Triptófano y respuesta neuroendocrina al estrés

El triptófano (Trp), un aminoácido esencial en todos los animales, es sintetizado por bacterias, hongos y plantas.  El Trp, además de ser un componente para la síntesis de proteínas, es también el sustrato obligatorio para la producción de varias sustancias bioactivas. Por ejemplo, el Trp es un sustrato para la síntesis de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en cerebro e intestino, y melatonina en la glándula pineal. En los vertebrados, la 5-HT central juega un rol integrador en la respuesta conductual y neuroendocrina al estrés. Los efectos del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido reportados en una variedad de especies, desde teleósteos hasta humanos. En mamíferos, la mayor parte de Trp es catabolizada y transformada a través de la ruta kinurénica a sustancias bioactivas que potencialmente pueden interactuar con la respuesta al estrés.  Más aún, las infecciones, el estrés y los cambios en el microbioma intestinal desvían el metabolismo del Trp de la producción de 5-HT hacia la ruta kinurénica. Por otra parte, los cambios patológicos en la respuesta al estrés, como la depresión, han sido relacionados con factores nutricionales y la función inmune. En este contexto, está demostrado que la manipulación de la dieta afecta la disponibilidad de Trp en el cerebro y varios estudios han demostrado que el contenido de Trp de la dieta afecta la respuesta endocrina y conductual al estrés.  

   En las neuronas serotonérgicas el Trp sirve como precursor de 5-HT. La ruta metabólica 5-HT se inicia con la hidroxilación del Trp para formar el intermediario 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual posteriormente es descarboxilado  a 5-HT. Los niveles tisulares de 5-HTP usualmente son bajos porque esta sustancia es rápidamente descarboxilada por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Entonces, la etapa limitante en la biosíntesis de 5-HT es la hidroxilación del Trp catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa (TPH). Esta enzima es específica para las células  que producen 5-HT y está presente en dos isoformas TPH1 y TPH2. La TPH2 muestra un Km por su sustrato que está en el rango de los niveles cerebrales de Trp. Por lo tanto, la tasa de síntesis de 5-HT en las células que expresan TPH2 es drásticamente afectada por los cambios en la disponibilidad de Trp. Más aún, la tasa de síntesis de 5-HT es reflejada por la liberación de 5-HT, a menudo cuantificada por la concentración del catabolito ácido 5-hidroxindol acético (5-HIAA) o la relación 5-HIAA/5-HT. Entonces, los cambios en la disponibilidad de Trp pueden tener un efecto directo sobre el tono 5-HTergico. En coherencia con esto, se ha sugerido que el Trp puede actuar como una señal para el cerebro, transfiriendo información sobre los retos homeostáticos periféricos al sistema 5-HT, el cual a su vez podría actuar para defender la homeostasis. La composición de la dieta, así como el estrés, la actividad física y la activación del sistema inmune tienen efecto sobre la concentración plasmática de Trp y, por consiguiente, sobre la disponibilidad de Trp en el cerebro y la actividad 5-HTergica. Los cambios en la actividad 5-HTergica relacionados con la disponibilidad de Trp pueden tener efectos directos sobre la conducta y el estatus endocrino a través de las proyecciones de las neuronas serotonérgicas del rafe  a áreas telencefálicas e hipotalámicas.

   El Trp entra al cerebro, compitiendo con otros aminoácidos neutros (AN, valina, leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina y metionina),  a través de una proteína transportadora común. Entonces, la cantidad de Trp que entra al cerebro depende de las concentraciones plasmáticas de Trp en relación con otros AN. La ingesta de una fuente de proteína normal que usualmente contiene 0,5-1% de Trp, resulta en un incremento relativamente pequeño de la concentración plasmática de Trp y una gran elevación de las concentraciones plasmáticas de otros AN. Esto resulta en una disminución de la relación Trp/AN plasmática, lo cual reduce la entrada de Trp en el cerebro. Los carbohidratos de la dieta, por el contrario, incrementan los niveles de Trp en el cerebro. Esto se debe a la elevada concentración de insulina que promueve la captación de AN, excepto Trp, en músculo esquelético, incrementando la relación Trp/AN plasmática y la entrada de Trp en el cerebro. Esta captación diferencial de aminoácidos en músculo esquelético es causada por el hecho que en el plasma el Trp, a diferencia de otros AN está unido a albumina. La entrada de Trp en el cerebro es promovida por la proteína transportadora común de AN en la barrera hematoencefálica que tiene una afinidad mucho mayor por el Trp en comparación con la albúmina.

   En mamíferos, la mayor parte (aproximadamente 95%) de Trp entra en la ruta kinurénica y es convertido en sustancias bioactivas como ácido kinurénico y ácido quinolínico. La primera reacción de esta ruta es catalizada por la enzima hepática triptófano 2,3.dioxigenasa (TDO) y la enzima extrahepática idoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), las cuales son inducidas por  glucocorticoides y  citoquinas pro-inflamatorias, respectivamente.  Entonces, el estrés crónico y las infecciones pueden desviar el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por tanto disminuir la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otras sustancias bioactivas.  Más aún, como la mayoría de Trp sigue la ruta kinurénica, pequeños cambios en la actividad de esta ruta pueden tener un gran impacto en la entrada de Trp en el cerebro. La disminución de la entrada de Trp en el cerebro como resultado del estrés o  inflamación/infección induce la activación de la ruta kinurénica, la cual ha sido mencionada como un factor subyacente para enfermedades mentales y desregulación del eje neuroendocrino del estrés.

   Generalmente la IDO es menos específica que la TDO y también cataboliza otras indolaminas. Más aún, dos distintos genes IDO, IDO1 e IDO2, han sido identificados en vertebrados. Los análisis filogenéticos demuestran que IDO1 está presente en reptiles y teleósteos, lo cual sugiere que en el ancestro común de los vertebrados ocurrió una duplicación de genes. En mamíferos, la activación de células dendríticas resulta en inducción de IDO1 con la depleción  de los niveles de Trp localmente o sistémicamente, un mecanismo por el cual los interferones inhiben el crecimiento de ciertas bacterias, parásitos intracelulares y virus. Por otra parte, una elevación de la actividad de la ruta kinurénica también inhibe la replicación de linfocitos T, lo cual resulta en inmunosupresión y tolerogenicidad. En línea con esto, la IDO 1 juega un rol importante en la prevención del rechazo fetal y facilita el escape inmune de células tumorales. Adicionalmente, algunos productos de la ruta kinurénica pueden actuar como anti-inflamatorios.

   El estrés crónico resulta en una disminución de la disponibilidad de Trp en el cerebro como consecuencia de la activación de la ruta kinurénica. Sin embargo, el estrés agudo tiene el efecto opuesto y eleva los niveles de Trp en el cerebro. Este incremento inducido por el estrés agudo en la concentración cerebral de Trp parece estar relacionado, al menos en parte, con la activación simpática y los elevados niveles plasmáticos de catecolaminas. Las catecolaminas plasmáticas estimulan la lipólisis y por consiguiente aumentan los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados, los cuales podrían competir con el Trp por la unión a la albumina y causar una elevación del pool plasmático de Trp libre disponible para su captación por el cerebro. Adicionalmente, algunos estudios sugieren que la activación simpática resulta en un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, otro mecanismo que podría incrementar la entrada de Trp en el cerebro.

   La 5-HT juega un rol central en el control del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) principalmente a través de su efecto sobre la liberación de hormona estimulante de corticotropina (CRH) por el hipotálamo. Adicionalmente, la 5-HT extra hipotalámica parece estar involucrada en la modulación de las respuestas conductual y neuroendocrina a los estresores. Más aún, el eje HHA está bajo control de retroalimentación por varios factores, incluyendo la señal 5-HT central.

   Los efectos a largo plazo de las manipulaciones del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido observados en mamíferos y peces. Por ejemplo, en cerdos, los elevados niveles de Trp en la dieta tienen efectos supresores del estrés, incluyendo una elevación de los niveles hipotalámicos de 5-HT y una disminución de los niveles plasmáticos de cortisol post- estrés, efectos que alcanzan un pico 5 días después del enriquecimiento de la dieta con Trp. Por otra parte, los niveles plasmáticos de cortisol post-estrés regresan tempranamente al nivel basal después del estrés social en los cerdos alimentos con dieta rica en Trp por 7 días. La actividad 5-HTergica en el hipotálamo no sigue  el efecto supresor a largo plazo inducido por el Trp sobre los niveles de cortisol post-estrés. Sin embargo, la actividad 5-HT sigue el mismo patrón general del cortisol en el telencéfalo. La señal 5-HT del telencéfalo es muy dependiente de las proyecciones  del rafe del cerebro anterior, un núcleo donde las neuronas 5-HT son más sensibles al Trp disponible.  Por otra parte, los estudios en mamíferos demuestran que el sistema 5-HT está involucrado en la organización y desarrollo de su propio patrón de proyecciones neurales. Adicionalmente, en ratas, ha sido demostrada una relación positiva entre el contenido de Trp en la dieta y  marcadores de proliferación neural como 5-bromo-2 deoxiuridina y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo cual apoya la propuesta que el Trp de la dieta puede inducir cambios estructurales en el cerebro. Entonces, considerando el hecho que el sistema 5-HT es afectado por la interacción social, los estudios en humanos y roedores sugieren que la variación individual en la neurotransmisión 5-HT subyace a las diferencias en la respuesta a la manipulación del Trp de la dieta.

   Como se mencionó anteriormente, la entrada de Trp en el cerebro y la señal 5-HT cerebral pueden ser moduladas por la activación  de  la ruta kinurénica. Adicionalmente, los metabolitos de esta ruta pueden afectar la señal neuronal involucrada en el proceso del estrés. La kinurenina, el metabolito de la primera etapa de esta ruta, pasa rápidamente la barrera hematoencefálica y en el cerebro es degradada en ácido quinurénico o ácido quinolínico. El ácido quinolínico produce productos neurotóxicos como agonistas del receptor NMDA y radicales oxidativos, mientras el ácido quinurénico es neuroprotector por ser antagonista del receptor NMDA. En mamíferos, el ácido quinurénico es producido principalmente en los astrocitos, mientras los compuestos neurotóxicos son producidos en macrófagos y microglías. El desbalance entre factores neurodegenerativos y neuroprotectores está involucrado en disfunciones cerebrales, incluyendo una pobre capacidad para enfrentar el estrés. Los estudios en ratas demuestran que el Trp de la dieta puede afectar los niveles cerebrales de ácido kinurénico, lo cual a su vez afecta otros neurotransmisores como dopamina y glutamina a través de la activación del receptor NMDA y/o el receptor nicotínico de acetilcolina.

   En humanos, los bajos niveles circulantes de los ácidos grasos ω3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y una disminución de la relación de EPA con el ácido graso ω6 ácido araquidónico (ARA) han sido asociados con enfermedades psiquiátricas y una pobre capacidad de respuesta al estrés. Más aún, una dieta rica en DHA y EPA estimula la transmisión serotonérgica y previene las enfermedades psiquiátricas. El mecanismo para este efecto antidepresivo de los ácidos grasos ω3 no está completamente establecido. Sin embrago, es posible que una dieta con un alto contenido de ω3 resulte en una supresión de eicosanoides pro-inflamatorios, lo cual a su vez puede reducir la actividad de la ruta quinurénica, incrementando la entrada de Trp en el cerebro y, por consiguiente, la síntesis de 5-HT en el cerebro.

   Hay un consenso general que los bajos niveles de la 5-HT central están asociados con  altos niveles de agresión. En línea con esto, los estudios con humanos demuestran que alteraciones del contenido de Trp en la dieta cambian la conducta de irritabilidad y agresividad. Por ejemplo, los estudios demuestran que el Trp de la dieta induce un efecto dosis dependiente sobre la respuesta agresiva donde la suplementación y la depleción de Trp, inducen menor y  mayor agresión, respectivamente. Esta relación negativa entre el contenido de Trp de la dieta y agresión ha sido apoyada por estudios con ratas que demuestran que la carga de Trp puede atenuar la agresividad. Entonces, el Trp afecta la señal 5-HT y el rol integrador de este neurotransmisor en las respuesta conductual y neuroendocrina del estrés. 

   En conclusión, el Trp es el precursor del neurotransmisor 5-HT. Numerosos estudios demuestran que un elevado contenido de Trp en la dieta tiene un efecto supresor sobre la conducta agresiva y las concentraciones plasmáticas de cortisol post-estrés. Estos efectos son mediados por el sistema serotonérgico cerebral. La tasa de biosíntesis de 5-HT está limitada por la disponibilidad de Trp, predominantemente en las neuronas del rafe del cerebro anterior que expresan la isoforma 2 de la enzima TPH. Hay factores que afectan la entrada de Trp en el cerebro. Entre estos factores está el estrés agudo, el cual en contraste con el estrés crónico, puede resultar en un incremento de la disponibilidad de Trp en el cerebro. Los mecanismos que subyacen este efecto no son completamente conocidos, pero la activación simpática juega un rol importante. El estrés crónico y las infecciones desvían el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por lo tanto disminuyen la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otros metabolitos del Trp, los cuales potencialmente pueden afectar las respuestas conductual y neuroendocrina al estrés. Por otro parte, los ácidos grasos de la dieta afectan las citoquinas pro-inflamatorias y por consiguiente, el metabolismo del Trp.

Fuente: Höglund E et al (2019). Tryptophan metabolic pathways and brain serotonergic activity: a comparative review. Frontiers in Endocrinology 10: 158.