros.  El heterodímero inicia la transcripción uniéndose a elementos específicos, un “E-box motif”, en el promotor de los genes blanco, incluyendo los genes período (Per) y criptocromo (Cry). A medida que  los niveles de las proteínas PER y CRY aumentan, ellas también forman heterodímeros que desactivan al dímero CLOCK: BMAL1 en el núcleo inhibiendo, por tanto, su propia transcripción. Finalmente, la degradación de PER y CRY es requerida para iniciar el nuevo ciclo.   La pérdida de CLOCK o BMAL1 elimina la funcionalidad de la TTFL con la consiguiente pérdida de los ritmos circadianos en la fisiología y la conducta.

   Los relojes periféricos exhiben ritmicidad que está bajo el control del NSQ. Sin embargo, los relojes periféricos también responden a conductores como la ingesta de alimentos, la temperatura y la actividad. El tracto gastrointestinal contiene un poderoso reloj circadiano que puede estar desacoplado con el reloj master en el NSQ alterando la composición de nutrientes o el tiempo de la ingesta de alimentos.  El tracto gastrointestinal juega un rol esencial en el aporte de nutrientes y energía y la desincronización de los relojes gastrointestinales favorece el desarrollo de enfermedades metabólicas y otros desórdenes gastrointestinales. Por ejemplo, el reloj del hígado puede ser influenciado por la ingesta de alimento/nutriente. La sincronía de los relojes circadianos a las fluctuaciones diarias en la ingesta de alimento es importante para optimizar la eficiencia de energía. Los relojes circadianos activan esto regulando procesos metabólicos que tienen efectos opuestos como la síntesis y degradación de ácidos grasos en el hígado. La disrupción de la ritmicidad circadiana puede tener significativas implicaciones para la salud.

   Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de la microbiota intestinal, por fermentación de fibra, pueden ser un mecanismo de comunicación entre la microbiota intestinal y el huésped.  Hay publicaciones recientes que indican que la microbiota intestinal también exhibe ritmos diurnos con la ingesta de alimentos como conductor. Esta influencia de la ingesta de alimento puede reflejar la disponibilidad de nutrientes para las bacterias. Adicionalmente, es posible que estos ritmos diurnos en la microbiota intestinal puedan ser sincronizados por los ritmos circadianos del huésped y está demostrado que los patrones diurnos en el nivel de AGCC fecales son abolidos por la disrupción del reloj circadiano del huésped. Sin embargo, la disrupción del reloj circadiano del huésped usualmente es acompañada por cambios en la ingesta de alimentos. Por ejemplo, la ausencia de genes reloj, como BMAL1, altera los ritmos circadianos del huésped y los patrones diurnos en la ingesta de alimentos. Los patrones diurnos de los niveles de AGCC fecales también pueden ser manipulados por la dieta. Por lo tanto, es extremadamente difícil establecer si el reloj circadiano del huésped es manejado por la ritmicidad circadiana en la microbiota intestinal o si es manejado por los patrones de ingesta de alimento.

   Un estudio reciente reporta que el efecto inhibidor de los AGCC sobre la contractilidad muscular  en tiras de  músculo liso de colon muestra un ritmo diurno que oscila en fase con las concentraciones de AGCC fecales y los niveles de mARN de receptor de ácido grasos libres 2 (RAGL2) y RAGL3 con un pico en la fase de reposo y un nadir en la fase activa.  Por lo tanto, la regulación circadiana  del tracto gastrointestinal es reforzada por los ritmos diurnos en la microbiota intestinal y viceversa. En los ratones BMAL1 “knockout”, no se observan fluctuaciones en los niveles de AGCC fecales, la expresión de mARN de RAGL3 y el efecto inhibidor de los AGCC sobre la contractilidad del músculo liso del colon. Estos datos sugieren que los ritmos circadianos del huésped son manejados por los ritmos diurnos del huésped y de la microbiota intestinal. Sin embargo, los patrones diurnos en la ingesta de alimentos también son alterados en los ratones BMAL1 knockout, y por tanto es imposible determinar si los cambios observados son debidos a la disrupción del reloj circadiano del huésped o secundario  a cambios en los patrones de ingesta de alimentos.  

   En los ratones Per 1/2 knockout hay una pérdida de las oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal. Más aún, similar a los ratones BMAL1, la disrupción de Per 1/2 resulta en una atenuación de los patrones diurnos de alimentación. Un régimen restringido de alimentación resulta en oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal en los ratones Per 1/2, reforzando el hecho que los tiempos de alimentación son centrales en el entrenamiento y sincronización de los relojes periféricos, lo que sugiere que los tiempos de alimentación acoplan los patrones circadianos del huésped con las fluctuaciones diurnas en la composición y función de la microbiota intestinal. Por lo tanto, en teoría, podría ser posible revertir la pérdida de fluctuaciones en AGCC fecales y sus efectos funcionales en los ratones BMAL1 usando un régimen de alimentación de tiempo restringido. Adicionalmente, ha sido demostrado que los ritmos diurnos en la producción de AGCC en la microbiota intestinal manejan la expresión de RAGL3 en el colon y sus efectos funcionales sobre la contractilidad del colon. Los AGCC producidos en la microbiota intestinal tienen varios roles en el cuerpo. Por ejemplo, la microbiota intestinal puede estar involucrada en diversas enfermedades como la enfermedad hepática no alcohólica. Los AGCC pueden modular la expresión de los genes reloj en el hígado y, por tanto, es posible que la disrupción de los patrones diurnos en la microbiota intestinal pueda jugar un rol en la acumulación de grasa en el hígado.

   En conclusión, hay una estrecha asociación entre las oscilaciones diurnas del huésped y las oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal. Esto ha sido desarrollado a través de la evolución para coordinar la relación simbiótica entre el huésped y la microbiota intestinal. El tiempo de la ingesta de alimentos juega un rol importante en este proceso acoplando el reloj circadiano del huésped con las fluctuaciones en la microbiota intestinal y su producción de AGCC.

Fuente: Page AJ (2019). The synchronized clock of the host and microbiota. Acta Physiologica 225: 1-2.