Envejecimiento y tejido adiposo

La obesidad exacerba la inflamación  relacionada con el envejecimiento,  altera la respuesta a la insulina y contribuye a la fisiopatología de enfermedades que frecuentemente se observan en la vejez. Mientras el aumento de peso corporal y la adiposidad acompañan al envejecimiento, la redistribución del tejido adiposo al compartimento visceral abdominal es también de gran relevancia. Estos cambios ocurren por varias razones incluyendo la disminución de testosterona en hombres y de estrógenos en las mujeres postmenopáusicas, y alteraciones en la celularidad y la función del tejido adiposo subcutáneo. La actividad del tejido adiposo marrón disminuye con la edad como resultado de una reducción de la descarga de la inervación simpática y la regulación al alza del factor de transcripción FOXA3. Adicionalmente, el incremento en la deposición de lípidos en el tejido adiposo abdominal está asociado con un mayor riesgo de enfermedades crónicas. La capacidad de los adipocitos para amortiguar los lípidos de la dieta disminuye con la edad y los lípidos son depositados en el hígado y los músculos esqueléticos, lo cual contribuye a un estado de inflamación de bajo grado, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Estos cambios en la función y distribución del tejido adiposo durante el envejecimiento afectan la síntesis de hormonas derivadas del tejido adiposo,  o adipoquinas, que regulan muchos procesos fisiológicos incluyendo la inflamación.

   El término “inflamaenvejecimiento” describe la inflamación de bajo grado crónica en ausencia de infección manejada por señales endógenas que acompañan al envejecimiento.  En este escenario, el sistema inmune innato es activado por la acumulación de daño celular causado por especies reactivas de oxigeno (ROS). Este estado inflamatorio incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, artritis y otras enfermedades que comprometen la calidad de vida en la vejez. Un estado crónico de inflamación de bajo grado también se observa en sujeto con exceso de adiposidad. En estas condiciones, la inflamación es iniciada por la incapacidad del tejido adiposo para amortiguar los lípidos de la dieta, lo cual  resulta en lipotoxicidad mediada por la deposición ectópica de lípidos en el hígado y los músculos esqueléticos. La lipotoxicidad en estos tejidos aumenta la producción de ROS y activa quinasas serina treonina como  c-jun N-terminal quinasa (INK), IκB quinasa (IKK) y la proteína quinasa C (PKC). Estos eventos provocan disrupción de la cascada de señalización del receptor de insulina y promueven resistencia a la insulina. Adicionalmente, los metabolitos lípidos bioactivos, diacilglicerol y ceramidas, se acumulan e impactan negativamente la función y biogénesis de las mitocondrias. Estos eventos están asociados con el desarrollo de esteatosis hepática y disfunción muscular y pueden disparar el desarrollo de sarcopenia.

   Los mayores depósitos de tejido adiposo incluyen los compartimentos visceral, subcutáneo, médula ósea y perivascular. Estos depósitos tienen diferentes funciones. Por ejemplo, el tejido adiposo visceral amortigua los lípidos de la dieta almacenando el exceso de calorías en la forma de triglicéridos. La energía almacenada es liberada en respuesta a la actividad física y el déficit calórico para proporcionar combustible para las funciones fisiológicas en el estado postprandial y durante el ayuno. El compartimento subcutáneo proporciona aislamiento, protección y sirve como depósito de energía a largo plazo.  La función del tejido adiposo de la médula ósea es pobremente entendida pero este tejido reemplaza a las células hematopoyéticas durante el envejecimiento y es la fuente más abundante de adiponectina en humanos y ratones. El tejido adiposo perivascular, que rodea arterias grandes y pequeñas y venas, regula la termogénesis y el tono vascular. El tejido adiposo marrón está asociado con la vasculatura cervical, supraclavicular y mediastinal superior en humanos.  La deposición de lípidos en varios depósitos de tejido adiposo es gobernada por las  hormonas sexuales, la localización de los receptores de las hormonas sexuales, las catecolaminas y la actividad de los triglicéridos y las lipoproteínas lipasas.

   Los hombres tienen un menor porcentaje de grasa corporal que las mujeres y tienden a depositar más tejido adiposo en los compartimentos visceral, abdominal y subcutáneo que las mujeres pre-menopáusicas.  El tejido adiposo visceral representa 6-20% de la grasa total del cuerpo y la acumulación de grasa en este depósito está asociada con un mayor riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Esta es la característica principal del patrón androide de deposición de tejido adiposo, la cual se debe a las diferencias en los niveles de las hormonas sexuales, testosterona y estrógenos,  y la expresión de sus receptores en los depósitos de tejido adiposo. En general, la masa de tejido adiposo aumenta con la edad en respuesta a un balance calórico positivo crónico, la disminución de actividad física y una menor tasa metabólica basal. En hombres, el incremento en la masa grasa ocurre predominantemente arriba de la cintura con la expansión de los  compartimentos visceral abdominal y subcutáneo, lo cual ha sido atribuido a la disminución de los niveles de testosterona. Los niveles de testosterona en varones alcanzan un pico durante la pubertad, comienzan a disminuir 1% anual entre los 20 y 30 años y alcanzan su nadir después de los 70 años.  Además de la disminución en la síntesis de testosterona, también disminuyen la testosterona fisiológicamente disponible, la testosterona libre y la testosterona unida a albúmina como consecuencia del incremento en los niveles de la globulina ligadora de hormonas esteroides (SHBG), la cual se une a la testosterona y previene su contribución al metabolismo de lípidos en el adipocito. En el tejido adiposo visceral humano, la testosterona aumenta la lipólisis e inhibe la incorporación de lípidos. 

   En mujeres pre-menopáusicas, el tejido adiposo está distribuido predominantemente en el compartimento subcutáneo gluteal femoral y está asociado con menor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con la deposición de grasa abdominal. Esto se debe a la expresión del receptor de estrógeno alfa (ERα) en el tejido adiposo subcutáneo gluteal femoral que media la actividad de la lipoproteína lipasa y la acumulación de triacilglicerol en los adipocitos de esta región. Después de la menopausia, los niveles de estrógenos disminuyen en la mujer y aumenta la relación andrógeno a estrógeno. En consecuencia, hay una redistribución de lípidos al compartimento de tejido adiposo visceral y un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial y diabetes. La relación andrógeno a estrógeno es también elevada en mujeres pre-menopáusicas con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). En esta condición,  la redistribución de lípidos  también es evidente con un incremento en la adiposidad visceral abdominal y en el riesgo de enfermedad cardiometabólica. Además de los cambios en el tejido adiposo blanco con la edad, ocurre una disminución en la actividad del tejido adiposo marrón. 

   Un cambio notable en la distribución del tejido adiposo asociado con el envejecimiento y la obesidad es la pérdida de tejido adiposo marrón cuya función disminuye con el paso de los años. La energía es liberada en la forma de calor a partir de los lípidos almacenados en el tejido adiposo marrón con la regulación al alza de la proteína desacopladora 1 (UCP-1). Un potencial mecanismo detrás de la pérdida de tejido adiposo marrón involucra al factor de transcripción FOXA3, el cual aumenta con el envejecimiento y la obesidad visceral. La ablación de FOXA3 protege contra el desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina en ratones envejecidos. Otro mecanismo propuesto asociado con la disminución de tejido adiposo marón es una reducción de la inervación simpática. El tejido adiposo marrón es activado y reclutado para generar calor por el sistema nervioso simpático. La edad puede afectar la producción de adipoquinas por el tejido adiposo marrón. Estas adipoquinas regulan la diferenciación de los precursores de adipocitos y a factores que promueven la termogénesis.

   El tejido adiposo está compuesto por adipocitos maduros, preadipocitos, células mesenquimales y varios tipos de células que forman la fracción vascular estromal  incluyendo células endoteliales vasculares, células de músculo liso, fibroblastos y diferentes tipos de células inmunes. Los adipocitos maduros almacenan el exceso de calorías en la forma de triacilglicerol para proporcionar energía al huésped en condiciones de balance energético negativo. Durante la ganancia de peso, el tejido adiposo se expande con un incremento en el número (hiperplasia) y el volumen (hipertrofia) de los adipocitos. La expansión de adipocitos por hiperplasia está asociada con sensibilidad a la insulina y control metabólico, los cuales son características de los adipocitos subcutáneos. Por el contrario, la expansión del tejido adiposo por hipertrofia  de los adipocitos está asociada con reducción de la capacidad de almacenar triacilglicerol, deposición ectópica de lípidos, alteración de la sensibilidad a la insulina, necrosis de adipocitos, polarización de macrófagos que asumen un fenotipo M1 y reclutamiento de monocitos y otras células inmunes de la circulación en respuesta a la elaboración de quimioquinas como CCL2 y CXCL5. El envejecimiento tiene un significativo impacto sobre la capacidad de almacenamiento de lípidos y la distribución del tejido adiposo en humanos. El porcentaje de grasa del cuerpo aumenta con la edad debido principalmente al incremento en la expansión del tejido adiposo visceral. Mientras esto se debe primariamente a un balance energético positivo crónico, también es influenciado por un cambio en el almacenamiento de lípidos del depósito de grasa subcutáneo al depósito visceral. La reducción en la capacidad de  almacenamiento y la función del tejido adiposo subcutáneo ocurre a través de la disminución de la función de las células progenitoras y la acumulación de células senescentes de tejido adiposo. Las células mesenquimales son células progenitoras que se encuentran en la fracción vascular estromal y se diferencian en preadipocitos y eventualmente en adipocitos maduros. La población de células progenitoras de tejido adiposo envejecido tiene función reducida y alterada la capacidad para incorporar lípidos y diferenciarse en preadipocitos. Adicionalmente hay una acumulación de células senescentes que carecen de la capacidad para dividirse en respuesta al estrés metabólico. Estas células senescentes expresan marcadores como p16, p21, caveolina-1 y β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal). La secreción de mediadores bioactivos producidos por estas células está caracterizada por un incremento en IL-6 e inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1). Otros factores que  contribuyen a la senescencia celular incluyen el acortamiento del telómero y la disfunción mitocondrial.

   El envejecimiento está asociado con una disminución de la función del sistema nervioso autónomo, lo cual disminuye la capacidad para responder a estímulos ambientales e internos. Estas alteraciones en la función del sistema nervioso autónomo incluye la pérdida de proyecciones nerviosas, alteraciones del balance parasimpático-simpático en los órganos viscerales y reducción en la respuesta de los receptores. Un ejemplo notable es el impacto del envejecimiento sobre la lipólisis inducida por catecolaminas en el tejido adiposo visceral. Bajo los controles metabólicos normales, la noradrenalina liberada por los nervios simpáticos induce la lipólisis de los triglicéridos almacenados en los adipocitos del tejido adiposo visceral. La noradrenalina es metabolizada por la enzima monoamina oxidasa A, la cual es expresada en tejido adiposo y macrófagos asociados con neuronas simpáticas. En el tejido adiposo de humanos envejecidos, la entrada y degradación de noradrenalina aumenta en los macrófagos asociados a neuronas simpáticas. En esta circunstancia, la expresión de transportadores de noradrenalina dependientes de sodio (SLA6A6) y monoamina oxidasa A aumentan con el envejecimiento, lo cual resulta en  mayor aclaramiento de noradrenalina y reducción de la lipólisis en los adipocitos viscerales. Estos cambios están asociados con expansión del tejido adiposo visceral, alteración de la sensibilidad a la insulina y disminución en el número y la función de los adipocitos subcutáneos.

   El tejido adiposo es la glándula endocrina más grande en el cuerpo humano que secreta cientos de moléculas bioactivas. Entre estas hormonas están las adipoquinas, proteínas secretadas por los adipocitos y células del estroma vascular, que tienen profundos efectos sobre varias funciones fisiológicas incluyendo apetito y saciedad, adipogénesis, reproducción, homeostasis de la glucosa, gasto de energía e inflamación. El impacto del envejecimiento sobre la secreción de adipoquinas es influenciado por los cambios asociados con la edad en la distribución del tejido adiposo, la composición celular, la inflamación local,  las hormonas sexuales y la diferenciación celular. Estos efectos alteran el balance de los niveles locales y sistémicos de adipoquinas pro y anti-inflamatorias. En general, la expansión del tejido adiposo visceral por hipertrofia está asociada con un incremento en las adipoquinas proinflamatorias y una disminución en los mediadores anti-inflamatorios. Con el envejecimiento, casi todos los niveles de adipoquinas están elevados en comparación con individuos jóvenes con el mismo porcentaje de grasa corporal. 

   La leptina es una adipoquina proinflamatoria conocida por su rol en el apetito, la saciedad y el gasto de energía. La leptina es producida por el tejido adiposo,  circula en la sangre en proporción a la masa grasa total, informa al cerebro del estatus de los depósitos periféricos de energía y contribuye a la defensa contra la ganancia de peso.  Por ejemplo, cuando los niveles de tejido adiposo disminuyen con la pérdida de peso se reduce la cantidad de leptina que alcanza los núcleos hipotalámicos que controlan la homeostasis energética. En respuesta a una menor cantidad de leptina, aumenta el apetito y por consiguiente  incrementa la ingesta de alimento. En la medida que aumenta la ingesta de energía, los niveles de lípidos del tejido adiposo aumentan, se restauran los niveles circulantes de leptina y disminuye el apetito. La obesidad es un estado de exceso de tejido adiposo donde los niveles elevados de leptina fallan en reducir el apetito e incrementar el gasto de energía. La incapacidad de la leptina para restaurar la homeostasis metabólica en la obesidad es descrita como estado de resistencia a la leptina. La obesidad induce señales inhibidoras en el receptor de leptina, estimula la inflamación hipotalámica, el estrés de retículo endoplásmico y la gliosis. Estos eventos promueven  resistencia a la leptina en la obesidad. En general, los niveles de leptina son mayores en las mujeres que en los hombres y esta diferencia no solo se debe al mayor porcentaje de grasa corporal en las mujeres, también es afectada por los andrógenos. La tasa de producción de leptina por unidad de masa de tejido adiposo es mayor en mujeres que en hombres y esta diferencia puede ser atribuida a la testosterona, la cual suprime la síntesis de leptina. A pesar de la disminución de la grasa subcutánea que se observa en individuos viejos, la leptina se correlaciona con la masa grasa total a través del curso de la vida y la edad no tiene un efecto independiente sobre la leptina y la adiposidad en hombres o mujeres. Por lo tanto, el incremento en los niveles circulantes de leptina en los adultos viejos se debe primariamente al incremento de la masa grasa en comparación con adultos jóvenes. La respuesta a la leptina puede disminuir al aumentar la edad debido a alteraciones en la señal del receptor hipotalámico de leptina, como ha sido demostrado en ratas viejas. El mecanismo responsable de la resistencia a la leptina  relacionada con la edad en humanos aún no ha sido demostrado. Sin embargo, la reducción de la expresión de la forma corta del receptor de leptina (LepRa)  en monocitos de sangre periférica ha sido reportada en humanos envejecidos. El LepRa es conocido por transportar leptina a través de la barrera hematoencefálica

   Otra adipoquina proinflamatoria que aumenta con la obesidad es la resistina. En ratones, la resistina es producida por tejido adiposo y monocitos. En humanos, monocitos y macrófagos, pero no  adipocitos, producen esta adipoquina. La resistina ha sido implicada como mediador proinflamatorio en la ateroesclerosis pues induce interacciones monocito-célula endotelial mediante el aumento de la expresión de la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de endotelio vascular-1 (VCAM-1). Mientras la edad no parece afectar los niveles de resistina independiente de masa grasa, los elevados niveles de esta adipoquina están asociados con un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular  y resistencia a la insulina en hombres y mujeres viejos.

   La quemerina, una hormona secretada por el tejido adiposo,  activa al receptor similar a quimioquina-1 (CMKLR-1) para iniciar respuestas inmunes innatas y adquiridas. Es secretada como una prohormona que requiere de la acción  de una proteasa para convertirse en la forma biológicamente activa. Esta adipoquina proinflamatoria actúa como quimioatrayente de células dendríticas inmadura, macrófagos y células “killer” naturales que expresan CMKLR-1. La quemerina se correlaciona con el índice de masa corporal y se encuentra elevada en individuos con obesidad central y puede ser un enlace entre el exceso de adiposidad y la diabetes tipo 2 porque promueve la secreción de adipoquinas que inducen resistencia a la insulina. La quemerina está positivamente asociada con la edad pero no está claro si el aumento de quemerina ocurre como consecuencia del envejecimiento o de la acumulación de tejido adiposo visceral con el paso de los años. Adicionalmente, no se conoce con certeza un rol específico de la quemerina en las enfermedades metabólicas asociadas con exceso de adiposidad pues la pérdida de peso corporal y la mejoría del control metabólico están asociadas con la reducción de los niveles de quemerina. Esto sugiere que la síntesis de quemerina es una respuesta al estatus metabólico más que un mediador bioactivo que promueve la inflamación y la resistencia a la insulina de una manera independiente de otros mediadores proinflamatorios.

   La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) es miembro de la familia de proteínas lipocalina que unen ácido retinoico y lo transportan a los tejidos periféricos y cuya expresión aumenta con el IMC, la grasa corporal total y el tejido adiposo hepático. Además de los adipocitos, la RBP4 puede ser sintetizada por el hígado y los macrófagos. La RBP4 promueve directamente la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina en humanos. Adicionalmente, la expresión de RBP4 está asociada con el porcentaje de grasa del tronco (adiposidad central) y resistencia a la insulina en jóvenes pero no en sujetos viejos. En individuos viejos, los niveles de RBP4 están aumentados de manera independiente de la adiposidad central.

   La lipocalina 2 (LCN2), también conocida como lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, es otro miembro de la familia de proteínas lipocalina que transporta en la circulación sanguínea moléculas de lípidos como ácido retinoico, ácido araquidónico, leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas. Es producida en altos niveles por los adipocitos en respuesta a estímulos inflamatorios y el impacto del envejecimiento sobre esta adipoquina proinflamatoria es desconocido. Sin embargo, la edad puede afectar la expresión de LCN2  e influir en la progresión de enfermedades asociadas con la obesidad. La LCN2 derivada de tejido adiposo promueve la patogénesis de daño renal, una condición prevalente en individuos viejos con diabetes tipo 2. Adicionalmente, la LCN2 puede jugar un importante rol proinflamatorio en la remodelación del tejido adiposo durante la expansión  de la grasa visceral.

   Los cambios asociados con la edad en el tejido adiposo incrementan la síntesis  de las citoquinas clásicas. Las citoquinas proinflamatorias inhiben la diferenciación y maduración de los preadipocitos y promueven la senescencia de adipocitos. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNFα) secretadas por macrófagos del tejido adiposo reducen la expresión de PPAR-γ, un importante factor de transcripción que induce la adipogénesis. Los monocitos son reclutados al tejido adiposo visceral en respuesta a quimioquinas como CCL2 y estas células se diferencian en macrófagos. Estos mediadores proinflamatorios asociados con el fenotipo clásico M1 de macrófagos, alteran la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. En general,  las adipoquinas proinflamatorias aumentan con la edad debido al aumento de la masa de tejido adiposo o un aumento de la inflamación que promueve su síntesis. En oposición a estas moléculas proinflamatorias están las adipoquinas anti-inflamatorias que también aumentan con la edad. 

   La adipoquina anti-inflamatoria, adiponectina, es la más abundante de las adipoquinas circulantes. La adiponectina es producida predominantemente por el tejido adiposo de la médula ósea y forma agregados complejos que circulan en las formas de alto (HMW), medio y bajo  peso molecular con la forma HMW con el mayor efecto sobre la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. Hay dos isoformas de receptor de adiponectina (AdipoR1 y AdipoR2) que son expresadas en células endoteliales vasculares, monocitos,  macrófagos, adipocitos y células musculares esqueléticas y cardiacas. La adiponectina juega un rol protector contra la enfermedad cardiovascular pues inhibe la expresión de moléculas de adhesión y las interacciones célula endotelial-monocito. Esta adipoquina también inhibe la síntesis de citoquinas proinflamatorias mediante el bloqueo de la activación de NF-κB. La adiponectina promueve la adipogénesis y la expansión del tejido adiposo vía hiperplasia, un mecanismo que reduce la inflamación del tejido adiposo y mantiene la respuesta a la insulina y la homeostasis de la glucosa. Los niveles plasmáticos de adiponectina aumentan con la edad, el ayuno, el tratamiento con glucocorticoides y las condiciones que incrementan la expansión del tejido adiposo de la médula ósea. Por el contrario, los niveles bajos de adiponectina están asociados con obesidad y estrés oxidativo. Los individuos centenarios tienen altos niveles de adiponectina y esto puede estar asociado con longevidad y mejoría del estatus metabólico en la vejez.

   La serpina derivada del tejido adiposo visceral (vaspina), un miembro de la familia de inhibidores de serinas proteasas, es expresada por la grasa visceral en ratas y humanos. La vaspina está asociada con obesidad y sensibilidad a la insulina, con mayores niveles en mujeres que en hombres. Los niveles de vaspina aumentan con el ejercicio aeróbico en individuos no entrenados. En ratones, además del tejido adiposo, la vaspina es producida por células β del páncreas, piel e hipotálamo. La vaspina disminuye con el envejecimiento y la sensibilidad a la insulina pero aumenta con el tratamiento con insulina.

   La SFPR5 (Secreted-frizzled-related protein 5) es una adipoquina anti-inflamatoria y sensibilizadora a la insulina que promueve la adipogénesis y suprime la síntesis de TNF-α, IL-1β yCCL2. La producción de SFRP5 en el tejido adiposo promueve su expansión vía hiperplasia. Los niveles de SFRP5 son bajos en individuos con obesidad, diabetes, hipertensión arterial y enfermedad hepática no alcohólica. Por el contrario, los niveles de SFRP5 aumentan con la edad y son mayores en ratas y humanos.

   La omentina-1 es una citoquina anti-inflamatoria expresada en la grasa de los epiplones y el epicardio (compartimento adiposo visceral), así como también en células bronquiales, mesoteliales, vasculares y células de Paneth en intestino. En general, los bajos niveles de omentina-1 están asociados con inflamación sistémica, obesidad, diabetes, síndrome metabólico, esteatosis hepática y enfermedad arterial coronaria. Los niveles de omentina-1 aumentan con la edad, pérdida de peso, dietas ricas en aceite de oliva, ejercicio aeróbico y tratamiento con drogas que mejoran la respuesta a la insulina.

   Las proteínas relacionadas con C1q/TNF (CTRP), son adipoquinas anti-inflamatorias estructuralmente similares a  la adiponectina, de las cuales se han identificado 15 isoformas diferentes. Las CTRP activan eventos de señalización intracelular vía AMPK que inhiben la producción de citoquinas proinflamatorias y aumentan la respuesta a la insulina y la tolerancia a la glucosa después de intervalos de ejercicio de alta   intensidad. CTRP1, CTRP9 y CTRP12 incrementan la sensibilidad a la insulina y  promueven la captación de glucosa. La CTRP1es diferente a los otros miembros de la familia CTRP pues es producida por células no adipocitos de la fracción  vascular estromal del tejido adiposo e incrementa con la obesidad y la hipertensión arterial.

   En conclusión, el envejecimiento promueve la redistribución de lípidos del compartimento subcutáneo al compartimento visceral abdominal.   La inflamación que ocurre en el envejecimiento es exacerbada por el exceso de adiposidad, lo cual contribuye a aumentar el riesgo de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades asociadas con la obesidad. Los cambios en la función y distribución del tejido adiposo influyen en la secreción de hormonas derivadas del tejido adiposo, o adipoquinas, que promueven un estado crónico de inflamación sistémica de bajo grado.

Fuente: Mancuso P, Bouchard B (2019). The impact of aging on adipose function and adipokine synthesis. Frontiers in Endocrinology 10:137.