Kisspeptina y PCOS

El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) es un desorden endocrino y metabólico, el cual se caracteriza por anovulación crónica, ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo que afecta a 5-22% de las mujeres en edad reproductiva. Aunque la patogénesis del PCOS aún  no está clara, la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) que eleva la relación hormona luteinizante (LH)/hormona estimulante folicular (FSH), está fuertemente asociada con el desarrollo de PCOS en aproximadamente 35-90% de las pacientes. Sin embargo, el mecanismo involucrado en la desregulación del eje HHG en el PCOS aún no ha sido bien ilustrado.

   La kispeptina (Kp) es un péptido hipotalámico codificado por el gen KISS1, aislado por primera vez de la placenta humana. A partir de su descubrimiento, estudios en humanos y modelos animales reportan un rol clave de la Kp en la regulación del eje HHG. Algunos estudios indican que la administración de Kp aumenta dos veces el nivel de LH, acompañada por una pequeña –o ninguna-elevación del nivel de  FSH. Por otra parte, varios investigadores notaron que la Kp ejerce un efecto directo en la regulación al alza de las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en términos de despolarización, mayor tasa de disparo y regulación hacia arriba de la expresión del  mARN de GnRH, lo cual explica el aumento de la relación LH/FSH después de la administración de Kp. Aunque la presencia de receptores de Kp en la hipófisis ha sido reportada en varios estudios, estos receptores tienen poco efecto estimulador sobre la liberación de gonadotropinas cuando se aplican antagonistas de la GnRH, lo que sugiere que el efecto directo de la Kp sobre los receptores expresados en las neuronas GnRH es la ruta principal. De acuerdo con la evidencia existente de la regulación del eje HHG por la Kp, es posible que el número de neuronas Kp pueda  correlacionarse positivamente con el nivel de LH, aunque no está claro si los niveles circulantes de Kp reflejan el número de neuronas Kp en el hipotálamo.

   De acuerdo con los hallazgos in vivo e in vitro, biológicamente es posible que el nivel de Kp sea mayor en mujeres con PCOS que en mujeres sin PCOS. En este contexto, varios estudios reportan un mayor nivel de Kp en mujeres con PCOS en comparación con los controles sin PCOS. Sin embargo, algunos estudios no comparan  edad e índice de masa corporal entre los grupos PCOS y no PCOS y solo consideran la “oligomenorrea” y el “ovario anormal” en el criterio diagnóstico de PCOS. Otros solo consideran “anovulación crónica” e “hiperandrogenismo” en el diagnóstico de PCOS en las participantes de sus investigaciones. En la actualidad, hay diferentes fenotipos de PCOS caracterizados por varios rasgos metabólicos, lo que aumenta la posibilidad que el nivel de Kp no se encuentre aumentado en todos los fenotipos.  Además de la sobre actividad hipotalámica, otros factores como la disfunción de la hipófisis y/o del ovario también pueden contribuir, al menos parcialmente, al desarrollo de PCOS. Para algunas pacientes, la sobre actividad hipotalámica puede ser menos severa que la disfunción ovárica, mientras el rol de la Kp en el ovario raramente ha sido reportado y aparentemente es insignificante, lo cual explica porque estas pacientes muestran síntomas de PCOS pero los elevados niveles de Kp no son detectados en su sangre.

   La Kp es un efectivo estimulador de la liberación pulsátil de GnRH, lo cual predominantemente determina los niveles circulantes de LH. Por tanto, no es sorprendente encontrar una correlación positiva entre concentración de Kp y niveles circulantes de LH. Sin embargo, la mayoría de estudios fallan en proporcionar una adecuada evidencia estadística para apoyar esta teoría. Aunque estos estudios reportan una mayor concentración de Kp en mujeres con PCOS en comparación con su contraparte sin PCOS, los niveles de Kp y LH no se correlacionan. Por otra parte, mientras varios investigadores reportan una correlación positiva entre los niveles de Kp y LH, fallan en encontrar un nivel significativamente alto de Kp en mujeres con PCOS en comparación con el grupo control sin PCOS. Un estudio reciente puede ayudar a explicar este fenómeno al proporcionar evidencia que en las pacientes con PCOS, la secreción espontánea episódica de Kp está acoplada con los pulsos de LH solamente en las pacientes sin oligomenorrea. Las pacientes con oligomenorrea no muestran acoplamiento de los pulsos de Kp con la pulsatilidad de la LH, lo cual sugiere que la regulación del eje HHG por la Kp podría estar ya alterada. Por lo tanto, debido a la heterogénea constitución de pacientes con/sin oligomenorrea en los diferentes estudios, la relación entre Kp y secreción de LH no está clara.

   La resistencia a la insulina (RI) se encuentra en 50-70% de mujeres con PCOS, lo cual es ampliamente aceptado como un significativo factor de riesgo para el desarrollo de síndrome metabólico. Sin embargo, la evidencia existente es conflictiva en términos de la relación entre Kp y RI. Aunque algunos estudios reportan que la Kp podría inhibir la secreción de insulina, otros estudios no encontraron ningún cambio en la secreción de insulina después de la administración de Kp. Por otra parte, los estudios in vitro demuestran que la Kp facilita la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes pancreáticos de humano, porcino y roedores. Adicionalmente, un estudio reciente demuestra un rol beneficioso de la Kp en la secreción de insulina in vivo en humanos, lo cual tiene significativas implicaciones en la relación entre metabolismo y reproducción. Con relación a otros marcadores metabólicos, varios estudios reportan una correlación positiva entre  Kp y concentración plasmática de testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, índice de andrógeno libre, leptina, proteína ligadora de retinol, lipoproteína de alta densidad y globulina ligadora de hormonas sexuales.

   Dos poblaciones de neuronas kisspeptina han sido descritas en roedores, las cuales están localizadas en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC) y el núcleo anteroventral periventricular (AVPV). En roedores, las neuronas Kp en el ARC son consideradas un generador Kp más importante que las neuronas Kp en el AVPV, y son llamadas neuronas KNDy (kisspeptina, neuroquinina B, dinorfina). Estas neuronas autosinápticamente regulan la secreción pulsátil de Kp a través de receptores de neuroquinina B y receptores kappa de péptidos opioides. Aunque alguna evidencia sugiere que la Kp es importante en la regulación fisiológica del eje HHG, la función del sistema KISS1 en la patogénesis del PCOS aún no está clara. Recientemente varios estudios midieron la expresión del gen KISS 1 y la inmunoreactividad Kp en modelos de ratas con PCOS, sugiriendo que el sistema KISS1 actúa de manera diferente en varios modelos de PCOS. En uno de estos estudios, la inmunoreactividad Kp en el hipotálamo está reducida en modelos de ratas con PCOS inducido por dihidrotestosterona (DHT). Por otra parte, la regulación a la baja de la expresión del gen KISS1 inducida por testosterona y estradiol fue detectada en  modelos de rata con PCOS. Por el contrario, un estudio reciente falló en encontrar una diferencia en la inmunoreactividad Kp postnatal  inducida por DHT en ratas en comparación con los controles. Sin embargo, encontraron un incremento en la expresión del gen KISS1 en el modelo de rata con PCOS inducido prenatalmente por DHT. En dos  modelos de ratas con PCOS inducido por letrozole, los autores notaron en uno de ellos más células Kp positivas en el ARC que el AVPV. En el otro modelo  también encontraron mayor expresión del mARN de Kp en el ARC que en el AVPV, lo cual apoya la teoría que el ARC es el  regulador más importante del sistema KISS1 en modelos de animales con PCOS. Por lo tanto, los modelos animales de PCOS con distintos fenotipos metabólicos pueden resultar en diferencias en la expresión de Kp en las diversas partes del hipotálamo. Entonces, el sistema KISS1 es sobre activado solamente en los modelos animales con elevados niveles de LH, en línea con la presunta función de la Kp en la regulación del eje HHG. Además, la inmunoreactividad Kp está disminuida en las ratas con PCOS de mayor peso, lo cual sugiere que el peso corporal se correlaciona negativamente con la actividad del sistema KISS1. Los hallazgos en modelos animales sugieren que el sistema KISS1 solamente es regulado al alza en los fenotipos PCOS con mayores niveles de LH y peso corporal normal.

   En conclusión, aunque la patogénesis del PCOS aún no está clara, la alteración del eje HHG es considerada la principal causa en el desarrollo del PCOS. La Kp es un factor clave en la  regulación de la secreción de LH/FSH, lo cual potencialmente podría estar involucrado con el desarrollo de PCOS. En general, los niveles de Kp son mayores en la población PCOS, lo cual apoya la hipótesis que un sistema KISS1 sobre activo causa un incremento en la actividad del eje HHG, provocando aumento de la relación LH/FSH, ciclos menstruales irregulares y excesiva liberación de andrógenos en las mujeres con PCOS. Sin embargo, los hallazgos de los estudios con animales sugieren que los niveles de Kp no aumentan en todos los subtipos de PCOS. La concentración de Kp es elevada en los subtipos de PCOS con altos niveles de LH y peso corporal normal.

Fuente: Tang R et al (2019). Kisspeptin and polycystic ovary syndrome. Frontiers in Endocrinology 10:298.